CC BY
103
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
Инсулинома -сложности диагностики
Кондратьева Л.В.1, Мишарова А.П.1, Рогова Л.А.2
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Частное учреждение здравоохранения «Центральная клиническая больница «РЖД-Медицина», 129128, г. Москва, Российская Федерация
Инсулинома - инсулинпродуцирующая опухоль, происходящая из в-клеток островков Лан-герганса, способствующая развитию симптомокомплекса гипогликемии. Это редко встречающееся заболевание; в 90% случаев оно является доброкачественным образованием поджелудочной железы. Клинические проявления гипогликемии зачастую трактуются как патология нервной системы, что в некоторых ситуациях затрудняет диагностику. Так, в представленном клиническом случае у пациента с подозрением на эпилепсию была диагностирована инсулинома. Основной метод лечения инсулином - хирургический. Данному пациенту выполнена лапароскопическая энуклеация инсулиномы, что позволило сохранить здоровую ткань поджелудочной железы.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Кондратьева Л.В., Мишарова А.П., Рогова Л.А. Инсулинома - сложности диагностики // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 1. С. 81-86. 10.33029/2304-9529-2020-9-1-81-86 Статья поступила в редакцию 10.02.2020. Принята в печать 02.03.2020.
Ключевые слова:
инсулинома, инсулинпродуцирующая опухоль, гиперинсулинизм, гипогликемия
Insulinoma - the complexity of diagnosis
Kondrat'eva L.V.1, Misharova A.P.1, Rogova L.A.2
1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, 125993, Moscow, Russian Federation
2 Central Clinical Hospital «RZD-Medicine», 129128, Moscow, Russian Federation
Insulinoma - is tumor, producing insulin, originating from (3-ceLLs of the Langerhans islets, leading to the development of hypoglycemic seizures. Insulinoma - is a rare disease, in 90% cases is benign tumor of pancreatis. Clinical manifestations of hypoglycemia are often interpreted as a pathology of the nervous system, which in some situations makes it difficult to diagnose. So, in the presented clinical case, a patient with suspected epilepsy was diagnosed with insulinoma. Surgical resection - is the main treatment of insulinomas. This patient underwent laparoscopic enucleation of insulinoma, which allowed to maintain healthy pancreatic tissue.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Keywords:
insulinoma, insulin-producing tumor, hyperinsulinism, hypoglycemia
For citation: Kondrat'eva L.V., Misharova A.P., Rogova L.A. Insulinoma - the complexity of diagnosis. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (1): 81-6. doi: 10.33029/2304-9529-2020-9-1-81-86 (in Russian)
Received 10.02.2020. Accepted 02.03.2020.
Инсулинома - гормонально-активная опухоль р-клеток островков Лангерганса, приводящая к развитию гипо-гликемических приступов.
В 1924 г. впервые американский врач Сил Харрис и отечественный хирург В.А. Оппель одновременно и независимо друг от друга описали синдром гиперинсулинизма [1]. В литературе встречаются разные термины, подразумевающие инсулинпро-дуцирующую опухоль: инсулома, гипогликемическая болезнь, органическая гипогликемия, гиперинсулинизм, инсулинсекре-тирующая инсулома. Однако в настоящее время общепринятым является термин «инсулинома».
Инсулиномы встречаются редко: 1-4 случая на 1 млн населения в год у лиц 30-60 лет, до 90% случаев являются доброкачественными. Данное образование может быть как спорадическим (90%), так и встречаться в составе синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1) (10%), синдром Вермера - гормонально-активные опухоли околощитовидных желез, аденогипофиза и опухоли коры надпочечника (чаще гормонально-неактивные) [2]. Инсулинома преимущественно локализуется в поджелудочной железе, однако известны случаи (<2%) расположения вне поджелудочной железы (ворота селезенки, печень, стенка двенадцатиперстной кишки, стенка желудка, сальник и др.) [3].
Гиперинсулинизм может быть как органическим (инсулинома, аденоматоз, незидиобластоз), так и функциональным - в результате голодания, хирургических вмешательств на желудке, развития демпинг-синдрома, тяжелых нарушений функции печени, некомпенсированного гипотиреоза, некомпенсированной над-почечниковой недостаточности, начального этапа развития сахарного диабета 2-го типа, вегетативной дисфункции и т.д.
Клиническая картина обусловлена выбросом контринсу-лярных гормонов (норадреналин, глюкагон, кортизол, сома-тотропный гормон) в ответ на гипогликемию, развивающуюся в результате неконтролируемой секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы. Адренергические симптомы (тремор, тревога, сердцебиение, ночные кошмары) вследствие хронической гипогликемии сменяются гликопеническими симптомами: слабость, сонливость, головокружение, судороги, снижение внимания, расстройство координации движений, нервно-психические нарушения (галлюцинации), симптомы поражения периферической нервной системы и др. Длительное и недостаточное энергообеспечение головного мозга изначально сопровождается функциональными неврологическими нарушениями, а в последующем гипогликемия приводит к необратимым дистрофическим изменениям в центральной нервной системе, затрудняя верификацию диагноза в клинической практике.
Диагностическим признаком инсулиномы служит триада Уиппла, включающая клинические проявления гипогликемии натощак, снижение уровня глюкозы крови <2,8 ммоль/л, обратимость симптомов после нормализации уровня глюкозы.
«Золотым стандартом» в диагностике инсулиномы считается тест с 48-72-часовым голоданием [4]. У здоровых людей при голодании происходит снижение уровня и глюкозы, и инсулина. При проведении теста пациент воздерживается от приемов пищи, разрешается пить только воду. В это время контроль уровня глюкозы крови осуществляется каждые 3 ч, при снижении глюкозы крови <3,3 ммоль/л - каждый час. Тест завершают при появлении симптомов гипогликемии и уровне глюкозы крови
<2,7 ммоль/л или по истечению 72 ч. Если у пациента в течение 72 ч отсутствуют симптомы гипогликемии и снижение гликемии <2,5 ммоль/л, проба прекращается, и ее результаты расцениваются как отрицательные. В большинстве случаев у больных с инсулиномой триада Уиппла развивается через 12-18 ч от начала теста, чаще в утренние часы, после ночного сна.
Кроме того, применяются такие неинвазивные методы диагностики, как трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов брюшной полости, и инвазивные - эндоскопическая ультрасонография, тонкоигольная биопсия под контролем УЗИ. В топической диагностике инсулином может использоваться ангиография с внутриартериальной стимуляцией ткани поджелудочной железы глюконатом кальция с последующим определением уровня иммунореактивного инсулина. Метод основан на повышении уровня инсулина в периферической крови в ответ на внутриартериальное введение глюконата кальция [3, 5]. Также в топической диагностике используют радиоактивный синтетический препарат соматостатина - пентетреотид, который позволяет выявлять не только опухоль, но и метастазы. Применение этого препарата возможно в связи с тем, что до 90% инсулином имеют соматостатиновые рецепторы. Сцинтиграфия этих рецепторов с помощью радиоактивного пентетреотида не только оказывает помощь в обнаружении опухоли, но и позволяет контролировать качество и радикальность проведенного хирургического лечения. Следует отметить, что самым современным методом диагностики на сегодняшний день считается позитронно-эмиссионная томография.
Хирургическая резекция инсулиномы является основным методом лечения [6], но существуют и консервативные. Медикаментозная терапия показана при подготовке к оперативному лечению, при невозможности проведения хирургического вмешательства (например, незидиобластоз, множественные инсулиномы, неоперабельная злокачественная инсулинома) либо при отказе пациента от хирургического вмешательства.
В качестве медикаментозной терапии применяется несколько препаратов, в частности октреотид - аналог соматостатина, который обладает высокой чувствительность к клеткам поджелудочной железы, подавляет секрецию инсулина и оказывает противоопухолевое действие на панкреатические эндокринные опухоли [5].
Препарат диазоксид тоже подавляет секрецию инсулина путем открытия аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимых калиевых каналов в р-клетках поджелудочной железы. Препарат эверолимус относится к группе ингибиторов mTOR, блокирующих внутриклеточную протеинкиназу mTOR, которая является компонентом сигнальных путей, регулирующих выживаемость и рост клеток, а также ангиогенез. Препарат используется для лечения хорошо и умеренно дифференцированных недействующих или метастатических панкреатических нейроэндокринных опухолей [7].
Объем хирургического вмешательства зависит от типа, размера и локализации опухоли. Лапароскопическая резекция, энуклеация, частичная резекция поджелудочной железы или средняя панкреатэктомия показаны при доброкачественной единичной инсулиноме маленького размера, расположенной в теле или в хвосте поджелудочной железы. При множественных очагах, например опухоли с нечеткими границами >4 см в диа-
Таблица 1. Результаты иммунохимического анализа (20.11.2018)
Показатель Результат Референсные значения
С-пептид, нмоль/л 0,882 0,37-1,41
Адренокортикотропный гормон, пг/мл 14,47 7,2-63,3
Пролактин, нг/мл 12,21 4,04-15,2
Кортизол, нмоль/л 212 Утро 171-536; вечер 64-372
Инсулин, мкМЕд/мл 41,1 2,6-24,9
метре или расположенные вблизи основного протока поджелудочной железы, показана радикальная резекция. У пациентов с высоким операционным риском, лиц пожилого возраста, при тяжелом общем состоянии пациента возможно применение менее инвазивных методов лечения: алкогольной или радиочастотной абляции, эмболизации инсулиномы.
Клинический случай
Пациент И., 33 года. При поступлении в неврологическое отделение НУЗ НКЦ ОАО «РЖД» (19.11.2018) предъявлял жалобы на периодические головные боли, резкое ухудшение самочувствия, сопровождающееся слабостью, нарушением зрения, дрожью в теле, потливостью, преходящим нарушением речи и онемением нижних конечностей преимущественно после интенсивных физических нагрузок или в конце рабочего дня, ощущение кома в горле без нарушения глотания, эпизоды потери сознания с судорогами.
Из анамнеза известно, что первый эпизод потери сознания, сопровождающийся судорогами, произошел в 2012 г. после пробуждения утром. Накануне принимал алкоголь. При обращении к неврологу заподозрена эпилепсия. Повторный приступ произошел в июле 2018 г. после работы. Со слов жены, мужчина не реагировал на вопросы, был заторможен, затем развились судороги.
В октябре 2018 г. аналогичный приступ на работе купировался самостоятельно. При повторном консультативном обращении неврологи диагностировали симптоматическую эпилепсию с редкими вторично-генерализованными судорожными и частыми гипермоторными фокальными приступами.
Данные электроэнцефалограммы (ЭЭГ) от 01.11.2018: типичной эпилептиформной активности не зарегистрировано.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга от 14.11.2018: данных за острые нарушения мозгового кровообращения, очаговые изменения вещества головного мозга
и внутричерепной неопластический объемный процесс не найдено.
Оральный глюкозотолерантный тест (11.2018): глюкоза натощак - 2,5 ммоль/л; через 2 ч после нагрузки глюкозой -2,2 ммоль/л. К эндокринологу направлен не был.
Сопутствующие заболевания: псориаз с 19 лет. Аллерголо-гический анамнез не отягощен. Наследственность не отягощена. Вредные факторы: курит 17 лет по 1 пачке в день.
19.11.2018 госпитализирован в неврологическое отделение НУЗ НКЦ ОАО «РЖД».
Основной диагноз: эпилепсия симптоматическая с редкими судорожными генерализованными припадками и частыми гипермоторными фокальными приступами. Органическое поражение головного мозга, вероятно, перинатального и посттравматического генеза в виде внутренней тривентрикулярной неокклюзионной гидроцефалии. Ретроцеребеллярная киста. Левосторонняя пирамидная недостаточность. Инсулинома?
Сопутствующий диагноз: псориаз.
20.11.2018 в стационаре ночью развился судорожный приступ, во время которого пациент упал с кровати, ударился головой: травма левой лобно-височной области с последующим наложением швов на рану. Глюкоза крови во время приступа -3,0 ммоль/л. Переведен в отделение нейрохирургии, назначена консультация эндокринолога.
Объективные данные: состояние средней тяжести; рост -183 см, масса тела - 85 кг, индекс массы тела (ИМТ) - 25 кг/м2. Кожные покровы бледно-розовые, псориатические высыпания на локтях, груди и животе. В лобно-височной области слева посттравматический рубец, заживающий вторичным натяжением. Частота сердечных сокращений (ЧСС) - 74 в минуту. Артериальное давление - 130/70 мм рт.ст. По остальным системам без патологии.
Лабораторная диагностика. Клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови (20.11.2018): показатели в пределах референсных значений. При исследовании гормо-
Таблица 2. Результаты теста с нагрузкой 75 г глюкозы
Показатель 0 мин 30 мин 60 мин 120 мин Норма
Глюкоза капиллярной крови, ммоль/л 2,07 5,99 4,7 2,66 3,9-6,4
Глюкоза венозной крови, ммоль/л) 2,1 5,69 4,56 2,27 3,9-6,4
С-пептид, нмоль/л 0,7 6,73 5,31 1,67 0,37-1,47
Инсулин, мкМЕд/мл 6,08 312,7 146,6 15,61 2,6-24,9
Гастрин, пг/мл 33,3 42,4 36,9 13-115
Данные сенсора (ммоль/л) Утолщенный горизонтальный отрезок кривой сенсора при 2,2 или 22,2 ммоль/л указывает, что значения системы ОйМ могут быть вне этих пределов.
Чт 22.11 Пт 23.11 Сб 24.11 Вс 25.11 Пн 26.11 Среднее
>22,2 20,0
15,0
10,0
5,0 --.„4 —--V? --------^ 3,
<2,2
0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00
Чт 22.11 Пт 23.11 Сб 24.11 Вс 25.11 Пн 26.11 В среднем/всего
# значений сенсора 74 288 288 288 73 1011
Наибольший 6,5 7,0 4,7 6,5 3,8 7,0
Наименьший 2,8 2,8 2,3 2,2 2,7 2,2
Среднее 4,4 3,9 3,0 3,8 3,0 3,6
Станд. откл. 1,3 0,9 0,6 1,4 0,3 1,1
САР, % 2,2 15,2 14,8 10,7 Н/И 12,5
Корреляция Н/И Н/И Н/И Н/И Н/И Н/И
# действительных калибровок 1 3 3 3 0 10
Назначение X О
X: используйте клиническую оценку
Б: без данных сенсора
О: без калибровки ГК
Рис. 1. Непрерывное мониторирование гликемии с помощью ¡Рго-2 с 22.11.2018 по 26.11.2018
нального профиля обращает внимание повышенный уровень инсулина (табл. 1).
Гликемический профиль (25.11.2018): колебания глюкозы от 2,8 до 5,5 ммоль/л.
Инструментальная диагностика. Стандартная электрокардиограмма (20.11.2018): синусовая брадикардия, ЧСС - 59 в минуту. Нормальное положение электрической оси сердца.
Незначительное замедление внутрижелудочковой проводимости.
Рентгенография органов грудной полости в двух проекциях (04.12.2018): патологические изменения в легких не определяются.
При повторной ЭЭГ (20.11.2019) эпилептиформной активности не выявлено.
А Б
Рис. 2. Нейроэндокринная опухоль головки поджелудочной железы: А - во время проведения лапароскопической энуклеации; Б - после извлечения
Данные сенсора (ммоль/л) Пт 25.01 Сб 26.01
Вс 27.01
Пн 28.01 Вт 29.01
Среднее
15,0
10,0
...... 7,
5,0 --------- --------- ------ ✓ 3,
<2,2
0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00
Пт 25.01 Сб 26.01 Вс 27.01 Пн 28.01 Вт 29.01 В среднем/всего
# значений сенсора 28 288 288 288 146 1038
Наибольший 6,0 9,3 7,4 9,2 8,0 9,3
Наименьший 5,8 5,4 4,7 5,1 5,6 4,7
Среднее 5,9 6,2 5,3 6,3 6,2 5,9
Станд. откл. 0,0 0,7 0,6 0,8 0,6 0,8
САР, % 8,0 3,8 23,7 13,0 11,0 12,8
Корреляция Н/И Н/И Н/И Н/И Н/И Н/И
# действительных калибровок 1 3 3 3 1 11
Назначение X X X
X: используйте клиническую оценку Б: без данных сенсора С: без калибровки ГК
Рис. 3. Непрерывное мониторирование гликемии с помощью ¡Рго-2 с 25.01.2018 по 29.01.2018
МСКТголовы (20.11.2018): данных за острую патологию головного мозга не получено. Внутренняя гидроцефалия.
21.11.2018 консультирован эндокринологом: с учетом клинической картины, эпизодов гипогликемии заподозрены гиперинсулинизм, инсулинома.
Пациент переведен в эндокринологическое отделение для дообследования и определения дальнейшей тактики ведения.
Учитывая тяжелое состояние пациента, тест с 48-часовым голоданием не проводился. Для оценки эндогенной секреции инсулина проведен тест с нагрузкой 75 г глюкозы (табл. 2). Заключение: выраженная гиперинсулинемия в ответ на нагрузку 75 г глюкозы.
Во время проведения непрерывного мониторирования гликемии с помощью 1'Рго-2 в течение 120 ч зарегистрированы эпизоды снижения уровня глюкозы крови до 2,2 ммоль/л, преимущественно в ночное время - с 22:00 до 09:00 (рис. 1).
Для определения локализации инсулиномы проведена МСКТ органов брюшной полости (26.11.2018) с внутривенным контрастированием. Выявлено образование в области головки поджелудочной железы размером до 11 мм, в нативную фазу плотностью 35 Ни (ед. Хаунсфилда), в артериальную - 126 Ни, в венозную - 105 Ни.
В процессе проведения целиакографии (30.11.2018) у пациента подтвердилось наличие образования в области головки поджелудочной железы.
Консилиумом совместно с эндокринологом, хирургом на основании данных анамнеза, клинической картины, резуль-
татов лабораторно-инструментальных методов исследований поставлен диагноз: инсулинома.
Пациенту выполнена лапароскопическая энуклеация опухоли головки поджелудочной железы. Гистологическое заключение: нейроэндокринная опухоль до 1 см в диаметре (рис. 2).
В послеоперационном периоде наблюдалось повышение глюкозы крови до 20 ммоль/л, в связи с этим проводили инфу-зионную терапию в комбинации с дробным введением пранди-ального инсулина актрапид (по 2-4 ЕД подкожно). В последующем - глюкоза крови от 5,8 до 7,5 ммоль/л без инсулинотерапии. С-пептид - 0,392 нмоль/л (норма - 0,37-1,47).
Спустя 1 мес после операции пациент повторно госпитализирован в хирургическое отделение НУЗ НКЦ ОАО «РЖД». По результатам непрерывного мониторирования гликемии с помощью тРго-2 за 120 ч колебания глюкозы крови от 5 до 8 ммоль/л. Минимальный уровень глюкозы - 4,7 моль/л, максимальный - 9,3 моль/л без терапии (рис. 3). Повторных приступов гипогликемии не отмечает.
Заключение
Инсулинома - редко встречающееся заболевание, но каждый врач должен помнить о том, что частые эпизоды клинических проявлений гипогликемии с характерной неврологической симптоматикой, а в некоторых случаях с развитием психических расстройств требуют исключения гиперинсулинизма. Вовремя поставленный диагноз может предотвратить отдаленные последствия хронической гипогликемии.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Кондратьева Лариса Васильевна (Larisa V. Kondrat'eva) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0002-9960-524X E-mail: [email protected]
Мишарова Алина Павловна (Alina P. Misharova) - ординатор 2-го года кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0001-5816-3476 E-mail: [email protected]
Рогова Лариса Анатольевна (Larisa A. Rogova) - заведующая эндокринологическим отделением ЧУЗ «ЦКБ «РЖД-Медицина», Москва, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0003-3581-9182 E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Клиническая эндокринология: руководство. 3-е изд. / под ред. Н.Т. Старковой. СПб. : Питер, 2002. 576 с.
2. Хацимова Л.С., Каронова Т.Л. и др. Инсулинома: диагностические подходы и врачебная практика // Проблемы эндокринологии. 2017. Т. 63, № 4. С. 212-218. https://doi.org/10.14341/ ргоЬ12017634212-218
3. Кривко А.А., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С., Трошина Е.А., Дедов И.И. Современные технологии в диагностике и лечении инсули-номы // Проблемы эндокринологии. 2013. № 5. С. 36-41.
4. Эндокринология: национальное руководство / под ред. акад. РАН Дедова И.И., акад. РАН Мельниченко Г.А. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1142 с.
5. Демидова Т.Ю., Титова В.В. Длительно протекающий рецидив инсулиномы в клинической практике // РМЖ. Эндокринология. 2018. № 11. С. 122-125.
6. Шевченко Ю.Л., Карпов О.Э., Стойко Ю.М., Левчук А.Л., Сте-панюк И.В., Седов А.Ю. Современная диагностика и хирургическая тактика при инсулиномах поджелудочной железы // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2016. № 1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennaya-diagnostika-i-hirurgicheskaya-taktika-pri-insulinomah-podzheludochnoy-zhelezy.
7. Yao J.C., Shah M.H., Ito T. et al. RAD 001 in Advanced Neuroendocrine Tumors, Third Trial (RADIANT-3) Study Group. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 514-523.
REFERENCES
1. Clinical Endocronology: Lidershuip. 3rd ed. Edited by N.T. Starkova. St. Petersburg: Piter, 2002: 576 p. (in Russian)
2. Khatsimova L.S., Karonova T.L., et al. Insulinoma: diagnostic approaches and medical practice. Problemy endocrinologii [Problems of Endocrinology]. 2017; 63 (4): 212-8. https://doi.org/10.14341/ probl2017634212-218 (in Russian)
3. Krivko A.A., Melnichenko G.A., Kusnetsov N.S., Troshina E.A., Dedov I.I. Modern technologies in diagnosis and treatment insulonomas. Problemy endocrinologii [Problems of Endocrinology]. 2013; (5): 36-41. (in Russian)
4. Endocrinology: National lidership. Edited by Dedov I.I., Melnichenko G.A. Moscow: GEOTAR-Media; 2016: 1142 p. (in Russian)
5. Demidova T.Yu., Titova V.V. Long-standing relapse of insulinoma in clinical practice. RMJ. 2018; (11): 122-5. (in Russian)
6. Shevchenko Yu.L., Karpov O.E., Stoyko Yu.M., Levchuk A.L., Stepa-nyuk I.V., Sedov A.Yu. Modern diagnostics and surgical tactics for pancreatic insulinomas. Vestnik Natsionalnogo mediko-khirurgicheskogo tsentra imeni N.I. Pirogova [Bulletin of the National Medical and Surgical Center named after N.I. Pirogov]. 2016; (1). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ sovremennaya-diagnostika-i-hirurgicheskaya-taktika-pri-insulinomah-podz-heludochnoy-zhelezy (in Russian)
7. Yao J.C., Shah M.H., Ito T., et al. RAD 001 in Advanced Neuroendocrine Tumors, Third Trial (RADIANT-3) Study Group. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011; 364: 514-23.
