CC BY
14
УДК 001.895 ББК 65.291.551-21
ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ОНКОПЕДИАТРИИ
Сидоренко Л. В.
Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, г. Москва, Россия
Аннотация
Актуальность. Успехи современной онкопедиатрии во многом обусловлены разработкой и внедрением в клиническую практику результатов фундаментальных и прикладных научных исследований. Большое количество наукоемких технологий разрабатывается в рамках государственных заданий под эгидой Министерства здравоохранения России.
Цель настоящего исследования: анализ научных проектов онкопедиатрической отрасли в рамках выполнения государственных заданий профильными научными учреждениями России.
Материалы и методы. В анализ вошли публикации ведущих научных организаций федерального уровня, выполняющих исследования онкопедиатрической направленности, за период 2018-2020 гг.
Результаты. Проведенный анализ подтверждает эффективность разработки федеральными медицинскими учреждениями инновационных технологий. Изучение биологических свойств опухолевых клеток, определение молекулярно-биологических и иммунобиологических факторов прогноза течения заболевания, причин развития лекарственной резистентности и потенциальных молекулярных мишеней для таргетной терапии и биотерапии онкологических, гематологических и иммунологических заболеваний, внедрение трансплантационных технологий и др. позволяют улучшить результаты лечения детей и подростков с онкологическими заболеваниями.
Ключевые слова: медицинская наука, исследования, инновации, онкопедиатрия
Контакт: Сидоренко Людмила Васильевна: monami1511@rambler.ru
INNOVATIVE TECHNOLOGIES IN PEDIATRIC ONCOLOGY
Sidorenko L. V.
Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russia
Abstract
Relevance. The success of modern pediatric oncology is largely due to the development and implementation of the results of fundamental and applied scientific research into clinical practice. A large number of science-intensive technologies are being developed as part of government assignments under the auspices of the Russian Ministry of Health.
The purpose of this study is to analyze research projects in the pediatric oncology industry as part of the fulfillment of state assignments by specialized scientific institutions of Russia.
Materials and methods. The analysis includes publications of leading research organizations at the federal level that carry out research on pediatric oncology for the period 2018-2020.
Results. The performed analysis confirms the effectiveness of the development of innovative technologies by federal medical institutions. The study of the biological properties of tumor cells, the determination of molecular biological and immunobiologicalfactors for the prognosis of the course of the disease, the reasons for the development of drug resistance and potential molecular targets for targeted therapy and biotherapy of oncological, hematological and immunological diseases, the introduction of transplant technologies, etc., can improve the results of treatment of children and adolescents with cancer.
Keywords: medical science, innovation, research, pediatric oncology
Contact: Sidorenko Ludmila: monami1511@rambler.ru
Сведения об авторе
Сидоренко Людмила Васильевна, старший научный сотрудник, отдел педиатрии, ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 117997, Российская Федерация, ГСП-7, г. Москва, ул. Саморы Машела, 1
Information about the author
Ludmila V. Sidorenko, senior researcher, Department of Pediatrics, D. Rogachev NMRCPHOI, 1, Zamora Machela str., GSP-7, Moscow, 117997, Russia
Для цитирования: Сидоренко Л. В. Инновационные технологии в онкопедиатрии. Педиатрический вестник Южного Урала 2021;(2):54-67. doi: 10.34710/Chel.2021.76.25.005
For citation: Sidorenko L. V. Innovative technologies in pediatric oncology. Pediatric Bulletin of the South Ural 2021;(2):54-67. (In Russ.) doi: 10.34710/Chel.2021.76.25.005
Актуальность. Стратегией развития медицинской науки в Российской Федерации (РФ) на период до 2025 г. является развитие передовых технологий и внедрение на их основе инновационных продуктов, обеспечивающих сохранение и улучшение здоровья населения. Основной целью разработанной стратегии является создание условий для устойчивого спроса на инновационную продукцию, ее внедрение в практическое здравоохранение, включая систему ранней диагностики заболеваний, дистанционный мониторинг состояния здоровья пациентов, развитие трансляционной медицины. Тенденцией, наметившейся в последние десятилетия в развитых странах, является фактическое стирание грани между фундаментальными и прикладными исследованиями [1]. Прорывные фундаментальные и прикладные исследования в области медицины по приоритетным для нашей страны направлениям актуальны для мировой экономики и науки, что способствует возвращению России в число ведущих мировых научных держав [2].
Злокачественные новообразования и заболевания органов кровообращения являются основными причинами смерти в РФ, составляя 70 % всех случаев [3]. В педиатрии смертность детей от 0 до 14 лет от новообразований занимает второе место, уступая лишь смертности от внешних причин [4]. Соответственно, результаты научных исследований в области педиатрии должны способствовать получению и углублению имеющихся знаний в области детской онкологии.
На современном этапе изучение теоретических вопросов канцерогенеза, вирусологии,
иммунологии, биологии и биохимии опухолей, технологии комплексной диагностики, комбинированного лечения и реабилитации пациентов со злокачественными новообразованиями являются крайне важными. Злокачественные новообразования относятся к ор-фанным заболеваниям и до недавнего времени были фатальными, с выживаемостью не более 10-12 %. Благодаря научно-техническому прогрессу в медицинской отрасли, развитию науки в течение последних трех десятилетий достигнут значимый успех в лечении опухолей у детей. Комбинированная химиотерапия, количественные методики в рентгенологии и радиологии, развитие онкохирургии, ТГСК, применение таргетных и клеточных препаратов, накопление опыта сопроводительного лечения с целью предупреждения развития осложнений привели к рекордным показателям пятилетней выживаемости до 70-75 % по всем нозологическим формам, а по лим-фопролиферативным заболеваниям эта цифра составляет более 90 %. Исследования в области онкопедиатрии выполняются двумя ведущими учреждениями: Национальным медицинским исследовательским центром детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева и Национальным медицинским исследовательским центром онкологии имени Н. Н. Блохина. Представление информации о разработке инновационной продукции, критически важных технологий онкопедиатрической направленности способствует повышению компетенций медицинского сообщества [5-12].
Цель исследования. Анализ предметной структуры в разработке научных проектов
онкопедиатрической отрасли в рамках выполнения государственного задания как одного из приоритетных направлений отечественного здравоохранения.
Материалы и методы. Источником информации явились публикации подведомственных Минздраву России учреждений науки онкопедиатрического профиля, выполняющих научно-исследовательские, опытно-конструкторские и технологические работы гражданского назначения, представленные в департамент науки и инновационного развития здравоохранения. За 2018-2020 гг. было представлено 27 работ онкопедиатрическо-го профиля в области диагностики, лечения злокачественных новообразований (ЗН) и ко-морбидных с ними состояний от 22 научных исследовательских учреждений и 16 медицинских вузов страны. Анализ разрабатываемых исследовательских проектов проведен с использованием документального, аналитического методов, а также методов описательной статистики и экспертных оценок.
Результаты исследования и обсуждение. Ведущим направлением современности является развитие клеточных технологий, требующих фундаментальных знаний генетики и биологии. Молекулярно-генетическое исследование методом секвенирования нового поколения с использованием соответствующей панели определения мутации в генах применимо для определения кинетики патологического клона и субклонов при различных биологических вариантах злокачественных новообразований. Результатом работы является подготовка системы праймеров, тестирование макетов тест-систем, разработка алгоритмов применения для оценки различных молекулярно-генетических методов детекции минимальной остаточной болезни при опухолях кроветворной системы на этапе ремиссии. Биологические свойства опухолевых клеток, определение молекулярно-биологических и иммунобиологических факторов прогноза течения заболевания, причин развития лекарственной резистентности и потенциальных молекулярных мишеней для таргетной терапии и биотерапии онкологических, гематологических и иммунологических заболеваний, контроля минимальной остаточной болезни также являются предметом изучения [13].
Одной из самых последних работ, представляющих интерес, является работа, выполненная в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохи-на, по изучению экспрессии специфических белков MYCN и СЯЛВР1 для уточнения степени дифференцировки клеток нейробласто-мы. На биопсийном и операционном материале была исследована зависимость экспрессии специфических белков от типа генетических нарушений (амплификации гена МУСЫ, де-леции локусов 1р36 и 11д23) и эффекта проведенной терапии. Показано, что в результате лечения возрастает степень дифференцировки опухолевых клеток и увеличивается экспрессия белка СЯАВР1. Созревание клеток ней-робластомы зависело от типа генетических нарушений: при наличии амплификации гена МУСЫ повышение дифференцировки опухоли происходило более выражено, чем при наличии делеции 11д23. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности проведения детального анализа экспрессии белка СЯАВР1 в опухоли, что позволит более точно определить параметры, влияющие на биологическое поведение опухоли после проведенной терапии, что может быть важным клинически значимым фактором [14].
Изучен спектр соматических мутаций в меланоцитарных невусах у детей и наличие полиморфизмов в генах-кандидатах, ассоциированных с риском развития меланомы, проведено исследование молекулярно-гене-тического профиля редких меланоцитарных опухолей, включая меланому кожи, у детей в сравнении с меланомой кожи у взрослых с помощью высокопроизводительного секве-нирования и биологических микрочипов. Продемонстрировано отличие молекулярно-гене-тического профиля редких меланоцитарных опухолей у детей от молекулярно-генетиче-ского профиля меланомы кожи у взрослых. На основании полученных данных разработаны алгоритмы рациональных действий врачей детских медицинских учреждений любого уровня для ранней диагностики и адекватной тактики ведения пациентов с пигментными новообразованиями кожи [15].
В результате изучения наследственных опухолевых синдромов и множественных эндокринных неоплазий коллективом сотрудников НМИЦ эндокринологии была
разработана и внедрена в практику генетическая панель высокопроизводительного параллельного секвенирования для определения риска наследственных форм эндо-кринопатий («первичный гиперпаратиреоз», «инсулиномы», «семейные аденомы гипофиза»). Разработан метод контраст-усиленного УЗИ ОЩЖ с количественной и качественной оценкой ткани и прогнозом гистологического типа образования. Разработанная панель сокращает время установления диагноза и обеспечивает эффективный алгоритм дальнейшего лечения [16, 17].
Дальнейший поиск новых методов биологически опосредованной терапии привел к развитию инновационных технологий в трансплантологии. Проводится экспериментальное исследование тканеспецифиче-ских матриксов с полной элиминацией ДНК. Одним из вариантов адоптивной терапии является трансплантация стволовых клеток. Молекулярно-биологические и иммунобиологические основы трансплантации гемо-поэтических стволовых клеток и клеточной терапии онкологических, гематологических и иммунологических заболеваний также являются предметом изучения. В этом плане представляет интерес современная терапия острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей, практически полностью базирующаяся на цитогенетических и молекулярных характеристиках ОМЛ, а также ответе на индукционную химиотерапию.
В рамках научной разработки уточнены показатели выживаемости, определены истинные потребности в ТГСК в зависимости от факторов риска пациента. Было проведено масштабное исследование генетического профиля ОМЛ у детей в Российской Федерации, установлено, что для нашей популяции свойственны те же закономерности распределения генетических вариантов ОМЛ и их ответа на терапию, что и для европейской и американской популяций. На основании полученных данных был разработан и внедрен в практику лаборатории цитогенетики и молекулярной генетики ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России эффективный алгоритм генетической диагностики, позволяющий в кратчайшие сроки определить группу риска, маркеры для мо-
ниторинга минимальной остаточной болезни (МОБ/MRD), возможные мишени для тар-гетной терапии, правильно выбрать родственного донора. На основании результатов проведенного исследования был разработан и предложен к выполнению в клиниках РФ новый протокол терапии ОМЛ у детей: «ОМЛ-MRD-2018», основанный на подробной генетической характеристике и мониторинге МОБ. Разработка протоколов мультицентро-вых исследований эффективности терапии онкологических и гематологических заболеваний, в том числе с применением ТГСК, совершенствование методологических основ создания детского популяционного ракового регистра на основе международных стандартов позволят не только улучшить показатели выживаемости, но и систематизировать полученные данные [18].
В рамках разработки технологий аллоген-ной и аутологичной клеточной иммунотерапии, биотерапии злокачественных новообразований и оппортунистических инфекций у детей, включая новые технологии трансплантации костного мозга и гемопоэтиче-ских стволовых клеток, проанализированы функциональные свойства генетических конструкций для создания антиОЭ2 генетически модифицированных лимфоцитов с химерным антигенным рецептором [chimeric antigen receptor Т (CAR T)]. В ходе выполнения исследования изучалась возможность получения и анализа функциональных свойств CAR T-лимфоцитов, специфических к антигену нейробластомы и глиобласто-мы — GD2. Объектом исследования являлись опухолевые клеточные линии, первичные образцы мононуклеарной фракции клеток крови человека, наборы нуклеотидных последовательностей, кодирующих функциональные домены сигнальных рецепторов клеток иммунной системы. В ходе выполнения работы созданы генетические конструкции для создания антиGD2 генетически модифицированных лимфоцитов с химерным антигенным рецептором с использованием scFv-фрагмента моноклонального антитела 14.18 в качестве внеклеточного домена, генетически слитого с трансмембранными и внутриклеточными доменами. Использовали внутриклеточные домены, применяемые
в CAR T-лимфоцитах третьего поколения: CD8-A-hinge, ICOS-TM, 4-1BB, CD3-Zeta. На культурах клеток человека и первичных образцах лимфоцитов здоровых доноров подтверждены функциональные свойства полученных конструкций и генетически модифицированных лимфоцитов. Продемонстрирована возможность криоконсервации получаемых CAR T-лимфоцитов и сохранения их цитотоксических свойств после раз-морозки. Это революционный метод лечения ЗН крови, который программирует собственные измененные лимфоциты пациента на уничтожение опухолевых клеток. Передовые технологии используются для выделения лимфоцитов, затем они отправляются в специализированную лабораторию, где изменяются так, чтобы производить на своей поверхности специфические химерные антигенные рецепторы (CAR). Модифицированные CAR Т-лимфоциты культивируются в лаборатории и затем вводятся обратно в кровоток. Новые модифицированные клетки прикрепляются к координирующему антигену на опухолевых клетках, эффективно уничтожая опухолевые клетки. Существенным преимуществом терапии CAR Т-лим-фоцитами является не только программирование Т-клеток на уничтожение опухоли, но и активная пролиферация здоровой популяции Т-лимфоцитов, которые продолжают атаковать опухоль в течение месяцев или даже лет [19].
В последние годы особое внимание уделяется разработке биологических и клинических аспектов трансплантации жизненно важных органов (легких, сердца, печени, почек) [20]. Впервые определена роль крио-биопсии трансплантата легких. Разработана методика стентирования бронхов легочного трансплантата. Усовершенствована система оценки донора для реципиентов с малым объемом грудной клетки, выявлены факторы, определяющие необходимость редукции трансплантата [21]. Разработана и стандартизирована лапароскопическая хирургическая техника, усовершенствованы протоколы иммуносупрессивной терапии [22]. Изучены предикторы развития и прогрессирования болезни коронарных артерий пересаженного сердца, определен спектр необходимых
мероприятий для реваскуляризации коронарных артерий после трансплантации. Разработаны и стандартизованы тактики интервенционной коррекции нарушений портального и артериального кровотоков. Протоколы усовершенствования иммуносупрессивной терапии включают конверсию микофенолата мофетила на ингибитор пролиферативного сигнала, дополнительную медикаментозную терапию у реципиентов сердца, доказана их эффективность для улучшения отдаленных результатов трансплантации. Наилучший прогноз выживаемости без нежелательных событий в течение (1863,9 ± 54,3) дня после трансплантации имеет место у реципиентов сердца, получающих в составе комплексной медикаментозной терапии ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Изучены предикторы развития и прогрессирования болезни коронарных артерий пересаженного сердца и установлено, что выполнение реваскуляризации коронарных артерий в раннем периоде после трансплантации и назначение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы снижают риск развития нежелательных событий в течение последующих трех лет после трансплантации сердца [23]. Разработана и стандартизирована лапароскопическая хирургическая техника получения трансплантатов левого латерального сектора печени, позволяющая максимально снизить интра- и послеоперационные осложнения у доноров, а также получать трансплантаты высокого качества. Определены критерии для селекции прижизненных доноров для лапароскопической резекции левого латерального сектора печени. Разработан алгоритм лечения билиодиге-стивных стриктур после трансплантации печени у детей с использованием программных замен наружно-внутренних билиарных дренажей. Впервые в России внедрено в клиническую практику лапароскопическое изъятие фрагментов печени прижизненного донора для трансплантации детям, в результате чего минимизируется хирургическая травма, ускоряется реабилитация доноров, что расширяет возможности оказания помощи детям [24].
Проведена оценка эффективности трансплантации почки детям, установлено, что
одно-, трех- и пятилетняя выживаемость после трансплантации почки у детей не отличается от таковой у взрослых, что соответствует международному уровню. Установлено полноценное восстановление репродуктивной функции и способности к рождению здоровых детей: начало менструального цикла у пациенток, оперированных в раннем возрасте, в стандартные сроки; восстановление менструального цикла у половозрелых пациенток; стандартное течение беременности и рождение здоровых доношенных детей, дальнейшее развитие рожденных реципиентами детей — без особенностей (срок наблюдения — до 26 лет) [20].
По разделу развития регенеративной медицины и биоискусственных органов отработаны методики децеллюляризации печени, суставного хряща путем дополнительной обработки материала ДНК-зой, УЗ и поверхностно-активными веществами для снижения иммуногенности [25, 26]. Оптимизирована технология получения композитных пористых трубчатых биополимерных (КПТБ) матриксов (каркасов) [27]. Отработана методика использования оРНК ККМ в качестве терапевтического средства регуляции восстановительных процессов при ОПН, in vitro показано, что резорбируе-мый биополимерный микрогетерогенный коллагенсодержащий гидрогель может служить депо оРНК в организме [28].
Продолжены исследования в области онкопедиатрической хирургии. Показано, что микрохирургические технологии являются методом выбора при хирургических вмешательствах в области головы и шеи у детей всех возрастных групп, включая новорожденных, в частности, при внеорганных опухолях, при наличии новообразований щитовидной и околоушной слюнной железы, а также при вторичном поражении лимфатических узлов и костей лицевого скелета [29]. Внедрено использование микрохирургических методик, позволяющих объединить резекционный и реконструктивный этапы операций, сочетая радикальность удаления опухоли с максимально возможным сохранением жизненно важных, функционально или косметически значимых анатомических структур области головы и шеи, благодаря
чему повышаются выживаемость и качество жизни, а также ускоряется полноценная физическая и социальная адаптация больных. Обоснованы преимущества предоперационного 3D-планирования микрохирургического лечения с детальной разработкой резекционного и реконструктивного этапов операции, позволяющего достичь лучших хирургических результатов с наиболее полным восстановлением функций и оптимальным косметическим результатом [30].
Разработаны и внедрены в детскую онкологию оптимизированные методики эндо-хирургии для диагностики и лечения детей и подростков с новообразованиями торако-абдоминальной локализации, что позволяет исключить инвалидизацию детей, послеоперационные осложнения, сократить период реабилитации и время госпитализации. Ма-лоинвазивные операции характеризуются незначительной кровопотерей и низким процентом конверсий доступа, интраоперацион-ных и послеоперационных осложнений. Малоинвазивные операции у детей при новообразованиях торакоабдоминальной локализации не ухудшают отдаленных результатов терапии. Определены показания и противопоказания к малоинвазивным операциям в лечении детей с новообразованиями. Разработана и внедрена в клиническую практику методика реконструктивной и функциональной эндоскопической хирургии с применением компьютерно-ассистированных систем навигации у детей и подростков, ранее перенесших эндоскопическое трансназальное удаление новообразований параменингеаль-ной локализации. Применение данной методики позволило значительно снизить количество осложнений специального лечения [31].
Разработана и внедрена методика трех-компонентной селективной интраартериаль-ной химиотерапии (СИАХТ) у детей с рефрактерной и рецидивной ретинобластомой. Методика основана на интенсификации интраартериальной химиотерапии. Предложенная методика позволяет значительно повысить процент сохраненных глаз, а также сохранить зрительные функции от свето-ощущения до предметного зрения. Помимо этого, разработана и внедрена методика анестезиологического обеспечения при селек-
тивной доставке химиопрепарата к сетчатке глаза при лечении детей с интраокулярной ретинобластомой [32].
Разрабатываются технологии консервативного лечения и реабилитации. Внедрен в клиническую практику единый общероссийский протокол риск-адаптированной терапии детей с опухолями печени. В рамках протокола деэскалирован объем химиотерапии у пациентов группы низкого риска. Разработан алгоритм, позволяющий определить пациентов с гепатобластомой группы очень низкого риска, которые могут быть излечены только хирургическим методом, без химиотерапии. Определение стратегии лечения детей с опухолями печени позволило снизить непосредственную и отдаленную токсичность лечения и сократить период реабилитации [33]. Отработана стратегия диагностики и персонифицированного лечения детей с рецидивами и рефрактерными формами лимфомы Ходжкина и В-клеточных лимфом [34].
Особую значимость имеет формирование междисциплинарных взаимодействий. Создание кооперированных рабочих групп позволяет разрабатывать стандартизованные диагностические алгоритмы и четкую маршрутизацию пациентов, что значительно сокращает временной интервал от момента диагностики и оперативного вмешательства до реабилитации. Реабилитационные мероприятия, проводимые в комплексе с лечением, являются главным этапом снижения инвалидизации [4]. Научно-методическая разработка базовых программ восстановительного лечения детей с отдельными нозологическими формами заболеваний, в том числе онкологическими, совершенствование реабилитационных технологий позволяют достичь максимальной реализации физического, интеллектуального и социального потенциала ребенка. Эффективность комплексной реабилитации детей с оценкой отдаленных результатов в катамнезе, изучение структуры питания детей, коррекция нутри-тивного статуса являются предметом научных исследований. Обосновано проведение ранней мультидисциплинарной послеоперационной реабилитации для улучшения отдаленных функциональных результатов и качества жизни пациентов, что особенно важно
с точки зрения сохранения индивидуального развития детей и подростков [35]. В рамках изучения поздних токсических эффектов и оценки успешности междисциплинарной реабилитации детей проведено тестирование по разработанным методикам для оценки ритмического праксиса, нейродинамиче-ских характеристик, движений конечностей и туловища, движений глаз, для оценки речи на разных языковых уровнях на трех группах детей (опухоли головного мозга, гемобласто-зы, здоровые дети). Получены и проанализированы комплексные данные о состоянии нутритивного статуса и нутритивных нарушениях детей с опухолями ЦНС и ОЛЛ на этапе реабилитации после окончания активной фазы лечения. Определены возможные этиопатофизиологические причины этих нарушений и пути их своевременной профилактики. Осуществлены диагностика и удовлетворение психосоциальных потребностей детей и семей, имеющих ребенка-инвалида с онкологическим заболеванием. Проведена оценка качества жизни детей с ОГМ и ОЛЛ, закончивших лечение, и мониторинг КЖ после курса медико-социальной реабилитации. Разработана и внедрена для практического использования методика комплексной оценки эффективности различных программ реабилитации детей с онкологическими заболеваниями в состоянии ремиссии на основе исследования КЖ. В результате исследований осуществлена возможность формировать персонифицированный подход к профилактике ранних и поздних токсических эффектов противоопухолевой терапии, реабилитации детей после излечения от злокачественных заболеваний. Разработаны алгоритмы выбора методов и средств физической терапии, дозирования занятий по продолжительности и интенсивности. Разработано комплексное междисциплинарное исследование перманентных осложнений и отдаленных соматических, психологических, ней-рокогнитивных последствий лечения детей с опухолями ЦНС после завершения терапии основного заболевания [36].
У 50-60 % излеченных от опухолей детей в зрелом возрасте возникают серьезные нарушения в гормональной и репродуктивной системах, и их полная реабилитация возмож-
на только после выявления и коррекции выявленных нарушений в максимально раннем периоде после окончания лечения опухолевого процесса. Актуальна необходимость разработки персонализированных алгоритмов диагностики и лечения эндокринных осложнений у детей, получивших комплексное лечение злокачественных опухолей головного мозга, с целью эффективного использования медицинских ресурсов.
Продолжены исследования в области фундаментальной и клинической фармакологии ЗН. С учетом первично-генерализованного характера опухолевого процесса у детей изучается возможность ответа на современные химиопрепараты, колониестимулирующие факторы, новейшие средства таргетной (точечной) и сопроводительной терапии [37]. В работе, проводимой коллективом авторов НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева, основное внимание уделено отработке метода синтеза лекарственного препарата плериксафор с целью обеспечения возможности организации производства его дженерика в России и поиска его новых аналогов. Работы по разработке этого препарата были начаты в 2008 г. Плериксафор — первый вошедший в медицинскую практику селективный антагонист хемокинового рецептора CXCR4, разработан компанией Anormed в качестве лекарства для лечения ряда разновидностей раковых заболеваний. Экспрессия CXCR4 низкая или отсутствует во многих здоровых тканях. Однако в опухолевых клетках он экс-прессируется более активно и выявляется при 23 типах рака, включая рак груди, рак яичников, меланому и рак простаты. Экспрессия этого рецептора в раковых клетках связана с метастазированием в ткани, содержащей высокую концентрацию СХСЬ12 (легкие, печень и костный мозг).
Это рецептор альфа-хемокина, специфичен для фактора стромального происхождения — SDF-1, также называемого СХСЬ12, обладает сильной хемотаксической активностью в отношении лимфоцитов. Он играет важную роль в возвращении гемопо-этических стволовых клеток в костный мозг и в состоянии покоя гемопоэтических стволовых клеток. Было показано, что передача сигналов CXCR4 регулирует экспрессию
CD20 на В-клетках. Недавние данные демонстрируют, что убиквитин также является естественным лигандом CXCR4. Убик-витин — это небольшой (76 аминокислот) белок; предполагается, что убиквитин является противовоспалительным иммуномо-дулятором и эндогенным противником молекул молекулярного паттерна, связанного с провоспалительным повреждением. Предполагается, что это взаимодействие может происходить через сигнальные пути, опосредованные CXCR4 [38].
Лекарства, которые блокируют рецептор CXCR4, по-видимому, способны «мобилизовать» гемопоэтические стволовые клетки в кровоток. Мобилизация стволовых клеток периферической крови очень важна и в настоящее время выполняется с использованием G-CSF, который является фактором роста нейтрофилов, увеличивая активность про-теаз нейтрофилов, в костном мозге, что приводит к протеолитической деградации компонентов рецептора. Плериксафор (мозобаил) (АМ03100) — препарат, который напрямую блокирует рецептор CXCR4. Это очень эффективный индуктор мобилизации гемопо-этических стволовых клеток. В небольшом клиническом испытании на людях для оценки безопасности и эффективности приема фукоидана (экстракт бурых морских водорослей) ежедневный прием 3 г 75 % фукоидана перорально в течение 12 дней увеличивал долю клеток CD34+ CXCR4+ с 45 до 90 % и SDF в сыворотке, что может быть полезно для мобилизации CD34+ клеток [39].
Проведены разработка методов синтеза и получение новых химических веществ — кандидатов в лекарственные препараты. Разработаны эффективные методы синтеза плериксафора, используемого в постоперационной терапии для мобилизации гемо-поэтических стволовых клеток в кровоток раковых больных. При исследовании на доклиническом уровне веществ-кандидатов с потенциальной иммунотропной фармакологической активностью для сопроводительной терапии онкологических и неонкологических заболеваний продемонстрировано, что глюкозаминилмурамилдипептид усиливает транскрипцию ряда генов, продукты которых участвуют в трансдукции сигна-
лов с рецепторов, тем самым обеспечивая поддержание функциональной активности натуральных киллерных клеток. Изучено влияние низкомолекулярных коллагеновых матрикинов на функциональное состояние лейкоцитов человека [39].
В плане развития технологий визуализации разработан и внедрен метод дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных образований в печени у детей с помощью количественной оценки данных мультипараметрической магнитно-резонансной томографии. В настоящее время НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина разрабатывается концепция внедрения магнитно-резонансной томографии всего тела в Российской Федерации у детей с онкологическими заболеваниями [38]. Разработана и внедрена методика интраоперационной визуализации паращитовидных желез. Методика основана на флуоресцентной навигации паращитовидных желез с использованием источника оптического излучения с длиной волны в диапазоне 380-440 нм и эндоскопа с системой фильтров. Применение данного метода позволяет интраоперационно визуализировать и сохранять паращитовидные железы у пациентов, тем самым исключить хроническую паратиреоидную недостаточность после тиреоидэктомии [28]. Разработана и внедрена методика интраоперационной визуализации возвратных нервов с помощью нейромониторинга при операциях на щито-
видной железе. Применение данного метода позволяет визуализировать и выполнить деликатное и сохранное выделение возвратных нервов под контролем нейромонитора с сохранением анатомической целостности и функции нерва. Применение метода позволяет снизить риск послеоперационного пареза и паралича мышц гортани у пациентов с метастатическим и местно-распространен-ным раком щитовидной железы [40].
Заключение. Достижения в области научных исследований являются мерилом прогресса страны. Реализация мероприятий государственной политики в сфере здравоохранения, развитие передовых технологий медицинской науки, интеграция российской медицинской науки в глобальное научное сообщество, внедрение инноваций в практическое здравоохранение способствуют сохранению и улучшению здоровья населения. Однако необходимо создание целого комплекса обеспечивающей инфраструктуры, включающей центры коллективного пользования, центры доклинических исследований, центры биоинформатики, стратегических биомедицинских технологий и биобезопасности. Это позволит сконцентрировать ресурсы на решении актуальных задач медицинской науки, наполнить научные платформы по основным направлениям медицины, преодолеть ведомственные преграды и эффективно координировать научную деятельность профильных коллективов.
Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Список литературы [Bibliography]
1. Стратегия развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года. Официальный сайт Министерства здравоохранения Российской Федерации [Интернет]. М., 2012. Режим доступа: http://www.rosminzdrav.ru/ health/62/Strategiya_razvitiya_meditcinskoj_nau ki.pdf
[Strategy for the development of medical science in the Russian Federation for the period up to 2025. Official site of the Ministry of Health of the Russian Federation [Internet]. Moscow, 2012. (In Russ.)
URL: http://www.rosminzdrav.ru/health/62/Strategi ya_razvitiya_meditcinskoj_nauki.pdf9]
2. О мерах по реализации государственной политики в области образования и науки: Указ Президента РФ от 7 мая 2012 г. № 599. Официальный сайт Президента России [Интернет]. М., 2012. Режим доступа: https://base.garant.ru/70170946/
[On measures to implement state policy in the field of education and science: Decree of the President of the Russian Federation of May 7, 2012 № 599. Official site of the President of Russia [Internet]. Moscow, 2012. (In Russ.) URL: https://base.garant.ru/70170946/]
3. Стародубов В. И., Перхов В. И., Нефедова Е. В. Анатомия новой программы фундаментальных исследований. Экономика науки 2016;2(1):14-21.
[Starodubov V. I., Perhov V. I., Nefedova E. V. Anatomy of new programme for fundamental scientific research. The Economics of Science 2016;2(1):14-21. (In Russ.)]
4. Павлова Г. П., Суслонова Н. В., Жуковская Е. В., Петрова Д. Г., Володин Н. Н., Румянцев А. Г. Инвалидность вследствие злокачественных новообразований и неопухолевых болезней крови в популяции детского населения 0-17 лет Чувашской Республики за период 2002-2010 гг. Вопросы практической педиатрии 2014;9(3):26-32.
[Pavlova G. P., Suslonova N. V., Zhukovs-kaya E. V., Petrova D. G., Volodin N. N., Rumyant-sev A. G. Disability due to malignant tumours and neoplastic diseases of the blood in the paediatric population 0-17 years of age in the Chuvash Republic for the period 2002-2010. Clinical Practice in Pediatrics 2014;9(3):26-32. (In Russ.)]
5. Румянцев А. Г., Самочатова Е. В., Хам-дан Т. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе BFM. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского 1991;70(11):58-63.
[Rumyantsev A. G., Samochatova E. V., Ham-dan T. Therapy of acute lymphoblastic leukemia in children according to the BFM program. Pediatrics named after G. N. Speransky 1991;70(11):58-63. (In Russ.)]
6. Горошкова М. Ю., Румянцева Ю. В., Алейникова О. В., Дудкин С. А., Фечина Л. Г., Шамардина А. В., Стренева О. В., Кондратчик К. Л., Минкина Л. М., Лапотентова Е. С., Инюшки-на Е. В., Козлова О. Б., Жуковская Е. В., Хлебникова О. П., Башарова Е. В., Тимофеева В. Н., Павлова Г. П., Злобина В. Д., Утробина О. А., Банщикова Е. С., Асланян К. С., Кондакова Е. В., Целоусова Е. В., Мякова Н. В., Туробова Т. В., Ры-скаль О. В., Фукс О. Ю., Чипсанова Н. Ф., Лебедев В. В., Варфоломеева С. Р., Карачунский А. И. Оптимизация терапии нативной E. coli-аспа-рагиназой в протоколе ALL-МВ 2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом стандартной группы риска. Онкогематология 2008;3(3):25-33.
[Goroshkova M. Yu., Rumyantseva Yu. V., Alein-ikova O. V., Dudkin S. A., Fechina L. G., Shamar-dina A. V., Streneva O. V., Kondratchik K. L., Minkina L. M., Lapotentova E. S., Inyushkina E. V., Kozlova O. B., Zhukovskaya E. V., Khlebniko-va O. P., Basharova E. V., Timofeeva V. N., Pavlova G. P., Zlobina V. D., Utrobina O. A., Bansh-
chikova E. S., Aslanyan K. S., Kondakova E. V., Tselousova E. V., Myakova N. V., Turobova T. V., Ryskal O. V., Fuks O. Yu., Chipsanova N. F., Leb-edev V. V., Varfolomeeva S. R., Karachunsky A. I. Optimization of native E. coli-asparaginase therapy in standard risk-group children with acute lymphoblastic leukemia treated by the ALL-MB 2002 protocol. Oncohematology 2008;3(3):25-33. (In Russ.)]
7. Tereshchenko G. V., Kriventsova N. A., Kupri-yanov D. A., Menshchikov P. E., Litvinov D. V., Novichkova G. A. Quantitative bone marrow MRI in children with acute lymphoblastic leukemia. International Journal of Biomedicine 2021;11(2):141-145. doi: 10.21103/Article11(2)_OA3
8. Моисеенко Р. А., Филин А. В., Ахалад-зе Д. Г., Талыпов С. Р., Раков М. А., Феоктистова Е. В., Терещенко Г. В., Ким Э. Ф., Шаманская Т. В., Варфоломеева С. Р., Новичкова Г. А., Качанов Д. Ю. Рецидивы гепатобластомы у пациентов, получавших программную терапию по протоколам SIOPEL: клинические характеристики и результаты лечения. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020;19(4):32-44. doi: 10.24287/1726-1708-2020-1 9-4-32-44
[Moiseenko R. A., Filin A. V., Akhaladze D. G., Talypov S. R., Rakov M. A., Feoktistova E. V., Tereshchenko G. V., Kim E. F., Shamanskaya T. V., Varfolomeeva S. R., Novichkova G. A., Kachanov D. Y. Hepatoblastoma relapses after front-line therapy according to SIOPEL protocols: clinical characteristics and outcome. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2020;19(4):32-44. (In Russ.)]
9. Мачнева Е. Б., Панарина В. Ю., Алиев Т. З., Шевцов Д. В., Сулейманова А. М., Константинова В. В., Буря А. Е., Степанян Н. Г., Скворцо-ва Ю. В., Сидорова Н. В., Османов Е. А., Киргизов К. И., Варфоломеева С. Р. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: основные характеристики, патогенетические механизмы, стратегии терапии и проблемы клинической практики. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020;7(2):94-111. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-2-94-111
[Machneva E. B., Panarina V. Yu., Aliev T. Z., Shevtsov D. V., Suleimanova A. M., Konstantino-va V. V., Burya A. E., Stepanyan N. G., Skvortso-va Yu. V., Sidorova N. V., Osmanov E. A., Kir-gizov K. I., Varfolomeeva S. R. Chronic "graft versus host" disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: basic characteristics, pathoge-netic mechanisms, treatment strategies and prob-
lems of clinical practice. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2020;7(2):94-111. (In Russ.)]
10. Жуковская Е. В., Бондаренко В. П., Спи-чак И. И., Сидоренко Л. В. Таргетная терапия у пациентов с нейрофиброматозом (обзор литературы). В мире научных открытий 2017;9(4):205-218.
[Zhukovskaya E. V., Bondarenko V. P., Spichak I. I., Sidorenko L. V. Target therapy for patients with neurofibromatosis (literature review). In the World of Scientific Discoveries 2017;9(4):205-218. (In Russ.)]
11. Цаур Г. А., Наседкина Т. В., Попов А. М., Каленник О. В., Солодовников А. Г., Ригер Т. О., Яковлева Ю. А., Иванова А. С., Друй А. Е., Плеханова О. М., Шориков Е. В., Савельев Л. И., Фечина Л. Г. Время достижения молекулярной ремиссии как фактор прогноза у детей первого года жизни с острым лимфобластным лейкозом. Онкогематология 2010;5(2):46-54.
[Tsaur G. A., Nasedkina T. V., Popov A. M., Kalennik O. V., Solodovnikov A. G., Riger T. O., Yak-ovleva Yu. A., Ivanova A. S., Druy A. E., Plekhano-va O. M., Shorikov E. V., Saveliev L. I., Fechina L. G. Prediction of outcome in infants acute lymphoblastic leukemia by time to achievement of molecular remission. Oncohematology 2010;5(2):46-54. (In Russ.)]
12. Хрипун А. Необходимо менять подходы медиков к своей работе. Московская медицина 2017;(3(18)):19-25.
[Khripun A. It is necessary to change the approach of physicians to their work. Moscow Medicine Journal 2017;(3(18)):19-25. (In Russ.)]
13. Lisitsa T. S., Semenova V. V., Mitrofanov A. A., Zhukovskaya E. V., Karelin A. F., Kasatkin V. N., Nasedkina T. V. Germline variants in cancer-associated genes in pediatric and young adult patients with brain tumors. Eur. J. Hum. Genet. 2020;(28):934-935.
14. Строганова А. М., Рубанская М. В., Чеме-рис Г. Ю., Дранко С. Л., Карселадзе А. И., Саго-ян Г. Б., Казанцев А. П. Белок CRABP1 как один из возможных факторов прогноза у детей с ней-робластомой группы высокого риска. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2019;6(4):48-54. doi: 10.21682/2311-1267-2019-6 -4-48-54
[Stroganova A. M., Rubanskaya M. V., Chem-eris G. Yu., Dranko S. L., Karseladze A. I., Sagoy-an G. B., Kazantsev A. P. Protein CRABP1 as one of the possible prognosis factors in children with high-risk neuroblastoma. Russian Journal of Pediatric He-matology and Oncology 2019;6(4):48-54. (In Russ.)]
15. Белышева Т. С., Наседкина Т. В., Орлова К. В., Вишневская Я. В., Клецкая И. С., Хе-
станов Д. Б., Дорошенко М. Б., Михайлова С. Н., Сендерович А. И., Емельянова М. А., Абрамов И. С., Демидов Л. В., Алиев М. Д. Пигментное новообразование кожи у ребенка: сложный случай и обзор литературы. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи 2020;12(2-3):16-25. doi: 10.17650/2070-9781-2020-21-3-16-25
[Belysheva T. S., Nasedkina T. V., Orlo-va K. V., Vishnevskaya Y. V., Kletskaya I. S., Khes-tanov D. B., Doroshenko M. B., Mikhaylova S. N., Senderovich A. I., Emelyanova M. A., Abram-ov I. S., Demidov L. V., Aliev M. D. Pigmented skin neoplasm in a child: complex case report and review of the literature. Bone and soft tissue sarcomas, tumors of the skin 2020;12(2-3):16-25. (In Russ.)]
16. Наседкина Т. В., Лисица Т. С., Жуковская Е. В. Наследственные мутации, ассоциированные с развитием онкогематологических забо-левний у детей и подростков. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2019;6(S1):63-64.
[Nasedkina T. V., Lisitsa T. S., Zhukovskaya E. V. Hereditary mutations associated with the development of oncohematological diseases in children and adolescents. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2019;6(S1):63-64. (In Russ.)]
17. Крупинова Ю. А., Мокрышева Н. Г., Ка-линченко Н. Ю., Еремкина А. К., Поляков А. Н., Володичева В. Л., Бровин Д. Н., Киршин А. А., Трошина Е. А., Тюльпаков А. Н. Сложности дифференциальной диагностики синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа с семейным изолированным гиперпаратиреозом. Клиническая медицина 2020;98(3):218-225. doi: 10.30629/0023-2149-2020-98-3-218-225
[Krupinova J. A., Mokrysheva N. G., Kalinchen-ko N. Y., Eremkina A. K., Polyakov A. N., Volodiche-va V. L, Brovin D. N., Kirshin A. A., Troshina E. A., Tiulpakov A. N. Challenges in the differential diagnosis of multiple endocrine neoplasia syndrome type 1 with isolated family hyperparathyroidism. Clinical Medicine (Russian Journal) 2020;98(3):218-225. (In Russ.)]
18. Румянцев А. Г. Острый миелобластный лейкоз у детей. Перспективы оптимизации лечения. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2017;4(1):30-36. doi: 10.17650/2311-1 267-2017-4-1-30-36
[Rumyantsev A. G. Acute myeloid leukemia in children. Prospects for the optimization of treatment (review). Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2017;4(1):30-36. (In Russ.)]
19. Ершов А. В., Демьянов Г. В., Насруллае-
ва Д. А., Радкевич Е. Р., Долгих В. Т., Сидорова Н. В., Валиев Т. Т., Ефимова М. М. Мачне-ва Е. Б., Киргизов К. И., Киселевский М. В., Манасова З. Ш. Новейшие тенденции в совершенствовании CAR-T-клеточной терапии: от лейкозов к солидным злокачественным новообразованиям. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021;8(2):84-95. doi: 10.21682/2311-1 267-2021-8-2-84-95
[Ershov A. V., Demyanov G. V., Nasrullaeva D. A., Radkevich E. R., Dolgikh V. T., Sidorova N. V., Va-liev T. T., Efimova M. M., Machneva E. B., Kir-gizov K. I., Kiselevsky M. V., Manasova Z. Sh. The latest trends in improving CAR-T cell therapy: from leukemia to solid malignant tumors. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2021;8(2):84-95. (In Russ.)]
20. Готье С. В. Трансплантация органов детям в Российской Федерации. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2020;22(1):6-7.
[Gautier S. V. Pediatric Organ Transplantation in the Russian Federation. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs 2020;22(1):6-7. (In Russ.)]
21. Готье С. В., Пашков И. В., Цирульнико-ва О. М., Попцов В. Н., Олешкевич Д. О., Ла-тыпов Р. А., Шигаев Г. Ф., Сухорукова А. Г., Беков М. Т., Красовский С. А. Трансплантация легких при муковисцидозе: первые результаты. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2020;22(S):49-51.
[Gautier S. V., Pashkov I. V., Tsirulnikova O. M., Poptsov V. N., Oleshkevich D. O., Latypov R. A., Shigaev G. F., Sukhorukova A. G., Bekov M. T., Krasovsky S. A. Lung transplantation for cystic fibro-sis: first results. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs 2020; 22(S):49-51. (In Russ.)]
22. Сёмаш К. О., Готье С. В. Обзор хирургической техники выполнения лапароскопических донорских резекций фрагментов печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2020;22(4):149-153. doi: 10.15825/1995-1191-202 0-4-149-153
[Semash K. O., Gautier S. V. Review of surgical techniques for performing laparoscopic donor hepa-tectomy. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs 2020;22(4):149-153. (In Russ.)]
23. Шевченко А. О., Гончарова А. Ю., Ми-ронков Б. Л., Колоскова Н. Н., Саховский С. А. Наблюдательное исследование эффективности статинов как средств профилактики нежелательных событий и прогрессирования болезни коронарных артерий пересаженного сердца. Вест-
ник трансплантологии и искусственных органов 2020;22(S):33-38.
[Shevchenko A. O., Goncharova A. Yu., Miron-kov B. L., Koloskova N. N., Sakhovsky S. A. Observational study of the effectiveness of statins as a means of preventing adverse events and progression of coronary artery disease in a transplanted heart. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs 2020;22(S):33-38. (In Russ.)]
24. Моисеенко Р. А., Филин А. В., Мете-лин А. В., Шаманская Т. В., Феоктистова Е. В., Терещенко Г. В., Рощин В. Ю., Талыпов С. Р., Качанов Д. Ю., Ким Э. Ф., Варфоломеева С. Р. Результаты трансплантации печени у пациентов с гепатобластомой группы высокого риска. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2019;6(4):12-14.
[Moiseenko R. A., Filin A. V., Metelin A. V., Shamanskaya T. V., Feoktistova E. V., Teresh-chenko G. V., Roshchin V. Yu., Talypov S. R., Kachanov D. Yu., Kim E. F., Varfolomeeva S. R. Results of liver transplantation in high-risk patients with hepatoblastoma. Russian Journal of Pediatric Hema-tology and Oncology 2019;6(4):12-14. (In Russ.)]
25. Онищенко Н. А., Фоменко Е. В., Никольская А. О., Гоникова З. З., Шагидуллин М. Ю., Балясин М. В., Ельчанинов А. В., Севастьянов В. И. К механизму активации восстановительных процессов в печени при использовании общей РНК клеток костного мозга. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2020;22(3):134-142. doi:10.15825/1995-1191-2020-3-134-142
[Onishchenko N. A., Fomenko E. V., Nikol-skaya A. O., Gonikova Z. Z., Shagidullin M. Yu., Balyasin M. V., Elchaninov A. V., Sevastyanov V. I. Activation of regenerative processes in the liver when using cell-bone marrow total RNA. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs 2020;22(3):134-142. (In Russ.)]
26. Кириллова А. Д., Басок Ю. Б., Лажко А. Э., Григорьев А. М., Кирсанов Л. А., Немец Е. А., Севастьянов В. И. Создание тканеспецифиче-ского микродисперсного матрикса из децел-люляризованной печени свиньи. Физика и химия обработки материалов 2020;(4):41-50. doi: 10.30791/0015-3214-2020-4-41-50
[Kirillova A. D., Basok Yu. B., Lazhko A. E., Grig-oryev A. M., Kirsanov L. A., Nemets E. A., Sevas-tianov V. I. Creating a tissue-specific microdispersed matrix from a decellularized porcine liver. Physics and Chemistry of Materials Treatment 2020;(4):41-50. (In Russ.)]
27. Сенокосова Е. А., Кривкина Е. О., Антоно-
ва Л. В., Барбараш Л. С. Биодеградируемый сосудистый протез малого диаметра: виды модифицирования биологически активными молекулами и RGD-пептидами. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2020;22(1):86-96. doi: 10.15825/1995-1191-2020-1-86-96
[Senokosova E. A., Krivkina E. O., Antono-va L. V., Barbarash L. S. Biodegradable small-diameter vascular graft: types of modification with bioactive molecules and RGD peptides. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs 2020;22(1):86-96. (In Russ.)]
28. Пономарева А. С., Кирсанова Л. А., Баранова Н. В., Сургученко В. А., Бубенцова Г. Н., Басок Ю. Б., Милосердов И. А., Севастьянов В. Ш. Децеллюляризация фрагмента донорской поджелудочной железы для получения тканеспеци-фического матрикса. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2020;22(1):123-133. doi: 10.15825/1995-1191-2020-1-123-133
[Ponomareva A. S., Kirsanova L. A., Barano-va N. V., Surguchenko V. A., Bubentsova G. N., Basok Yu. B., Miloserdov I. A., Sevastianov V. Sh. Decellularization of donor pancreatic fragment to obtain a tissue-specific matrix scaffold. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs 2020;22(1):123-133. (In Russ.)]
29. Шагидуллин М. Ю., Онищенко Н. А., Крашенинников М. Е., Никольская А. О., Волкова Е. А., Ильинский И. М., Можейко Н. П., Севастьянов В. И., Готье С. В. Влияние соотношения клеток печени и ММСК костного мозга в имплантируемых клеточно-инженерных конструкциях печени на эффективность восстановления функциональных и морфологических показателей при хронической печеночной недостаточности. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2019;21(1):122-134. doi: 10.15825/1995-1 191-2019-1-122-134
[Shagidullin M. Yu., Onishchenko N. A., Krash-eninnikov M. E., Nikolskaya A. O., Volkova E. A., Il-jinsky I. M., Mogeiko N. P., Sevastianov V. I., Gautier S. V. The influence of the ratio of liver cells and bone marrow in the implantable cell-engineering structures of the liver on the recovery efficiency of functional and morphological parameters in chronic liver failure. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs 2019;21(1):122-134. (In Russ.)]
30. Грачев Н. С., Бабаскина П. В., Яременко Е. Ю. Опыт хирургического лечения новообразований щитовидной железы у детей — 62 случая. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2017;(S):66-67.
[Grachev N. S., Babaskina P. V., Yaremen-ko E. Yu. Experience in surgical treatment of thyroid neoplasms in children — 62 cases. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2017;(S):66-67. (In Russ.)]
31. Талыпов С. Р., Андреев Е. С., Грачев Н. С., Иванова Н. Н., Качанов Д. Ю., Меркулов Н. Н., Оганесян Р. С., Ускова Н. Г., Шаманская Т. В. То-ракоабдоминальные видеоэндоскопические операции в детской солидной онкологии. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2017;(S):72-73.
[Talypov S. R., Andreev E. S., Grachev N. S., Ivanova N. N., Kachanov D. Yu., Merkulov N. N., Oga-nesyan R. S., Uskova N. G., Shamanskaya T. V. Thora-coabdominal video endoscopic operations in pediatric solid oncology. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2017;(S):72-73. (In Russ.)]
32. Ушакова Т. Л., Волкова А. С., Горовцо-ва О. В., Яровой А. А., Яровая В. А., Котова Е. С., Матинян Н. В., Цинцадзе А. А., Трофимов И. А., Погребняков И. В., Долгушин В. И., Поляков В. Г. Роль трехкомпонентной селективной интраарте-риальной химиотерапии при неудачах стандартного органосохраняющего лечения детей с интра-окулярной ретинобластомой. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020;7(4):15-34. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-4-15-34
[Ushakova T. L., Volkova A. S., Gorovtsova O. V., Yarovoy A. A., Yarovaya V. A., Kotova E. S., Matin-yan N. V., Tsintsadze A. A., Trofimov I. A., Pogrebn-yakov I. V., Dolgushin V. I., Polyakov V. G. The role of three-component selective intra-arterial chemotherapy in the failure of standard organ-preserving treatment in children with intraocular retinoblastoma. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2020;7(4):15-34. (In Russ.)]
33. Ахаладзе Д. Г., Ускова Н. Г., Рабаев Г. С., Качанов Д. Ю., Телешова М. В., Моисеенко Р. А., Грачев Н. С., Варфоломеева С. Р. Лапароскопический первый этап ALPPS по поводу гепато-бластомы у ребенка. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2019;6(4):12-18. doi: 10.21682/2311-1267-2019-6-4-12-18
[Akhaladze D. G., Uskova N. G., Rabaev G. S., Kachanov D. Yu., Teleshova M. V., Moiseenko R. A., Grachev N. S., Varfolomeeva S. R. Laparoscopic first stage of ALPPS for hepatoblastoma in a infant. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2019;6(4):12-18. (In Russ.)]
34. Евстратов Д. А., Мякова Н. В., Пшон-кин А. В., Абугова Ю. Г., Дьяконова Ю. Ю., Ра-дыгина С. А., Ершов Н. М., Ликарь Ю. Н., По-
тапенко Л. А., Коновалов Д. М., Терещенко Г. В., Фоминых В. В. Эффективность и токсичность терапии детей и подростков с лимфомой Ходж-кина по протоколу GPOH-HD-2002. Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии 2019;18(1):49-54. doi: 10.24287/1726-1708-2
019-18-1-49-54
[Evstratov D. A., Myakova N. V., Pshonkin A. V., Abugova Yu. G., Dyakonova Yu. Yu., Radygina S. A., Ershov N. M., Likar Yu. N., Potapenko L. A., Kono-valov D. M., Tereschenko G. V., Fominykh V. V. Efficacy and toxicity of the treatment of children and adolescents with Hodgkin Lymphoma by GPOH-HD-2002 protocol. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2019;18(1):49-54. (In Russ.)]
35. Шумакова О. В., Грошева Е. В., Саго-ян Г. Б., Рубанская М. В., Казанцев А. П., Ма-тинян Н. В., Киргизов Е. И., Поляков В. Г., Вар-фоломеева С. Р. Современный взгляд на оценку и коррекцию нутритивного статуса детей первого года жизни с опухолевыми новообразованиями. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020;7(4):62-70. doi: 10.21682/2311-1267-2
020-7-4-62-70
[Shumakova O. V., Grosheva E. V., Sagoy-an G. B., Rubanskaya M. V., Kazantsev A. P., Matin-yan N. V., Kirgizov E. I., Polyakov V. G., Varfolomee-va S. R. A modern view of assessment and correction of the nutritional status in infants with tumor neoplasms. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2020;7(4):62-70. (In Russ.)]
36. Zhukovskaya E., Rumyantsev A., Kasat-kin V., Karelin A., Sidorenko L. Rendering of rehabilitation help to the Russian children with oncohe-matological disorders. Pediatric Blood and Cancer 2017;64(S3):S142. doi: 10.1002/pbc.26772
37. Жуковская Е. В., Бондаренко В. П., Спи-чак И. И., Сидоренко Л. В. Таргетная терапия у пациентов с нейрофиброматозом (обзор литературы). В мире научных открытий 2017;9(4):205-218.
[Zhukovskaya E. V., Bondarenko V. P., Spi-chak I. I., Sidorenko L. V. Target therapy for patients with neurofibromatosis (literature review). In the World of Scientific Discoveries 2017;9(4):205-218. (In Russ.)]
38. Балашов Д. Н., Курникова Е. Е., Мас-чан М. А., Скворцова Ю. В., Шелихова Л. Н., Трахтман П. Е., Боякова Е. В., Скоробогато-ва Е. В., Новичкова Г. А., Масчан А. А. Применение плериксафора для мобилизации гемопоэти-ческих стволовых клеток у доноров аллогенного трансплантата. Онкогематология 2014;9(4):24-27. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-4-560-578
[Balashov D. N., Kurnikova E. E., Maschan M. A., Skvortsova Yu. V., Shelikhova L. N., Trakhtman P. E., Boyakova E. V., Skorobogatova E. V., Novichko-va G. A., Maschan A. A. Use of plerixafor for he-matopoietic stem cells mobilization in allograft donors Oncohematology 2014;9(4):24-27. (In Russ.)]
39. Кучер М. А., Моталкина М. С., Климова О. У., Кондакова Е. В., Калашникова О. Б., Алексеев С. М., Моторин Д. В., Бабенецкая Д. В., По-дольцева Э. И., Михайлова Н. Б., Эстрина М. А., Бабенко Е. В., Певцов Д. Э., Зарицкий А. Ю., Афанасьев Б. В. Плериксафор у пациентов со сниженной мобилизационной способностью аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2016;9(2):155-161. doi: 10.21320/2500-2139-201 6-9-2-155-161
[Kucher M. A., Motalkina M. S., Klimova O. U., Kondakova E. V., Kalashnikova O. B., Alekseev S. M., Motorin D. V., Babenetskaya D. V., Podol'tseva E. I., Mikhailova N. B., Estrina M. A., Babenko E. V., Pe-vtsov D. E., Zaritskii A. Yu., Afanas'ev B. V. Plerix-afor in patients with decreased mobilizing ability of autologous hematopoietic stem cells. Clinical on-cohematology 2016;9(2):155-161. (In Russ.)]
40. Логинова А. А., Нечеснюк А. А., Кобызе-ва Д. А., Черняев А. П., Варзарь С. М. Эволюция метода тотального облучения тела: от истории к современности. Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии 2018;17(3):133-139. doi: 10.24287/1726-1708-2018-17-3-133139
[Loginova A. A., Nechesnyuk A. A., Kobyze-va D. A., Chernyaev A. P., Varzar S. M. Development of total body irradiation method. From history to the present. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2018;17(3):133-139. (In Russ.)]
