CC BY
10
УДК 616.379-008.64:616.153.96-07-097 DOI: http://doi.org/10.30978/CEES-2019-2-12
1нсулш деглудек/шсулш аспарт — перший
комбшований препарат базального i пранд1ального аналопв шсулшу у практиц ендокринолопв: огляд лтератури та практичнi рекомендацп
В. I. Паньмв
УкраУнський науково-практичний центр ендокринноi xipypei'i, трансплантацп ендокринних оpганiв i тканин МОЗ УкраУни, Кшв
Досягнення \ пщтримання оптимального контролю гткемп — одне з найважлив!ших завдань л!ку-вання цукрового д!абету (ЦД). Рекомендован! ц!льо-в! р(вн1 гл!кемтного контролю (ИЬД1 с близько 7,0 %) при ЦД 1 типу (ЦД1) сприяють уповтьненню розвит-ку ¡/або прогресування судинних ускладнень (д!а-бетично'Г ретинопатп, нефропатп та нейропати) на 60 % порГвняно з пацГентами з рГвнем НЬД1с > 9,0 %
[1]. АналогГчнГ дан! отримано й при ЦД 2 типу (ЦД2)
[2]. Однак, попри доведен! переваги належного глГ-кемГчного контролю, багатьом пацГентам ¡з ЦД так Г не вдаеться досягти Г пГдтримувати рекомендован! для зниження серцево-судинно''' захворюваностГ та смертностГ рГвнГ НЬД1с [3].
1нсулГнотерапГя залишаеться единим патогене-тично обфунтованим методом лГкування при ЦД1, а також найефективнГшим способом досягнення цГ-льових показникГв глГкемГчного контролю в раз! прогресування ЦД 2 типу за неможливост! досягнення 'х на тл! терапп пероральними цукрознижу-вальними препаратами (ПЦЗП) !/або агон!стами глю-кагоноподобного пептиду-1 [4, 5]. До того ж б!ль-ш!сть сучасних настанов з л!кування ЦД 2 типу для швидкого досягнення ц!льового р!вня гл!кем!' ре-
комендують розпочинати 1нсул1нотерап1ю якомога paHirne, в деяких випадках навпъ у дебют захворю-вання при HbA1c > 8,5—9,0 % [1, 4, 5].
При цьому обфунтований, максимально раннш початок шсулшотерапи з досягненням ¡ндивщу-альних цгльових ргвнгв глгкемгчного контролю мае переваги щодо результатгв i довгострокового прогнозу при ЦД [6]. Однак так небажан наслгдки гнтен-сивно'Г цукрознижувально'Г терапп (в тому числг гнсу-лгном), як ггпоглгкемгя (особливо тяжкг та нгчнг епгзо-ди), а також складнгсть i недостатня гнучкгсть режиму, залишаються значущим бар'ером на шляху адекватно''' ¡нтенсифгкацП' та оптимгзацп гнсулгнотерапГ'' та ¡стотно обмежують можливгсть досягнення по-ставлених завдань [7].
Розробка i впровадження у клгнгчну практику сучасних аналоггв людського шсулшу, як мають бгльш передбачувану i фгзгологгчну дгю, а також полгпшений профшь безпеки вщкрили новг пер-спективи в лiкувaннi ЦД. 1нсулши середньо''' трива-лосп i тривало''' дм — тpaдицiйний, простий i досить ефективний споаб досягнення цтьових ргвнгв rni-кeмiчного контролю при ЦД 2 типу. Так, за даними м^народно''' програми A1chieve, коли вивчали
Паныш Володимир 1ванович, д. мед. н., проф., зав. вщдшу профшактики, л1кування цукрового д1абету та його ускладнень. 01021, м. Кшв, Кловсыкий узвв, 13-А. E-mail: endocr@i.ua. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9205-9530. Scopus Author ID: 6603629203
eфeктивнicть i бeзпeкy aнaлoгiв ^улЫу пpи ЦД
2 типу в yмoвax peaльнoï клiнiчнoï пpaктики, 24,1 % пaцieнтiв дo включeння в дocлiджeння oтpимyвaли тepaпiю тiльки бaзaльним iнcyлiнoм [В].
Peзyльтaти клiнiчниx дocлiджeнь пiдтвepджyють тoй фaкт, щo пpи ЦД 2 типу глiкeмiчний кoнтpoль мoжe бути дocягнyтий з дoпoмoгoю aнaлoгiв бaзaль-нoгo iнcyлiнy з тpивaлoю (16—24 год) дieю, iз нeзнaч-нo виpaжeним пiкoм дй тa низькoю вapiaбeльнicтю цyкpoзнижyвaльнoгo eфeктy. Цe cпpияe пoлiпшeн-ню глiкeмiчнoгo кoнтpoлю, знижуе pизик гiпoглiкe-мiчниx cтaнiв, ocoбливo в ычний чac, a тaкoж дae змoгy cкopoтити кiлькicть iн'eкцiй бaзaльнoгo ^ули ну дo 1 —2 нa дoбy [9, 1O].
У paзi ЦД 2 типу зacтocyвaння бaзaльнoгo iнcyлiнy cпpияe icтoтнoмy пoлiпшeнню як пepшoï, тaк i дpyгoï фaз ceкpeцiï iнcyлiнy нaтщe [11, 12]. KpiM тoгo, пpo-cтoтa peжимy (ввeдeння 1—2 paзи нa дoбy) i нe -cклaдний aлгopитм титpyвaння дoзи cтвopюють пe-peдyмoви для виcoкoï пpиxильнocтi пaцieнтiв дo пpизнaчeнoгo peжимy, oтжe, пiдвищyють шaнcи нa шляxy дocягнeння цiльoвиx piвнiв глiкeмiчнoгo кoнтpoлю [12].
Ocнoвними пpoблeмaми тpaдицiйниx aнaлoгiв бa-зaльнoгo iнcyлiнy e нeiдeaльнo бeзпiкoвий фapмaкoкi-нeтичний i фapмaкoдинaмiчний пpoфiлi, нeмoжливicть пiдтpимyвaти пocтiйний piвeнь цiльoвoï глiкeмiï пpo-тягом дoби, i ocoбливo внoчi, i як нacлiдoк — нeмoж-ливкть пoвнicтю зaпoбiгти poзвиткy гiпoглiкeмiï, oco6-ливo в нiчнi гoдини. KpiM того, в paзi пpoгpecyвaння ЦД бтьшкть пaцieнтiв, якi пoчaли iнcyлiнoтepaпiю
3 бaзaльнoгo iнcyлiнy, для пiдтpимaння oптимaльнoгo глiкeмiчнoгo кoнтpoлю пoтpeбyють ïï бeзпepepвнoï oптимiзaцiï тa iнтeнcифiкaцiï, oœ^m цeй peжим нe дae змoгy eфeктивнo кoнтpoлювaти пiдвищeння вмк-ту глюгази у кpoвi, ocoбливo пкля Уди.
Пpи цьoмy зacтocyвaння нeaдeквaтниx дoз бaзaль-нoгo iнcyлiнy нeминyчe пpизвoдить дo нeвдaчi тa пpoгpecyвaння як caмoгo ЦД, тaк i йoгo ycклaднeнь. Haвiть у paзi викopиcтaння oптимaльниx дoз бaзaль-нoгo iнcyлiнy дo 4O % пaцieнтiв нe дocягaють aбo нe мoжyть тpивaлий чac пiдтpимyвaти peкoмeндoвaнi piвнi HbA1c [3]. Bжe чepeз pk пicля пoчaткy ^ул^-тepaпiï бaзaльним iнcyлiнoм пoнaд B0 % пaцieнтiв пoтpeбyють ïï iнтeнcифiкaцiï [13].
Пpoтягoм ocтaнньoгo дecятилiття в ycьoмy œm i в Укpaïнi для лiкyвaння ЦД 2 типу як cтapтoвий peжим, тaк i нa eтaпi iнтeнcифiкaцiï iнcyлiнoтepaпiï шиpoкo зacтocoвyють двoфaзнi (пoпepeдньo зм^-нi) пpeпapaти ^улшу (людcькi тa aнaлoгoвi), щo
мктять фiкcoвaнi пpoпopцiï iнcyлiнy ^po^of i пpo-дoвжeнoï дм (30 : 70, 25 : 75, 50 : 50).
Двoфaзнi люд^к ^улши (ДЛ1) мaють дeякi фap-мaкoкiнeтичнi тa фapмaкoдинaмiчнi oбмeжeння дй, якГ мoжyть пpизвoдити дo гiпepглiкeмiï як у paннiй пocтпpaндiaльнiй пepioд, тaк i дo пiзньoï пocтпpaн-дiaльнoï гiпoглiкeмiï. KpiM тoгo, ïx пoтpiбнo ввoдити зa 30 xв дo щи, щo poбить тepaпiю нeдocтaтньo гнуч-кoю. Ha вГдмГну вщ ниx, пoпepeдньo змiшaнi aнaлoги ^улшу cтвopювaли з мeтoю пoдoлaння зaзнaчeниx oбмeжeнь дй ДЛ1. Двoфaзнi aнaлoги iнcyлiнy (^o-фaзний iнcyлiн acпapт 30, двoфaзний iнcyлiн acпapт 50) — пpocтa тa eфeктивнa aльтepнaтивa бaзaльнo-му iнcyлiнy нa пoчaткy iнcyлiнoтepaпiï, ocoбливo у пaцieнтiв з нeдocтaтнiм кoнтpoлeм пocтпpaндiaль-нoï гл^ми (ППГ) (HbA1c > В,5 % i глюгази плaзми нaтщe (ГП^ > В,З ммoль/л). Ïx тaкoж мoжнa викopиc-тoвyвaти у paзi ïï iнтeнcифiкaцiï [14, 15].
Дocягнeння цiльoвoгo piвня двoфaзнoгo iнcyлiнy cпpиялo icтoтнoмy пoлiпшeнню глiкeмiчнoгo кoн-тpoлю: дo КГНЦЯ пepшoгo poкy 41 % пaцieнтiв дocяг-ли HbA1c < 7,0 % i пoнaд 30 % — HbA1c < 6,5 % [13]. Aнaлoгiчнi дaнi oтpимaнo в дocлiджeннi, кoли тepa-ПГЯ двoфaзним aнaлoгoм iнcyлiнy (двoфaзний iнcy-лГн acпapт 30 — ^улт acпapт) як у ocí6, кoтpi paнiшe нe oтpимyвaли ^улт, тaк i у лiкoвaниx ^ул^м cпpиялa пoлiпшeнню глiкeмiчнoгo кoн-тpoлю (знижeння HbA1c нa 2,5 i 2,0 %, ГПH — нa 4,5 i 3,1 ммoль/л, ППГ — нa 5,2 i 3,5 ммoль/л вiдпoвiд-нo). Maйжe 30 % пaцieнтiв дo КГНЦЯ дocлiджeння дocягли HbA1c < 7 % [В]. Oднaк чepeз 3 po^ 6В % пaцieнтiв, якГ oтpимyвaли двoфaзний iнcyлiн, пo-тpeбyвaли пocилeння тepaпiï з дoдaткoвим пpизнa-чeнням iншoгo iнcyлiнy [13].
Bибиpaючи пpeпapaт для пoчaткy iнcyлiнoтepaпй|, лiкap пoвинeн вpaxoвyвaти piзнi oбcтaвини. ToMy вaжливe чiткe poзyмiння фapмaкoлoгiï тa ocoбли-вocтeй фapмaкoкiнeтики i фapмaкoдинaмiки piзниx iнcyлiнiв. Ocнoвнi пepeвaги i нeдoлiки тepaпiï oкpe-мими типaми ^ул^у пpи лiкyвaннi ЦД 2 типу нaвe-дeнo в тaблицi.
Ocoбливocтi пepeбiгy ЦД 2 типу нeминyчe пoтpe-бують oптимiзaцiï тa iнтeнcифiкaцiï iнcyлiнoтepaпiï [17]. У цьoмy paзi iнтeнcифiкaцiя шляxoм збiльшeн-ня чacтoти дoзyвaння двoфaзнoгo iнcyлiнy дo тpьox Гн'екцГй нa дoбy e нaйпpocтiшим, дocить eфeктивним i зpyчним cпocoбoм пoлiпшeння глiкeмiчнoгo кoнт-poлю [14]. Пpи цьoмy виникae низ^ oбмeжeнь, нacaмпepeд пoв'язaниx Гз фiкcoвaним cпiввiднoшeн-ням кopoткoï й пpoдoвжeнoï фpaкцiй iнcyлiнy.
Таблиця
Пepeвaги Ta нeдoлiки ocнoвниx титв iнcyлiнiв y лiкyвaннi ЦД 2 типу [16]
Тип Ocoбливocтi iнcyлiнy
Бaзaльний Пpocтий вapiaнт для ^apiy iнcyлiнoтepaпГí; вввдвння 1—2 paзи нa дсбу. Xopoшa пepeнocимicть. Biднocнo низький pизик гiпсглiкeмiï. Пocтiйнa сптимiзaцiя дсзи cпpияe збepeжeнню функцм бeтa-клiтин, мсжe cпpияти вiднсвлeнню пpaндiaльнсï iнcyлiнсвсï вiдпсвiдi
Пpaндiaльний (бoлюcнo) Як вapiaнт cтapтy iнcyлiнстepaпiï пстpeбye дстpимaння бГльш cyвopиx вимсг: пiдpaxyнкy вуглввсдГв в ï^i, бaгaтсpaзсвиx Гн'вкцГй. Haйчacтiшe виксpиcтсвyють для iнтeнcифiкaцiï iнcyлiнстepaпiï
Пoпepeдньo змiшaний (двoфaзний) Пpсcтий вapiaнт cтapтy, a тaксж iнтeнcифiкaцiï як бaзaльнoï, тaк i пpaндiaльнсï iнcyлiнстepaпiï. Фiкcoвaнe cпiввiднсшeння дсз мсжв бути дocтaтнiм для бiльшсcтi пaцieнтiв Гз ЦД 2 типу, якГ пстpeбyють дoдaвaння пpaндiaльнсгс iнcyлiнy, aлe не e iдeaльним для пaцieнтiв з виpaжeним двфГцитсм iнcyлiнy
Iнтeнcифiкaцiя iнcyлiнoтepaпiï з дoпoмoгoю бa-зиc-бoлюcнoгo peжимy мae дoвeдeнi пepeвaги. Taк, зacтocyвaння кoмбiнaцiï дocтyпниx нa cьoгoднi aнa-лoгiв бaзaльнoгo i пpaндiaльнoгo ^улту cпpияe icтoтнoмy пoлiпшeнню глiкeмiчнoгo кoнтpoлю i дс-cягнeнню цiльoвoгo piвня у бiльшocтi xвopиx [1В, 19]. ^м тoгo, цeй peжим дae змoгy мaкcимaльнo eфeктивнo пiдтpимyвaти кoнтpoль гл^ми — як бaзaльнoï, тaк i пocтпpaндiaльнoï. Oднaк цeй peжим пoтpeбye викoнaння бaгaтopaзoвиx iн'eкцiй.
Cвoeю чepгoю, cклaднicть цьoгo peжимy, a тaкoж пoтpeбa в peтeльнoмy caмoкoнтpoлi нepiдкo cтaють пpивoдoм для вiдмoви пaцieнтiв як вГд cтapтy з бaзиc-бoлюcнoï тepaпiï, тaк i cвoeчacнoï iнтeнcифiкa-цГГ цьoгo peжимy, a тaкoж мoжyть oбмeжyвaти пpи-xильнicть дo лiкyвaння [20]. Kpiм того, oбгoвopюючи мoжливocтi iнтeнcивнoï бaзиc-бoлюcнoï iнcyлiнoтe-paпiï, i пaцieнти, й лiкapi чacтo cтypбoвaнi pизикoм гiпoглiкeмiï [14].
З псзици cyчacнoï cтpaтeгiï yпpaвлiння ЦД, opie^ тoвaнoï нa пaцieнтa, iдeaльнa пpoгpaмa лiкyвaння пoвиннa бути пiдiбpaнa для кoжнoгo пaцieнтa з ypa-xyвaнням cпocoбy життя, фiзичниx нaвaнтaжeнь, peжимy xapчyвaння i xapчoвиx звичoк. Oчiкyвaний цyкpoзнижyвaльний eфeкт мae бути пpoпopцiйний кoмфopтнoмy peжимy iнcyлiнoтepaпiï тa шдивщу-aльним зaвдaнням тepaпiï.
Kлiнiчнi дocлiджeння зacвiдчyють пepeвaги пс-eтaпнoгo дoдaвaння пpaндiaльнoгo iнcyлiнy пepeд ocнoвним пpийoмoм УжГ у пaцieнтiв, якГ дo цьoгo oтpимyвaли бaзaльний iнcyлiн, для дocягнeння i пiдтpимaння oптимaльнoгo глiкeмiчнoгo кoнтpoлю. Дoвeдeнo, щo пoкpoкoвe дoдaвaння пpaндiaльнoгo iнcyлiнy e пpocтiшим, зpyчнiшим i бeзпeчнiшим, aлe пpи цьoмy нacтiльки ж eфeктивнoю aльтepнaтивoю тpaдицiйнiй бaзиc-бoлюcнiй тepaпiï [20, 21].
Oднoчacнe зacтocyвaння кoмбiнaцiï бaзaльнoгo i бoлюcнoгo iнcyлiнy вoлoдie вciмa пepeвaгaми irne^ cивнoï бaзиc-бoлюcнoï iнcyлiнoтepaпiï i пpи цьoмy дae змoгy icтoтнo cпpocтити cxeмy лiкyвaння пopiв-нянo з peжимoм бaгaтopaзoвиx rn'e^rn бaзaльнoгo i пpaндiaльнoгo iнcyлiнy.
Koмбiнyвaння бaзaльниx iнcyлiнiв дeтeмip i map-гГн з iнcyлiнoм yльтpaкopoткoï дй нeмoжливe внa-cлiдoк ïxньoï фiзичнoï тa xiмiчнoï нecyмicнocтi [22].
^улш дeглyдeк/iнcyлiн acпapт — пepший po3-чинний кoмбiнoвaний пpeпapaт iнcyлiнy, щo Mic-тить 70 % ^улту тpивaлoï дм дeглyдeк i 30 % aнaлoгa iнcyлiнy yльтpaкopoткoï дм acпapт в oднiй ГН'СКЦГГ [22].
Hижчe нaвeдeнo дaнi пpo цeй нoвий yнiкaльний кoмбiнoвaний пpeпapaт ^улЫу тa йoгo пoтeнцiaл у лiкyвaннi ЦД.
Cтpyктypa мoлeкyли, мexaнiзм дм тa клiнiчнa фapмaкoлoгiя iнcyлiнy дeглyдeк
Унiкaльнa мoлeкyляpнa cтpyктypa дeглyдeкy дae йoмy змoгy нe взaeмoдiяти в poзчинi в пpиcyтнocтi цинку i фeнoлy з acпapтoм [23]. Пpи цьoмy poзчиннa фopмa нoвoгo пpeпapaтy iнcyлiнy нe пoтpeбye pecyc-пeндyвaння, ycyвae pизик нeпoвнoгo змiшyвaння i пoлeгшye ввeдeння.
У poзчинi зa нeйтpaльнoï pH дeглyдeк icнye у виглядГ cтiйкиx дигeкcaмepiв, a acпapт — гeкcaмe-piв [23]. У paзi пiдшкipнoгo ввeдeння дигeкcaмepи дeглyдeкy швидкo caмoacoцiюютьcя з yтвopeнням в п^ш^нм ocнoвi дeпo мyльтигeкcaмepiв, якГ зго-дoм пoвiльнo з пocтiйнoю швидкicтю диcoцiюють з yтвopeнням мoнoмepiв, щo зaбeзпeчyють cтaбiльнy тpивaлy дГю бaзaльнoгo iнcyлiнy. Гeкcaмepи acпapтy дитофюють у пiдшкipнiй ocнoвi з yтвopeнням мoнo-мepiв, якГ швидкo вcмoктyютьcя у кpoвoтoк i зaбeз-
пeчyють ф1з1олог1чн1 eфeкти eндoгeннoгo ^улЫу п1д чac Тди [24]. У ткaнинax-мiшeняx мoнoмepи дeглy-дeкy тa acпapтy зв'язyютьcя з peцeптopaми ^улЫу тa aктивiзyють ïx, cпpичиняючи кл1тинн1 eфeкти, aнaлo-г1чн1 людcькoмy ^улшу зa пiдвищeнoгo piвня глю-кози у фовк У фapмaкoдинaмiчниx дocлiджeнняx вcтaнoвлeнo, що цyкpoзнижyвaльний eфeкт ^улту Paйзoдeг® xapaктepизyетьcя виpaжeним п1ком дм iнcyлiнy acпapт, a тaкoж бaзaльнoю дiею дeглyдeкy [25, 26]. п1к кoнцeнтpaцiï (Cmax) i eкcпoзицiя компо-нeнтy acпapт, що вxoдить до cклaдy iнcyлiнy дeглyдeк/ iнcyлiнy a^ap^ пiдвищyютьcя пpямo пpoпopцiйнo до збiльшeння дози. Пoчaтoк цyкpoзнижyвaльнoï дй', чac дocягнeння мaкcимaльнoгo eфeктy (tmax) ^ули ну дeглyдeк/iнcyлiнy acпapт, a тaкoж фopмa фиво'Г пpoфiлю швидкocтi шфузп глюкози (GIR) пpoтягoм пepшиx 4 год пicля ш'екцй' aнaлoгiчнi двoфaзнoмy iнcyлiнy acпapт 30.
Зaгaльний цyкpoзнижyвaльний eфeкт iнcyлiнy дeглyдeк/iнcyлiнy acпapт, оц^ний зa допомогою eyглiкeмiчнoгo клeмп-тecтy, тaкoж збiльшyетьcя зa пiдвищeння дози ^rn^a зaлeжнicть — пpи ЦД 2 типу i пpoпopцiйнo доз1 — пpи ЦД 1 типу) [27].
Пopiвнянo з iнcyлiнoм HoвoMiкc 30 цуфознижу-вaльний eфeкт бaзaльнoгo кoмпoнeнтa iнcyлiнy дe -глyдeк/iнcyлiнy acпapт тpивaлiший i 61льш ч1тко вщ-oкpeмлeний в1д пpaндiaльнoгo кoмпoнeнтa, н1ж у rncy-лiнa acпapт [24]. Як i зa caмocтiйнoгo ввeдeння дeглy-дeкa, його пepioд нaпiввивeдeння (t1/2) з пiдшкipнoгo дeпo в фовоток cтaнoвить у cepeдньoмy 25 год, тобто вдв1ч1 пepeвищyе t1 /2 тpaдицiйнo зacтocoвyвaниx бaзaльниx aнaлoгiв ^улЫу, i пepeдyciм зyмoвлeний cпoвiльнeним вcмoктyвaнням бaзaльнoгo кoмпoнeн-тa з мкця Ы'екцй'. В peзyльтaтi тpивaлicть дй' ^улЫу дeглyдeк пicля oднopaзoвoгo ввeдeння cтaнoвить 42 год i бiльшe [24, 27]. A зa дocягнeння cтiйкoгo cтaнy (чepeз 2—3 доби вщ пoчaткy зacтocyвaння) iнcyлiн дeглyдeк дeмoнcтpyе aбcoлютнo плозий, cтaбiльний фapмaкoкiнeтичний i фapмaкoдинaмiчний пpoфiль дй', якого мoжнa дocягти тшьки в paзi викopиcтaння пpeпapaтiв ^улЫу з тpивaлicтю дй, що пepeвищyе iнтepвaл дoзyвaння (24 год). Taкий пpoфiль зaбeзпe-чуе знижeння вapiaбeльнocтi в пoнaд 4 paзи пopiвня-но з iнcyлiнoм глapгiн i вщповщно — знaчнy пepeд-бaчyвaнicть цyкpoзнижyвaльнo''' дй [27].
Kлiнiчнi пepeвaги iнcyлiнy дeглyдeк/iнcyлiнy acпapт y лiкyвaннi ЦД 1 i 2 типу
Peзyльтaти дocлiджeнь cвiдчaть пpo пepeвaги пpoфiлiв eфeктивнocтi тa бeзпeки ^улшу дeглyдeк/
acпapт у paзi викopиcтaння дв1ч1 нa добу в комб^цй' з мeтфopмiнoм у xвopиx нa ЦД 2 типу, як1 paнiшe нe oтpимyвaли iнcyлiн i нe дocягли кoнтpoлю нa тл1 зacтocyвaння ПЦЗП (HbA1c 7—11 %), пopiвнянo з пpeпapaтaми, як1 шиpoкo зacтocoвyють для лiкyвaн-ня ЦД 2 типу (^ул^ми mapm i acпapт) [28]. Зacтocyвaння ^улшу дeглyдeк-acпapт зaбeзпeчy-вaлo eквiвaлeнтний кoнтpoль глiкeмй' (знижeння HbA1c до 6,7 % у paзi ввeдeння o6ox пpeпapaтiв) зa викopиcтaння нижчиx доз ^улту i знaчнo нижчо''' чacтoти пiдтвepджeниx гiпoглiкeмiй, н1ж acпapт ^ac-тoтa вcix i нiчниx eпiзoдiв нa 58 i 77 % нижчe вщпо-в1дно). Пpи цьому у 67 % пaцiентiв дocягли ц1льового piвня HbA1c (< 7,0 %) нa iнcyлiнi дeглyдeк/iнcyлiн arnap^ a нa двoфaзнoмy iнcyлiнi acпapт 30 — лишe у 40 % xвopиx [28].
Eфeктивнicть i бeзпeкy iнcyлiнy дeглyдeк/acпapт вивчaли у пpoгpaмi мiжнapoдниx бaгaтoцeнтpoвиx paндoмiзoвaниx кoнтpoльoвaниx дocлiджeнь тpивa-лicтю 26—52 тиж зa yчacтю пoнaд 2500 xвopиx нa ЦД 1 i 2 типу нa тл1 пoпepeдньo''' iнcyлiнoтepaпй' aбo бeз нe''', a тaкoж у дocлiджeнняx з пopiвнянням з тpaди-ц1йно викopиcтoвyвaними peжимaми cтapтy тa iнтeнcифiкaцй' iнcyлiнoтepaпй'.
Bapтo нaгoлocити, що ва пpeдcтaвлeнi дocлiджeн-ня викoнaнo в дизaйнi «лiкyвaння до дocягнeння ц1льового piвня» («treat-to-target»). Зг1дно з вимога-ми щодо poзpoбки iнcyлiнiв FDA, новий пpeпapaт пoвинeн знижyвaти piвeнь глюкози нe мeнш eфeк-тивно, н1ж нaявнi види iнcyлiнy (пpeпapaт пopiвнян-ня), aлe мaти пoлiпшeний пpoфiль бeзпeки cтocoвнo poзвиткy гiпoглiкeмй' [29].
Тому дизaйн дocлiджeнь з лiкyвaнням до дocягнeн-ня мeти мaе oбмeжeнe знaчeння щодо оц1нки eфeк-тивнocтi лiкyвaння, aлe дaе змогу виявити piзницю в пapaмeтpax бeзпeки пpи дocягнeннi eквiвaлeнтнoгo глiкeмiчнoгo котролю, a тaкoж пpoтecтyвaти aлгopит-ми дoзyвaння i титpyвaння дози ^улЫу, як1 в пoдaль-шому cпpиятимyть пoлiпшeнню peзyльтaтiв лiкyвaння пaцiентiв з нeдocтaтнiм глiкeмiчним кoнтpoлeм i зa-бeзпeчaть oптимaльнe cпiввiднoшeння eфeктивнocтi i бeзпeки тepaпй в yмoвax кл1н1чно''' пpaктики.
Peзyльтaти 26-тижнeвoгo дocлiджeння зa yчacтю xвopиx нa ЦД 2 типу, як1 нe oтpимyвaли ^улш i нe дocягли цiлeй кошролю нa пoпepeднiй тepaпй' ПЦЗП, зacвiдчили, що cтapт з iнcyлiнy дeглyдeк/iнcyлiнy acпapт cпpияе дocягнeнню ycпiшнoгo кожролю i мaе пepeвaги щодо пoлiпшeння piвня ГПН пopiвня-но з двoфaзним iнcyлiнoм acпapт 30 (тepaпeвтичнa piзниця -1,0 ммоль/л; p < 0,001) [30].
Aнaлoгiчнo cтapт iнcyлiнoтepaпi''' з ^улту дeглy-дeк/iнcyлiнy acпapт пopiвнянo з бaзaльним ^ули ном (глapгiн 1 paз нa добу) зaбeзпeчyвaв у^шний глiкeмiчний кoнтpoль [26].
У paзi iнтeнcифiкaцi''' iнcyлiнoтepaпi''' у пaцiентiв, як1 paнiшe oтpимyвaли iнcyлiн, нeзaлeжнo вщ пoпe-peдньoгo peжимy iнcyлiн дeглyдeк/iнcyлiн acпapт зaбeзпeчyвaв пoлiпшeння глiкeмiчнoгo кожролю (HbA1 c i ГПH) пopiвнянo з бaзaльнoю iнcyлiнoтepaпi-ею ^ултом глapгiн, a тaкoж мaв пepeвaги щодо знижeння ГПH (p < 0,001) i cпpияв знaчнoмy знижeн-ню гл^ми пicля cнiдaнкy пopiвнянo з двoфaзним iнcyлiнoм acпapт 30, який нaдiйнo зapeкoмeндyвaв ceбe у кл^чнш пpaктицi [31].
Haвiть у xвopиx нa ЦД 1 типу ^улш дeглyдeк/ iнcyлiн acпapт тaкoж ДОВ1В мoжливicть пoлiпшeння глiкeмiчнoгo кожролю (HbA1c i ГПH), як iнтeнcивнa бaзиc-бoлюcнa тepaпiя aнaлoгaми iнcyлiнy, зa викopи-cтaння мeншиx доз бaзaльнoгo iнcyлiнy (нa 13 %) [32].
Зaгaлoм у вcix дocлiджeнняx мaйжe у 50 % пaцiентiв нa ^ул^ дeглyдeк/iнcyлiнi acпapт дocягли цшьо-виx piвнiв глiкeмiчнoгo кoнтpoлю (HbA1c <7,0 %), a знижeння ГПH нaпpикiнцi дocлiджyвaнoгo пepioдy було 61ЛЬШ знaчним (КЛ1Н1ЧНО i cтaтиcтичнo), Н1Ж зa викopиcтaння тpaдицiйниx aнaлoгiв iнcyлiнy. Ce-peдня piзниця М1Ж гpyпaми пopiвняння дocягaлa 1,0 ммоль/л i бiльшe [31—33].
Meтa-aнaлiз paндoмiзoвaниx дocлiджeнь пiдтвep-див виcoкy eфeктивнicть iнcyлiнy acпapт 30 пopiвня-но з тepaпiею iнcyлiнoм дeглyдeк/iнcyлiнoм acпapт i двoфaзним iнcyлiнoм щодо знижeння ГПH (тepaпeв-тичнa piзниця пкля зaвepшeння титpyвaння дози -1,12; p < 0,0001) зa викopиcтaння мeншиx доз rncy-л1ну (0,9 пopiвнянo з 1,1 Од/кг в1дпов1дно; p < 0,0001), a тaкoж acoцiювaвcя з мeншим збiльшeнням мacи ™a (-0,50 кг; p = 0,012) [21].
Iнcyлiнoтepaпiя тa pизик гiпoглiкeмГï
Гiпoглiкeмiя доа зaлишaетьcя знaчнoю пpoблe-мою нa шляxy до дocягнeння oптимaльнoгo гл^м1ч-ного кoнтpoлю у xвopиx нe т1льки нa ЦД 1, a й ЦД 2 типу. Чacтoтa □погл^ми нeминyчe зpocтaе з1 збiльшeнням тpивaлocтi зaxвopювaння, тpивaлoмy зacтocyвaннi iнcyлiнy, a тaкoж rna тл1 iнтeнcивнo''' бaзиc-бoлюcнo''' iнcyлiнoтepaпi''' [34].
Дaнi клiнiчниx дocлiджeнь iнcyлiнy дeглyдeк/iнcy-л1ну acпapт у пaцiентiв 1з ЦД 1 i 2 типу зacвiдчили, що новий кoмбiнoвaний пpeпapaт iнcyлiнy мoжe знaчнo пoлiпшyвaти глiкeмiчний кoнтpoль зa нижчого
pизикy poзвиткy нпот^мИ', ocoбливo нiчниx eпiзo-д1в, пopiвнянo з пoпepeдньo змiшaними двoфaзними iнcyлiнaми (acпapт) i бaзaльними aнaлoгaми [32, 33].
Taк, у xвopиx нa ЦД 2 типу, як1 paнiшe нe oтpимy-вaли шеулН тepaпiя iнcyлiнoм дeглyдeк/iнcyлiнoм acпapт acoцiювaлacя з кл1н1чно i cтaтиcтичнo знaчy-щою нижчою чacтoтoю пiдтвepджeниx i нiчниx пщ-твepджeниx гiпoглiкeмiй (rna 54 i 75 % вщповщно; p <0,001) пopiвнянo з двoфaзними iнcyлiнaми 30 [30].
Пopiвняльний aнaлiз cтapтy iнcyлiнoтepaпi''' з rncy-лЫу дeглyдeк/iнcyлiнy acпapт (1 paз rna добу) i з бa-зaльнoгo aнaлoгa iнcyлiнy (глapгiн 1 paз нa добу) пoкaзaв, що тepaпiя новим кoмбiнoвaним пpeпapa-том ^улЫу acoцiювaлacя з кл1н1чно i cтaтиcтичнo нижчою чacтoтoю пiдтвepджeниx нiчниx mom^e-м1й (нa 71 %; p < 0,05) [25], що зyмoвлeнo знaчнo мeншoю вapiaбeльнicтю гл^ми в н1чн1 години в paзi зacтocyвaння iнcyлiнy дeглyдeк/iнcyлiнy acпapт [35].
Зacтocyвaння iнcyлiнy дeглyдeк/iнcyлiнy acпapт дв1ч1 rna добу у пaцiентiв з ЦД 2 типу мaлo тaкoж пepeвaги cтocoвнo pизикy нпот^ми i зa iнтeнcифi-кaцii тepaпi''' пopiвнянo як з бaзaльним iнcyлiнoм глapгiн, тaк i двoфaзним iнcyлiнoм 30: чacтoтa пщ-твepджeниx i нiчниx пiдтвepджeниx гiпoглiкeмiй бyлa нa 43 i 20 % нижчою у пaцiентiв, як1 paнiшe oтpимyвaли бaзaльний ^улш, i нa 32 тa 73 % у ™x, xтo parn^e oтpимyвaв двoфaзнi iнcyлiни [31].
Шв^ь у xвopиx нa ЦД 1 типу в paзi лiкyвaння ^улн ном дeглyдeк/iнcyлiнoм acпapт чacтoтa пiдтвepджeниx гiпoглiкeмiй, у тому чиcлi нiчниx, бyлa нa 9 i 37 % нижчою вщповщно, н1ж зa викopиcтaння тpaдицiйнo''' бaзиc-бoлюcнo''' тepaпi''' aнaлoгaми бaзaльнoгo i пpaндi-aльнoгo iнcyлiнiв (p < 0,05 для нiчниx гiпoглiкeмiй) [32].
Дaнi мeтa-aнaлiзy пepeкoнливo пiдтвepдили pe-зyльтaти oкpeмиx paндoмiзoвaниx клiнiчниx до^щ-жeнь. По зaвepшeннi пepioдy титpyвaння дози (чepeз 16 тиж) iнcyлiн дeглyдeк/iнcyлiн acпapт знaч-но piдшe cпpичиняв poзвитoк гiпoглiкeмiчниx cra-н1в, у тому чи^ тяжкиx: pизик пiдтвepджeниx, н1ч-ниx пiдтвepджeниx i тяжко''' □погл^мм нa 31, 62 i 84 % нижчий, н1ж нa двoфaзниx iнcyлiнax 30 [21].
Ця пepeвaгa iнcyлiнy дeглyдeк/iнcyлiнy acпapт збe-piгaетьcя зa дocягнeння цiльoвиx piвнiв глiкeмiчнoгo кoнтpoлю (HbA1c < 7 %): pизик пiдтвepджeниx, у тому чи^ нiчниx гiпoглiкeмiй, нa 30 i 66 % нижчий, н1ж rna тл двoфaзниx iнcyлiнiв 30 [35]. Taкий низький pизик пiдтвepджeниx випaдкiв нпот^мИ', в тому чиcлi н1ч-но''', cвiдчить пpo дyжe xopoший пpoфiль бeзпeки пepшoгo кoмбiнoвaнoгo ^улЫу дeглyдeк/iнcyлiнy acпapт. В1домо, що poзвитoк гiпoглiкeмi''' в н1чн1 години
негативно впливае на здоров'я, самопочуття i праце-здатнкть i навпъ може пiдвищувати ризик раптово'Г CMepTi. KpiM того, нiчнi гiпоглiкемiчнi стани небезпечн ще й тим, що у деяких пацiентiв fx можуть не виявити.
1нсулшотерашя i серцево-судинна безпека
Cepцeво-судиннi стани е основною причиною летальност при ЦД 2 типу [1]. Велик пpоспeктивнi популяцмы дослiджeння ACCORD, ADVANCE i VADT засвщчили, що полiпшeння лише глiкeмiчного контролю (HbAlc) не завжди супроводжуеться знижен-ням ризику макросудинних ускладнень. Бтьше того, останнi дан щодо безпеки деяких пpeпаpатiв, ям застосовують для лiкування ЦД 2 типу i асоцiйованиx з ним захворювань i станiв (pозiглiтазон, сибутрамш), продемонстрували пiдвищeння серцево-судинного ризику, що стало пщставою для змiни вимог до рее-страцГ'' нових лкарських засобiв для лiкування ЦД.
Згщно з новими вимогами FDA, новi тepапeвтичнi препарати повиннi мати надмы данi про оцiнку сер-цево-судинного ризику. Тому потpiбно проводити великомасштабн тpивалi (2 роки i бтьше) популя-цiйнi дослiджeння нових препара^в за участю осiб iз довшою тривалктю ЦД, з пiзнiми ускладненнями (в тому числГ з порушенням функцГ'' нирок) i високим ризиком серцево-судинних захворювань.
КрГм того, цтком логiчно, що бiльшiсть недавно схвалених препаратГв також потpiбно додатково дослщжувати для пiдтвepджeння ТхньоТ серцево-судинно''' безпеки. Як кpитepiй безпеки, коли новий препарат може бути рекомендований для схвален-ня, прийнята верхня межа коефщента вщносного ризику (ВР) серйозних несприятливих серцево-судинних подм < 1,8 [36].
При цьому, якщо цей показник становить 1,3—1,8, то для оцшки серцево-судинного ризику можуть знадобитися додатковий аналiз, мeта-аналiз вах завершених pандомiзованиx контрольованих досли джень, а також спецГально спланованi додатковi дослiджeння з оцшки серцево-судинно''' безпеки.
Попepeднiй аналiз серйозних несприятливих сер-цево-судинних результат (аналiз MACE — Major Adverse Cardiovascular Events), таких як смерть вщ серцево-судинних причин, гострий ¡нфаркт мюкар-да, госпiталiзацiя внаслiдок нестабтьно''' стенокардГ'' та Гнсульту, якГ розвинулися в процес програми клГнГчних дослщжень, засвiдчив, що 'хнш ВР в pазi лiкування ГнсулГном дeглудeк/iнсулiном аспарт не вщрГзнявся вГд показника в pазi використання пре-паpатiв порГВНЯННЯ (ВР 1,33, 95 % Д1: (0,59, 2,99)) [37].
В оглядГ японських дослГдникГв [38] наведено висновки клшГчних дослiджeнь ГнсулГну деглудек/ ¡нсулшу аспарт. Aналiз 'х фаpмакодинамiки пщтвер-див швидкий початок дГ'' та чткий пГк (ГнсулГн аспарт), за яким ще окремий, плоский та стабтьний базаль-ний ефект (компонент ГнсулГну деглудек). Встанов-лено ефективнкть i безпеку ГнсулГну деглудек/шсулшу аспарт з полшшенням глГкемГчного контролю в японських популяцтх пацГентГв з ЦД 2 типу. Думка експертт: ГнсулГн деглудек/шсулш аспарт забезпе-чуе простий та ефективний режим ГнсулГну у пацГен-тт ¡з гнучкктю, що вщповщае ¡ндивщуальним потребам. Переваги ГнсулГну деглудек/шсулшу аспарт можуть допомогти у подоланн клшГчно''' ¡нерцп за ¡нтенсифкаци ¡нсулшотерапп [38].
A. Kumar i спГвавт. [39] в оглядовм статт звертають увагу на те, що у хворих на ЦД 2 типу використання ¡нсулшу деглудек/шсулшу аспарт 1 раз або двм на добу забезпечуе аналопчний гл^емтний контроль ЦД, якого досягають ¡ншими ¡нсулшами, але з мен-шим ризиком ычно''' ппогшкеми. При цьому гл^емт-ного контролю досягали за менших доз ¡нсулшу портняно з ¡ншими базальними режимами ¡нсулшу. Використання ¡нсулшу деглудек/шсулшу аспарт вщ-кривае перспективы новГ стратеги ¡нсулшотерапп ЦД 2 типу [40].
Результати ¡ншого дослщження також засвщчу-ють, що ¡нсулш деглудек/шсулш аспарт забезпечуе ефективний та безпечний гл^емтний контроль, з низьким ризиком ппоглкемП' та гнучккть режиму ¡нсулшу пщ час щи. Автори описують прагматичну основу для ¡дентифкацп пацГентГв, як можуть ско-ристатися цим ¡нсулшом: хворГ на ЦД 2 типу, субоптимально контрольован на базальному або попере-дньо змГшаному ¡нсулшГ або незадоволен базально-болюсним режимом [41].
ВИСНОВКИ
Розробка i впровадження у клштну практику ана-лопв ¡нсулшу ознаменували нову еру в лГкуванн цукрового дебету, коли, крГм ефективносп, досягнен-ня адекватного глкемГчного контролю, обов'язковою вимогою пщ час розробки препарат^ i вибору лГку-вально''' тактики стало зниження ризику ппогшкеми'.
ОрГентований на патента пщхщ дае змогу гнучко ¡нтенсифкувати цукрознижувальну терапГю з метою безпечного i комфортного досягнення завдань лку-вання, з урахуванням ¡ндивщуальних клЫчних особливостей (вк, тривалкть цукрового дГабету та ¡нсулшотерапп, схильнГсть до ппоглГкемГчних станГв,
n¡3H¡ ускладнення ¡ серцево-судинн захворювання), особистих обставин ¡ побажань.
1нсулш деглудек/¡нсул¡н аспарт — перший комби нований препарат ¡нсул¡ну, що мктить базальний аналог ¡нсул¡ну тривало'Г дй' деглудек ¡ пранд¡альний ¡нсул¡н аспарт ультракоротко''' дм. Базальний (деглудек) ¡ пранд¡альниий (аспарт) ¡нсул¡ни е компонентами зазначеного ¡нсул¡ну, не взаемод^ть один з одним в розчиы, а 'хня комб¡нац¡я не справляе неба-жаного впливу на фармакокшетичний та фармако-динам¡чний профшь обох ¡нсул¡н¡в, але разом з тим максимально наближае профшь його дй' до фЫоло-пчного профшю ендогенного ¡нсул¡ну, сприяючи досягненню лтшого контролю ГПН ¡ зниженню ризику ппогткемп, пор¡вняно з ¡нсул¡ном аспарт ¡ традиц¡йними базальними ¡нсул¡нами.
Клшты досл¡дження продемонстрували переваги використання ¡нсулшу деглудек/¡нсул¡ну аспарт для лкування як ЦД 1, так ¡ ЦД 2 типу. Впровадження ¡нсулшу деглудек/шсулшу аспарт у кл¡н¡чну практику дае змогу подолати обмеження терапп звичними двофазними ¡нсулшами та розширюе можливосп ¡ндивщуалвацП' ¡нсулшотерапП' для досягнення бшьш жорсткого та бшьш спйкого гл¡кем¡чного контролю (особливо щодо гткемп натще) у пац¡ент¡в ¡з ЦД 1 ¡ 2 типу за ¡стотно л¡пшого проф¡лю безпеки, забез-печуе можлив¡сть б¡льш гнучкого введення залежно вщ клштноУ ситуацп (1 раз або дв¡ч¡ на добу неза-лежно в¡д часу, з будь-яким основним прийомом ТжО, сприяе значному зменшенню к¡лькост¡ ¡н'екцш, особливо при ЦД 1 типу, ¡ зниженню дози ¡нсул¡ну, полтшенню самопочуття пац¡ент¡в та 'х прихиль-ност¡ до л¡кування пор¡вняно з використанням тра-диц¡йних аналог¡в ¡нсулшу.
Отже, передуам рекомендують старт ¡нсулшотерапП' з ¡нсул¡ну деглудек/¡нсул¡ну аспарт 1 раз на добу, а не з базального ¡нсулшу для забезпечення лтшого ¡ безпечышого гшкемтного контролю пороняно з ¡нсулшом гларг¡н. 1ншою опц¡ею е за-стосування ¡нсул¡ну деглудек/¡нсул¡ну аспарт у двох ¡н'екцшх зам¡сть повно'' базисно-болюсно''' терапп.
Статтю написано на замовлення TOB «Ново HopdicK УкраУна».
niTEPATyPA/REFERENCES
1. Introduction: Standards of Medical Care in Diabetes 2019.
Diabetes Care. 2019;42(1):1-2. https://doi.org/10.2337/
dc19-SINT01.
2. Панькт В1. Цукровий д¡абет 2 типу: як уникнути по-
милок ¡ п¡двищити ефективнкть л¡кування. M¡жнар ендокринол журн. 2014;4(52):79-84.
3. Hoerger TJ, Segel JE, Gregg EW, Saaddine JB. Is Glycemic Control Improving in U.S. Adults. Diabetes Care. 2007; 31(1):81-86. doi: 10.2337/dc07-1572.
4. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferran-nini E, Nauck M et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2012;55(6):1577- 96. doi: 10.1007/ s00125-012-2534-0.
5. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Clinical Guidelines Task Force. 2012. Available from: http://www.endocrino.org.br/media/ uploads/idf_t2dm_ guideline.pdf.
6. Weng J, Li Y, Xu W, Shi L, Zhang Q, Zhu D et al. Effect of intensive insulin therapy on ß-cell function and glyca-emic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial. The Lancet. 2008;371 (9626):1753-60. doi: 10.1016/ S0140-6736(08)60762-X.
7. Peyrot M, Barnett AH, Meneghini LF, Schumm-Draeger P.M. Insulin adherence behaviours and barriers in the multinational Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy study Diabetic Medicine. 2012; 29(5):682-9. doi: 10.1111/j.1464-5491.2012.03605.x.
8. Home P, Naggar NE, Khamseh M, Gonzalez-Galvez G, Shen C, Chakkarwar P et al. An observational non-inter-ventional study of people with diabetes beginning or changed to insulin analogue therapy in non-Western countries: the A1chieve study. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(3):352-63. doi: 10.1016/j.diabres.2011.10.021.
9. Meneghini LF, Dornhorst A, Sreenan S. Once-daily insulin detemir in a cohort of insulin-naive patients with type 2 diabetes: a sub-analysis from the PREDICTIVE study. Curr Med Res Opin. 2009;25(4):1029-35. doi: 10.1185/ 03007990902840871.
10. Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Chiodini P, Espo-sito K. Multiple HbA1c targets and insulin analogues in type 2 diabetes: a systematic review. Journal of Diabetes and its Complications. 2011;25(4):275-81. doi: 10.1016/j. jdiacomp.2011.03.005.
11. Pennartz C, Schenker N, Menge BA, Schmidt WE, Nauck MA, Meier JJ. Chronic Reduction of Fasting Glyce-mia With Insulin Glargine Improves First- and Second Phase Insulin Secretion in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2011;34(9):2048-2053. doi: 10.2337/ dc11-0471.
12. Meier JJ, Pennartz C, Schenker N, Menge BA, Schmidt WE,
Heise T. et a. Hyperglycaemia is associated with impaired pulsatile insulin secretion: effect of basal insulin therapy. Diabetes Obes Metab. 2013;15(3):258-63. doi: 10.1111/ dom.12022.
13. Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, Davies MJ, Keenan JF, Paul S et al. Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapy in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2007;357(17):1716-30. doi: 10.1056/NEJMoa075392.
14. Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, Bressler P, Braceras R, Allen E et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study). Diabetes Obes Metab. 2006;8(1):58-66. doi: 10.1111/ j.1463-1326.2005. 00563.x.
15. Gumprecht J, Benroubi M, Borzi V, Kawamori R, Sha-ban J, Shah S. Intensification to biphasic insulin aspart 30/70 (BIAsp 30, NovoMix 30) can improve glycaemic control in patients treated with basal insulins: a subgroup analysis of the IMPROVE observational study. Int J Clin Pract. 2009;63(6):966-72. doi: 10.1111/ j.1742-1241.2009. 02064.x.
16. Moghissi E, King AB. Individualizing insulin therapy in the management of type 2 diabetes. The American Journal of Medicine. 2014;127(10):3-10. doi: 10.1016/j.amjmed. 2014.07.002.
17. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, Levy JC, Darbyshire JL, Keenan JF et al. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine. 2009;361(18):1736-47. doi: 10.1056/ NEJMoa0905479.
18. Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G et al. Treatment regimens with insulin analogues and haemoglobinA1c target of < 7 % in type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Res Clin Pract. 2011;92(1 ):1-10. doi: 10.1016/j. diabres.2010.08.006.
19. Meneghini L, Mersebach H, Kumar S, Svendsen AL, Her-mansen K. Comparison of 2 intensification regimens with rapid-acting insulin aspart in type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by once-daily insulin dete-mir and oral antidiabetes drugs: the step-wise randomized study. Endocrine Practice. 2011;17(5):727-36. doi: 10.4158/EP10367.OR.
20. Vaag A, Christiansen JS, Niskanen L, Rasmussen S et al. Lower rates of overall, nocturnal and severe hypogly-caemia during maintenance treatment with IDegAsp vs biphasic insulin aspart 30 in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Diabetologia. 2013; 56(1):83.
21. Vaag A, Christiansen JS, Niskanen L, Johansen T et al. IDegAsp lowers the rate of hypoglycaemia vs biphasic
insulin aspart 30 in adults with type 2 diabetes achieving glycaemic target (HbAlc < 7.0 %): a meta-analysis. Diabetologia. 2014;57(1):400.
22. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72. doi: 10.1056/NEJMoa0802987.
23. Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T et al. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin // Pharm Res. 201;2;29: 2104-14.
24. Jonassen I, Hoeg-Jensen T, Havelund S, Ribel U. Ultralong acting insulin degludec can be combined with rapid-acting insulin aspart in a soluble co-formulation (Abstract). J Pept Sci. 2010;16(S1):32.
25. Heise T, Nosek L, Beittcher SG, Hastrup H, Haahr H. Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):944-50. doi: 10.1111/j. 1463-1326. 2012.01638.x.
26. Heise T, Tack CJ, Cuddihy R, Davidson J, Gouet D, Liebl A et al. A New generation ultralongacting basal insulin with a bolus boost compared with insulin glargine in insulin-naive people with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Diabetes Care. 2011;34(3):669-674. doi: 10.2337/dc10-1905.
27. Nosek L, Heise T, Klein O, Coester HV, Roepstorff C, Svend-sen A et al. IDegAsp produces a dose-proportional glucose-lowering effect in subjects with type 1 diabetes -PS 1041. Diabetologia. 2013;56(1):418.
28. Niskanen L, Leiter LA, Franek E, Weng J, Damci T, Munoz-Torres M et al. Comparison of a soluble coformulation of insulin degludec/insulin aspart vs biphasic insulin aspart 30 in type 2 diabetes: a randomised trial. Eur J Endocrinol. 2012;167(2):287-294. doi: 10.1530/EJE-12-0293.
29. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry Diabetes Mellitus - Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2.Diabetes. 2008. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guid anceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ ucm071627.pdf.
30. Franek E, Haluzik M, Varzic SC et al. IDegAsp provides superior FPG control and reduced hypoglycaemia vs BIAsp 30 in insulin-naive adults with type 2 diabetes: a randomised phase 3 trial. Diabetologia. 2014; 57(1):380.
31. Fulcher GR, Christiansen JS, Bantwal G, Polaszewska-Muszynska M, Mersebach H, Andersen TH et al. Comparison
of insulin degludec/insulin aspart and biphasic insulin aspart 30 in uncontrolled, insulin-treated type 2 diabetes: a phase 3a, randomized, treat-to-target trial. Diabetes Care. 2014;37(8):2084-90. doi: 10.2337/dc13-2908.
32. Hirsch IB, Bode B, Courreges JP, Dykiel P, Franek E, Hermansen K et al. Insulin degludec/insulin aspart administered once daily at any meal, with insulin aspart at other meals versus a standard basal-bolus regimen in patients with type 1 diabetes: a 26-week, phase 3, randomized, open-label, treat-to-target trial. Diabetes Care. 2012;35(11):2174-81. doi: 10.2337/dc11-2503.
33. Onishi Y, Ono Y, Rab0l R, Endahl L, Nakamura S. Superior glycaemic control with once-daily insulin degludec/insulin aspart versus insulin glargine in Japanese adults with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: a randomized, controlled phase 3 trial. Diabetes Obes Metab. 2013;15(9):826-32. doi: 10.1111/dom.12097.
34. UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia. 2007;50(6):1140-7. doi: 10.1007/s00125-007-0599-y.
35. Liebl A, Davidson J, Mersebach H, Dykiel P, Tack CJ, Heise T. A novel insulin combination of insulin degludec and insulin aspart achieves a more stable overnight glucose profile than insulin glargine: results from continuous glucose monitoring in a proofof-concept trial. J Diabetes Sci Technol. 2013;7(5):1328-36.
36. Hirshberg B, Raz I. Impact of the U.S. Food and Drug Administration cardiovascular assessment requirements on the development of novel antidiabetes drugs. Diabetes Care. 2011;34(2):101-6. doi: 10.2337/dc11-s202.
37. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. NDA 203313 and NDA 203314 insulin degludec and insulin degludec/aspart. 2012. Available from: http:// www.fda.gov/downloads/Advisory Committees/Committees-MeetingMaterials/Drugs/End ocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ UCM327015.pdf.
38. Hirose T, Awata T, Yamamoto Y, Hemmingsen MP. Clinical considerations for use of insulin degludec/insulin aspart in Japanese patients, Expert Opinion on Biological Therapy. 2018;18:1, 77-85, DOI: 10.1080/14712598.2018. 1389888.
38. Kumar A, Awata T, Bain SC et al. Clinical use of the co-formulation of insulin degludec and insulin aspart. International Journal of Clinical Practice. 2016;70(8): 657-667.
39. Keating GM. Insulin Degludec and Insulin Degludec/In-sulin Aspart: A Review of Their Use in the Management of Diabetes Mellitus. Drugs. 2013;73(6):575-93.
40. Kalra S, Latif ZA, Comlekci A, Galvez GG, Malik R, Pathan MF et al. Pragmatic use of insulin degludec/insulin aspart co-formulation: A multinational consensus statement. Indian J Endocr Metab. 2016;20:542.
РЕЗЮМЕ
1нсулш деглудек/шсулш аспарт — перший комбшований препарат базального i пранд1ального аналопв ¡нсулшу у практиц ендокринолопв: огляд л^ератури та практичш рекомендацм В. I. Паньк'в
УкраУнський науково-практичний центр ендокринноУ х'рурги, трансплантаци ендокринних оpганiв i тканин МОЗ УкраУни, КиУв
Досягнення оптимального гл^емЫного контролю — основне завдання для запоб^ання i спо-вшьнення прогресування цукрового дебету (ЦД) i пов'язаних з ним ускладнень. 1нсулшотерапт за-лишаеться найефективышим способом досягнення цшьових ртнт глТкемтного контролю у хворих на ЦД 1 типу. Своею чергою, оптимальна ¡нсулшотера-пгя повинна максимально точно Ытувати фЫолопч-ний профшь секрецп ¡нсулшу, який спон^^ться в оаб без ЦД. У зв'язку з цим розробка i впрова-дження у клшшну практику аналопв ¡нсулшу, як мають полтшений профшь безпеки, надае новг можливосп в лкуваны ЦД.
1нсулш деглудек/шсулш аспарт — перший роз-чинний комбшований препарат ¡нсулшу, що мктить 70 % ¡нсулшу тривало''' дй' деглудек i 30 % аналога ¡нсулшу ультракоротко''' дм аспарт в однш ¡н'екцп. Це забезпечуе потребу як в базальному, так i пранд^ль-ному шсулшк В оглядг представлено дан про ефек-тивнкть, безпеку, переносимкть та клшшы переваги шсулшу деглудек/шсулшу аспарт. За даними бага-тьох клштних дослщжень, вш забезпечуе досягнення устшного контролю стосовно зниження вмкту глюкози в плaзм¡ натще, а також асо^юеться зг зна-чно меншою частотою пщтверджених ппогткемм, у тому числг нтних, портняно з попередньо змшани-ми i базальними аналогами шсулшу, а також звичай-ною базис-болюсною терапию (у paз¡ використання разом з ¡нсулшом аспарт). Тому ¡нсулш деглудек/ ¡нсулш аспарт може бути лопчним i обфунтованим вибором для старту та ¡нтенсиф^аци ¡нсулшотерапП' при ЦД 1 i 2 типу у пащенпв, як не досягли адекватного контролю у paз¡ використання максимальних i рекомендованих доз пероральних цукрознижу-
вальних препаратГв, а також простою альтернативою базис-болюснГй терапГГ у пацГентГв, котрГ потре-бують штенсифГкаци ГнсулГнотерапГ''.
Висновки. Насамперед рекомендують старт ГнсулГнотерапГ'' з ГнсулГну деглудек/ГнсулГну аспарт 1 раз на добу, а не з базального ГнсулГну для забезпечення лГпшого Г бГльш безпечного контролю ЦД порГвняно з ГнсулГном гларгГн. 1нша опцГя — застосування ГнсулГну деглудек/ ГнсулГну аспарт у двох Гн'екцГях замГсть повноТ базисно-болюсно'Г терапГГ.
Ключов1 слова: цукровий дГабет, глГкемГчний контроль, комбГнований аналог ГнсулГну, ГнсулГн деглудек/ГнсулГн аспарт, гГпоглГкемГя.
РЕЗЮМЕ
Инсулин деглудек/инсулин аспарт — первый комбинированный препарат базального и прандиального аналогов инсулина в практике эндокринологов: обзор литературы и практические рекомендации В. И. Панькив
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, Киев
Достижение оптимального гликемического контроля — основная задача для предупреждения и замедления прогрессирования сахарного диабета (СД) и связанных с ним осложнений. Инсулинотера-пия является самым эффективным способом достижения целей гликемического контроля. В свою очередь, оптимальная инсулинотерапия должна максимально точно имитировать физиологический профиль секреции инсулина, наблюдаемый у лиц без СД. В связи с этим разработка и внедрение в клиническую практику аналогов инсулина, обладающих улучшенным профилем безопасности, предоставляет новые возможности в лечении диабета. Инсулин деглудек/инсулин аспарт — первый растворимый комбинированный препарат инсулина, содержащий 70 % инсулина сверхдлительного действия деглудек и 30 % аналога инсулина ультракороткого действия аспарт в одной инъекции, обеспечивающий потребность как в базальном, так и в прандиальном инсулине. В настоящем обзоре представлены данные об эффективности, безопасности, переносимости и клинических преимуществах инсулина деглудек/инсули-на аспарт. Согласно клиническим исследованиям, инсулин деглудек/инсулин аспарт обеспечивает достижение успешного контроля с преимуществом в
oтнoшeнии cнижeния coдepжaния глюксзы в плaзмe нaтoщaк пpи иcпoльзoвaнии мeньшиx дсз и мeньшe-го кoличecтвa инъeкций, a тaкжe accoцииpyeтcя co знaчитeльнo мeньшeй чacтoтoй пoдтвepждeнныx гипoгликeмий, в том чиcлe нсчнь^, пс cpaвнeнию c пpeдвapитeльнo cмeшaнными и бaзaльными aнaлo-гами инcyлинa, a тaкжe сбычнсй бaзиc-бoлюcнoй тepaпиeй ^и иcпoльзoвaнии вмecтe c инcyлинoм arnap^. Инcyлин дeглyдeк/инcyлин acпapт мoжeт быть лсгичным и oбocнoвaнным выбopoм для cтapтa и интeнcификaции инcyлинoтepaпии пpи CД 1 и 2 типa у пaциeнтoв, нe дocтигшиx aдeквaтнoгo кснт-poля пpи иcпoльзoвaнии мaкcимaльныx дсз пepo -paльныx caxapocнижaющиx пpeпapaтoв, a тaкжe пpo-cтoй aльтepнaтивoй бaзиc-бoлюcнoй тepaпии у пaци-eнтoв, нyждaющиxcя в интeнcификaции инcyлинoтe-paпии, ocoбeннo в тex cлyчaяx, кoгдa coблюдaть бoлee cлoжный peжим тpyднo.
Ключевые слова: caxapный диaбeт, гликeмичec-кий кстрсль, инcyлин дeглyдeк/инcyлин acпapт, гипoгликeмия.
SUMMARY insulin degludec/insulin aspart as the first co-formulation of basal and prandial insulin analogues in the practice of endocrinologists: Review of literature and practical recommendations V. I. Pankiv
Ukrainian Scientific and Practical Center of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv
Ukrainian Scientific and Practical Center of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv
Achievement of glycemic control is the major therapeutic aim to prevent or delay the onset and progression of diabetes mellitus (DM) related complications. Insulin therapy represents a cornerstone in the treatment of DM and has been used widely for achieving glycemic goals. The aim for insulin therapy is to mimic the physiological profile of insulin secretion seen in nondiabetic patients. Development of the insulin analogues has offered new opportunities in the DM management to achieve greater safety and tolerability of diabetes treatment. Insulin degludec/ insulin aspart is the first soluble co-formulation of 70 % ultra-long acting insulin degludec and 30 % rapid-acting prandial insulin aspart, providing both basal insulin coverage and a prandial insulin bolus in a single injection. This
review discusses data regarding the efficacy, safety, tolerability and clinical benefits of insulin degludec/ insulin aspart. According to the clinical development program insulin degludec/insulin aspart provides an achievement of similar glycemic control with superiority in lowering fasting plasma glucose with using less number of injections and lower daily insulin dose, and also associated with numerically lower rates of confirmed and nocturnal confirmed hypoglycaemia in comparison with premixed or basal insulin analogues, as well as a basal component for basal-bolus therapy
with supplementary mealtime insulin aspart. Trial results suggest that insulin degludec/ insulin aspart could be an appropriate and reasonable option for initiating insulin therapy in type 1 and type 2 DM patients inadequately controlled on maximal doses of oral antidiabetic drugs,and also a simple alternative to basal-bolus treatment in patients who require intensification of insulin therapy, especially when adherence to more complex regimens is challenging.
Key words: diabetes mellitus; glycemic control; insulin degludec/insulin aspart; hypoglycemia.
flama HadxodxeHHn do pedaKW 06.05.2019 p.
