CC BY
25
DOI: 10.24412/2071-5315-2021-12289
Гнполнпндемнческая терапия
Интенсивное снижение липидов в остром периоде инфаркта миокарда. Раньше значит лучше?
^ А.Ю. Лебедева
1, 2
1 Кафедра госпитальной терапии им. акад. П.Е. Лукомского Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"МЗ РФ, Москва 2 ГБУЗ "Городская клиническая больница им. И.В. Давыдовского " Департамента здравоохранения города Москвы
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) признаны мировым сообществом проблемой, достигшей масштабов пандемии. В экономически развитых странах ССЗ являются ведущей причиной смертности и инвалидизации, а в регионах с низким и средним уровнем дохода на их долю приходится более 3/4 всех случаев смерти. Повышенный уровень липопротеидов низкой плотности представляет собой важный модифицируемый фактор риска тяжелых сердечно-сосудистых событий. Гиполипидемическая терапия статинами является одним из важных направлений в лечении больных ишемической болезнью сердца (ИБС), однако в ряде случаев она недостаточна для снижения сердечно-сосудистого риска. В свою очередь, в крупных исследованиях установлено, что ингибиторы PCSK9 в большей степени снижают риск развития ССЗ атеросклеротического генеза при их совместном применении со статинами. В обзоре представлены результаты современных исследований по изучению влияния гипо-липидемической терапии, в том числе ингибиторов PCSK9, на прогноз у пациентов с ИБС. Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистый риск, гиполипидемическая терапия, статины, ингибиторы PCSK9.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) признаны мировым сообществом проблемой, достигшей масштабов пандемии. Эпидемиологические исследования как в России, так и во всем мире демонстрируют глобальную распространенность среди населения разных возрастных групп основных ССЗ, в частности стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ), фиксируя высокую долю смертности и инвалидизации вследствие этих заболеваний.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в 2016 г. в мире умерло 56,8 млн. человек, а удельный вес неинфекционных заболеваний в общей струк-
Контактная информация: Лебедева Анастасия Юрьевна, alebedeva-hospital15@yandex.ru
туре причин смертности составлял 71% в сравнении с 60% в 2000 г. и 11% в начале XX века. В странах с высоким уровнем дохода 9 из 10 ведущих причин смерти — неинфекционные заболевания. Несмотря на регистрируемую с начала 1980-х годов выраженную тенденцию к уменьшению бремени ССЗ в странах с высоким уровнем дохода, патология сердечно-сосудистой системы остается ведущей причиной смертности и инвалидизации в мире. При этом в странах с низким и средним уровнем дохода смертность от ССЗ составляет более 3/4 всех случаев смерти.
Смертность от ССЗ достигает критического уровня в 10 странах СНГ, превышая 350 случаев на 100 тыс. населения. Количество смертельных исходов ССЗ в
Рекомендации по ведению больных
мире в 2016 г. составило 17,9 млн., т.е. каждый 3-й из 10 случаев. При этом причиной смерти 8,8 млн. человек стала ИБС, а 6,2 млн. человек — инсульт. По прогнозам экспертов, бремя ССЗ и дальше будет возрастать. В первую очередь это возрастание будет наблюдаться в экономически развитых странах с высоким уровнем дохода, что обусловлено старением населения.
Наиболее эффективным способом лечения острого ИМ с подъемом сегмента ST (ОИМпST) является экстренное первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [1]. Для его широкого применения в кратчайшие сроки Европейское общество кардиологов (ЕОК) рекомендует создание в каждом регионе так называемой "инфарктной сети", позволяющей четко скоординировать процесс взаимодействия пациента, службы скорой и неотложной медицинской помощи и стационара [2, 3]. Основным результатом организации "инфарктной сети" в Москве только за последние 2 года стало практически двукратное снижение госпитальной летальности при ОИМпST — с 16,1 до 8,5% [4].
По данным регистра APOLLO, включавшего 108 315 пациентов, которые перенесли острый коронарный синдром (ОКС) (ИМ без подъема сегмента ST или нестабильная стенокардия <72 ч от начала заболевания; ОИМпST <24 ч от начала заболевания), повторное сердечно-сосудистое событие (ССС) в 1-й год после ИМ развивается у каждого 5-го пациента [5]. При этом в исследовании PRECLUDEMI с использованием данных регистра SWEDEHEART (97 254 пациента с ИМ) было установлено, что риск повторного тромбоза был в 2 раза выше при атеросклеротических бляшках, не связанных с первоначальным ИМ, чем при бляшках, которые были с ним связаны [6].
Примерно в половине случаев повторный ИМ развивается в первые 3 мес после предшествующего ИМ, а в 35% случаев — в 1-й месяц после предшествующего ИМ [7]. Повышенный уровень холестерина (ХС)
липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)
представляет собой важный модифицируемый фактор риска тяжелых ССС [8]. У пациентов с уровнем ХС ЛПНП >2,6 ммоль/л в 4 раза выше риск развития тяжелых ССС, чем у пациентов с уровнем ХС ЛПНП <1,3 ммоль/л (17,6 против 4,4%) [9]. Согласно результатам метаанализа, снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л уменьшает ежегодный риск тяжелых ССС на 21—28% [10]. Таким образом, контроль уровня ХС ЛПНП в первые недели после ИМ может быть основой тактики снижения частоты ранних рецидивов ИМ.
Согласно современным рекомендациям, гиполипидемическая терапия стати-нами является одним из важных направлений в лечении больных с ОКС. В опубликованном в 2018 г. плацебоконтроли-руемом рандомизированном исследовании SECURE-PCI изучалось влияние периопе-рационного назначения аторвастатина на развитие тяжелых осложнений ССЗ в течение 30 дней у 4191 пациента [11]. Больных в соотношении 1 : 1 распределяли в группу приема 2 нагрузочных доз аторвастати-на по 80 мг или в группу плацебо. Вторую дозу аторвастатина или соответствующее плацебо назначали через 24 ч после приема первой дозы. У 65% пациентов было проведено ЧКВ, у 8% — коронарное шунтирование, 27% больных получали консервативную терапию. Авторы не обнаружили положительного эффекта от указанного лечения среди всех больных, включенных в исследование. Однако среди пациентов, которым проводилось ЧКВ, количество серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (СНССЯ) статистически достоверно различалось: 6,0% среди больных, получавших аторвастатин, и 8,2% в группе плацебо (р = 0,02). Количество случаев ИМ за период наблюдения также было достоверно более низким у пациентов, получивших нагрузочные дозы аторвастатина, - 3,6 против 5,2% (р = 0,04).
В ретроспективном исследовании также был продемонстрирован положитель-
Гнполнпндемнческая терапия
ный эффект гиполипидемической терапии (снижение относительного риска на 46%) у пациентов с ОИМпБТ, которым было проведено первичное ЧКВ (п = 865). На основании полученных результатов исследователи сделали заключение, что механизм пользы у этих пациентов, вероятно, обусловлен плейотропными эффектами стати-нов [12].
Недавно были опубликованы результаты шведского когортного исследования, посвященного изучению вопроса снижения уровня ХС ЛПНП и интенсивности приема статинов у пациентов с ИМ [13]. Это было наблюдательное исследование, в котором использовались данные регистра SWEDEHEART — шведского общенационального регистра ИМ, включающего клиническую характеристику пациентов, применяемые лекарственные препараты, данные об инвазивном лечении и его результатах, рекомендации по вторичной профилактике. Все больные, поступающие с ИМ в любое из 74 отделений Швеции, оказывающих медицинскую помощь пациентам с ОКС, учитываются в этом регистре. В исследование были включены пациенты в возрасте от 30 до 75 лет, которые были госпитализированы по поводу первичного или повторного ИМ в период с января 2006 г. по декабрь 2016 г. и которые участвовали в кардиологической реабилитации спустя 10 нед после выписки. Пациенты, у которых не оценивался уровень ХС ЛПНП, были исключены. Если пациенты были госпитализированы более 1 раза в период исследования, учитывалась только первая госпитализация. Образцы крови брали натощак в течение 24 ч после госпитализации по поводу индексного события и через 2 нед. Первичными конечными точками являлись: смертность от всех причин и от ССЗ; ИМ; ишемический инсульт; госпитализация по поводу сердечной недостаточности; реваскуляризация коронарных артерий (аортокоронарное шунтирование или ЧКВ); СНССЯ и основные ССС
(смертность от ССЗ, нефатальный ИМ или инсульт, реваскуляризация миокарда).
В общей сложности в исследование было включено 40 607 больных ИМ, что составило 168 769 лет наблюдения с медианой наблюдения 3,8 года (интерквартильный размах (ИКР) 1,9—6,5). Медиана концентрации ХС ЛПНП в сыворотке крови на момент свершившегося индексного события составила 3,1 ммоль/л (ИКР 2,4—3,9) для всех пациентов, включенных в исследование, 3,4 ммоль/л (ИКР 2,8—4,1) для пациентов, не принимавших статины, и 2,2 ммоль/л (ИКР 1,8—2,8) для пациентов с продолжающейся терапией статинами.
Пациенты, у которых уровень ХС ЛПНП от момента индексного события до начала кардиологической реабилитации снизился >1,85 ммоль/л, имели менее отягощенный анамнез (артериальная гипертония, сахарный диабет, предшествующие ИМ и коронарная реваскуляризация) по сравнению с пациентами с наименьшим (<0,36 ммоль/л) снижением концентрации ХС ЛПНП.
Во время исследования умер 2991 пациент (7%), 3000 (7%) перенесли повторный ИМ, а у 4609 (11%) были зафиксированы СНССЯ. Частота неблагоприятных исходов была выше среди пациентов с наименьшим снижением уровня ХС ЛПНП от момента индексного события до начала кардиологической реабилитации, а наименьший риск развития неблагоприятных исходов имел место у пациентов с наибольшим снижением концентрации ХС ЛПНП. В свою очередь, пациенты, у которых в период исследования уровень ХС ЛПНП не изменился или повысился, были подвержены более высокому риску развития неблагоприятных исходов.
Также была проведена оценка корреляции между степенью снижения уровня ХС ЛПНП и уменьшением частоты ССС: при снижении концентрации ХС ЛПНП на 1 ммоль/л отмечалось снижение частоты ССС на 25%. Также авторы отметили, что более раннее снижение уровня ХС ЛПНП у пациентов с ИМ обусловливало меньший
Рекомендации по ведению больных
риск развития СНССЯ, ИМ, ишемическо-го инсульта, смертности от всех причин и от ССЗ, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и коронарной рева-скуляризации.
В дополнение к снижению уровня ХС ЛПНП статины имеют множество плейо-тропных эффектов, таких как снижение уровня биомаркеров воспаления в плазме крови, стабилизация атеросклеротических бляшек, уменьшение тромбогенности, предотвращение перипроцедурного повреждения миокарда и снижение частоты развития контрастиндуцированной нефро-патии у пациентов, перенесших вмешательство на коронарных артериях [14—18]. Эти благоприятные эффекты имеют особое значение в контексте ОКС, поскольку остаточный риск сердечно-сосудистых осложнений, вероятно, связан с усилением провоспалительной и протромботической активности.
К сожалению, у большинства пациентов после ОКС не достигается целевой уровень ХС ЛПНП, несмотря на применение ста-тинов в высоких дозах [19]. В исследовании B. Sarak et al., опубликованном в 2021 г., отмечено, что пациенты, пережившие первый ОКС, нуждаются в дополнительном снижении сердечно-сосудистого риска. И хотя у «90% пациентов в течение 90 дней после выписки проводятся необходимые исследования по оценке липидного профиля, у «40% больных с повышенными значениями показателей липидного обмена не выполняется повторное исследование уровня ХС ЛПНП в течение 1 года. Более того, из тех пациентов, кто прошел обследование, у большинства не достигаются целевые значения ХС ЛПНП. Для адекватного снижения уровня ХС ЛПНП более 1/3 больных могли бы использовать ингибиторы PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9 — пропротеиновая конвертаза суб-тилизин/кексин типа 9), что позволило бы снизить смертность и заболеваемость после перенесенного ОКС [20].
В крупных исследованиях было установлено, что ингибиторы PCSK9 в большей степени снижают риск развития ССЗ ате-росклеротического генеза при их совместном применении со статинами, однако их назначение, возможно, следует ограничивать пациентами, имеющими очень высокий риск развития ССЗ (таблица).
В обзоре, опубликованном в 2016 г., К. Yadav et а1. отмечают, что с момента начала применения ингибиторов PCSK9 наступила эра беспрецедентной защиты сердечно-сосудистой системы, ключевое место в которой занимает контроль дислипидемии. Имеющиеся данные указывают на безопасность, хорошую переносимость и превосходную эффективность этих препаратов, которые уже изменили подход к лечению дислипидемии. Прогрессивное внедрение результатов инновационных научных исследований в разработку лекарственных препаратов позволит достичь адекватного контроля развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [21].
К настоящему времени имеются теоретические предпосылки для использования ингибиторов PCSK9 при острых сосудистых катастрофах. Фермент PCSK9 экс-прессируется в атеросклеротических бляшках, вовлеченных в процессы сосудистого воспаления, и может влиять на функцию тромбоцитов [22-24]. Однако неизвестно, в какой мере использование указанных патогенетических мишеней может быть эффективным в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Впервые оценка целесообразности, безопасности и эффективности снижения уровня ХС ЛПНП с помощью ингибитора PCSK9 эволокумаба была проведена в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании EVOPACS, опубликованном в 2018 г. [25].
В исследование EVOPACS было включено 308 пациентов, госпитализированных с ОКС без подъема сегмента ST <72 ч с момента появления симптомов либо с ОИМпST с развитием симптоматики
Гнполнпндемнческая терапия
Сердечно-сосудистый риск Критерии
Низкий • Риск СС-смерти в ближайшие 10 лет <1% по SCORE
Средний • Молодые пациенты (при СД 1-го типа моложе 35 лет; при СД 2-го типа моложе 50 лет) с давностью СД менее 10 лет, без поражения органов-мишеней и ФР • Риск СС-смерти в ближайшие 10 лет >1 и <5% по SCORE
Высокий • Наличие одного из ФР: ОХС >8 ммоль/л, ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л или АД >180/110 мм рт. ст. • СГХС без какого-либо большого ФР • СД без поражения органов-мишеней • СД давностью >10 лет или любой другой дополнительный ФР • ХБП средней тяжести (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) • Риск СС-смерти в ближайшие 10 лет >5 и <10% по SCORE • Гемодинамически незначимый атеросклероз некоронарных артерий (стеноз(ы) 25-49%)
Очень высокий • Установленное клинически или визуальными методами атеросклеротическое ССЗ (перенесенный ОКС, стабильная стенокардия, ЧКВ, КШ или другие операции на артериях, инсульт/ТИА, атеросклероз периферических артерий) • СД с поражением органов-мишеней + >3 ФР, а также раннее начало СД 1-го типа с длительностью >20 лет • Тяжелая ХБП (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) • Риск СС-смерти в ближайшие 10 лет >10% по SCORE • СГХС + атеросклеротическое ССЗ или наличие любого большого ФР
Экстремальный • Сочетание АССЗ с СД 2-го типа, и/или СГХС, или 2 сердечно-сосудистых осложнения в течение 2 лет у пациента с АССЗ, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и/или достигнутый уровень ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л
Обозначения: АД - артериальное давление, АССЗ - атеросклеротическое ССЗ, КШ - коронарное шунтирование, ОХС -общий ХС, СГХС - семейная гиперхолестеринемия, СД - сахарный диабет, СКФ - скорость клубочковой фильтрации; СС - сердечно-сосудистый, ТИА - транзиторная ишемическая атака, ХБП - хроническая болезнь почек, ФР - фактор риска, SCORE - Systematic COronary Risk Evaluation (шкала систематической оценки коронарного риска).
<24 ч. У 37% больных был диагностирован ОИМпST, всем пациентам было проведено первичное ЧКВ, у 63% — ОКС без подъема ST Лечение ОКС включало ЧКВ (84,1%), лекарственную терапию (8,8%) или проведение аортокоронарного шунтирования (7,1%). Всем больным с повышенным уровнем ХС ЛПНП назначали аторваста-тин 40 мг/сут на протяжении всего периода исследования. Кроме того, пациентам случайным образом назначался либо эво-локумаб 420 мг подкожно, либо плацебо, которые вводились сразу после включения в исследование и спустя 4 нед. Через 8 нед оценивались следующие суррогатные конечные точки: биомаркеры воспаления, тромбогенность, структура атеросклеро-тических бляшек в коронарных артериях,
а также острое повреждение миокарда или почек после вмешательства на коронарных артериях.
К 8-й неделе терапии в группе эволоку-маба средний уровень ХС ЛПНП составил 0,79 ммоль/л по сравнению с 2,06 ммоль/л в контрольной группе. Более 90% пациентов в основной группе по сравнению с 11% в группе плацебо достигли целевого уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л. Была подтверждена безопасность и хорошая переносимость препарата на протяжении всего периода лечения. Однако различий в уровнях воспалительных маркеров, тромбоген-ности, частоте развития острой почечной недостаточности, повреждения миокарда после вмешательства на коронарных арте-
Рекомендации по ведению больных
риях между двумя группами обнаружено не было [26].
Таким образом, в последние годы появляется всё больше данных, свидетельствующих о том, что снижение уровня ХС ЛПНП ниже рекомендуемых целевых показателей при сочетанном использовании таких лекарственных средств, как ингибиторы PCSK9 со статинами и/или эзетимибом, улучшает общий прогноз сердечно-сосудистого риска, а подобная комбинация препаратов является безопасной. По данным литературы, уровень циркулирующей PCSK9 при ОКС увеличивается по мере развития воспалительных процессов, что потенциально оправдывает более раннее начало лечения ингибиторами PSCK9. Достижение уровня ХС ЛПНП менее 1 ммоль/л в настоящее время возможно у большинства пациентов экстремально высокого риска после ОКС [27].
В исследовании EVOPACS были продемонстрированы безопасность назначения эволокумаба при остром ИМ и эффективность препарата в отношении снижения уровня ХС ЛПНП, однако важно отметить, что продолжительность исследования была недостаточной для оценки клинической эффективности препарата.
В рекомендациях ЕОК и Европейского общества по атеросклерозу по лечению дислипидемий указано, что пациентам с повышенным уровнем ХС ЛПНП, госпитализированным по поводу ОКС и принимавшим статины и эзетимиб в максимально переносимых дозах до развития ССС, следует добавить к терапии ингибитор PCSK9 сразу после ОКС, желательно во время госпитализации. Тем не менее для определения оптимальных сроков назначения ингибиторов PCSK9 при ОКС требуются дополнительные клинические исследования.
Комбинированная терапия дислипиде-мии используется недостаточно широко вследствие приверженности врачей к традиционной тактике лечения, а также по причине снижения комплаентности пациентов при приеме большого количества лекарственных препаратов. Кроме того, важно учитывать высокую стоимость некоторых препаратов и наличие нежелательных реакций [28].
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Intensive Decrease in Lipids Levels in the Acute Phase of Myocardial Infarction: the Sooner the Better? A.Yu. Lebedeva
Cardiovascular diseases (CVD) are recognized by the world community as a problem that has reached the scale of a pandemic. In developed countries, CVDs are the leading cause of death and disability. In low- and middle-income regions, they account for more than 3/4 of all deaths. Elevated low-density lipoprotein levels present an important modifiable risk factor for severe cardiovascular events. Lipid-lowering statin therapy is one of the important strategies in the treatment of patients with coronary artery disease but it can sometimes be insufficient for the required cardiovascular risk reduction. In contrast, large studies have demonstrated that PCSK9 inhibitors reduce the risk of atherosclerotic CVD development to a greater extent when used together with statins. This review presents the results of up-to-date studies of the impact of lipid-lowering therapy, including PCSK9 inhibitors, on the clinical outcome in patients with coronary artery disease.
Key words: cardiovascular diseases, coronary artery disease, acute coronary syndrome, myocardial infarction, cardiovascular risk, lipid-lowering therapy, statins, PCSK9 inhibitors.
