CC BY
90https://dOi.Org/10.26442/20751753.2020.4.200193
интервью
инновационные антидиабетические препараты как настоящее и будущее диабетологии
Интервью с доктором медицинских наук, профессором, заведующим кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Ашотом Мусаеловичем Мкртумяном.
Ключевые слова: сахарный диабет, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, эртуглифлозин. Для цитирования: Инновационные антидиабетические препараты как настоящее и будущее диабетологи Интервью с А.М. Мкртумяном. Consilium Medicum. 2020; 22 (4): 11-17. DOI: 10.26442/20751753.2020.4.200193
Interview
Innovative antidiabetic drugs as the present and future of diabetes
Interview with Prof. Ashot M. Mkrtumyan.
Key words: diabetes mellitus, sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors, ertugliflozin.
For citation: Innovative antidiabetic drugs as the present and future of diabetes. Interview with Prof. Ashot M. Mkrtumyan. Consilium Medicum. 2020; 22 (4): 11-17. DOI: 10.26442/20751753.2020.4.200193
- По последним данным, численность больных сахарным диабетом (СД) в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в два раза. Самыми опасными последствиями глобальной эпидемии СД являются его сосудистые осложнения - нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных сосудов сердца, головного мозга, артерий нижних конечностей. Достижение индивидуализированных целей лечения исходя из уровня гликирован-ного гемоглобина (HbAic) является одним из факторов профилактики развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД 2-го типа (СД 2), повышения качества жизни больного. Ашот Мусаелович, как обстоят дела с распространенностью СД 2 и гликемическим контролем у жителей Российской Федерации?
- Проблема нарушения углеводного обмена и СД в РФ крайне актуальна. Международные исследования показывают, что сегодня в мире имеется около полумиллиарда больных СД, 90% из этого числа - это больные СД 2. Среди всех больных СД доля СД 1-го типа довольно скромная - не более 10%. Единого мнения по поводу распространенности СД в нашей стране нет, более того, на этот счет ведутся дискуссии. В 2015 г. Международная федерация диабета сообщила, что в РФ число больных СД превысило 12 млн человек. При этом на тот момент в Российском федеральном регистре СД, который ведет ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», были зарегистрированы только 4,5 млн пациентов. Такая разница в подсчетах послужила толчком для проведения крупнейшего эпидемиологического исследования, проводимого с целью выявления пациентов с предиабетом и СД в нашей стране, - исследования NATION. Целевую группу людей находили в местах большого скопления людей - торгово-развлекательных центрах, площадях, парках и т.д.; а посетители поликлиник, пожилые люди, проживающие в домах престарелых, спортсмены прицельно отсекались. Уровень HbAic был уточнен почти у 27 тыс. человек в возрастном диапазоне от 20 до 79 лет. Оказалось, что 1/2 обследованных людей, у которых уровень HbA1c позволял диагностировать СД, не подозревали о наличии у себя заболевания и узнали об этом впервые (2,9% всех обследованных), еще 2,5% были осведомлены о своем диагнозе. Таким образом, 5,4% участников исследования страдали СД. Экстраполяция полученных данных на популяцию РФ в целом позволила сделать предположение о 6 млн больных СД, т.е. о цифре, примерно на 1,5 млн большей, чем число зареги-
стрированных в регистре на тот момент. Но более тревожным, на мой взгляд, являлся тот факт, что почти 20% в исследованной популяции оказались в группе предиабета, из чего можно сделать вывод о том, что как минимум каждый пятый житель нашей страны в возрасте 20-79 лет имеет нарушение углеводного обмена, или предиабет. Главный внештатный специалист-эндокринолог Минздрава России академик И.И. Дедов неоднократно заявлял, что в нашей стране 8-9 млн больных СД. Такова нерадостная ситуация.
Что касается ситуации с достижением целевых показателей гликемии у людей, страдающих СД, то анализ данных государственного регистра СД показывает, что практически 50% не достигают целевого показатели уровня НЬА1с<7%. Можно сказать, что каждый второй больной СД находится в состоянии декомпенсации, а декомпенсация СД 2 чревата развитием осложнений, которые придают диабету медико-социальное звучание.
Сегодня проблема СД еще более актуальна в связи с пандемией коронавирусной инфекции (COVID-19). Коронавирус охотится за «сладкими» людьми, охотится за диабетиками. Если мы посмотрим мировую статистику по смертности от новой коронавирусной инфекции, то в структуре смертности СД как фактор риска занимает одно из ведущих мест. В Китае провели метаанализ 6 исследований, и оказалось, что на первом месте среди факторов риска находятся сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), на втором - СД. Даже респираторные заболевания оказались значительно ниже в этом рейтинге факторов риска смерти от данной инфекции. Более того, я бы поставил диабет не на вторую, а на первую строчку - у многих пациентов с ССЗ имеет место и нарушение углеводного обмена в виде предиабета. Если бы предиабет также учитывали в анализе причин смертности, нарушение углеводного обмена вполне могло занять место лидера в этом антирейтинге. Доказано, что гипергликемия, нарушение углеводного обмена значительно повышают сродство коронавируса к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента-2 в организме человека. Этот рецептор присутствует во всех тканях, но в наибольшей степени - в альвеолярных клетках, поджелудочной железе (поэтому мы часто видим на фоне корона-вирусной инфекции необъяснимую гипергликемию), в кишечнике (это объясняет развитие диареи).
Таким образом, проблема СД всегда актуальна, а в эти дни - еще более.
- Чем объясняется такое неблагополучие с достижением целевых значений HbA1c?
- Конечно, причина не может быть одна, их несколько: среди них недостаточная заинтересованность людей в состоянии своего здоровья и модификации образа жизни, недостаточный комплаенс, отставание применяемой терапии от современных возможностей. Дело в том, что самое широкое распространение в лечении СД 2 у нас в стране получили хорошо известные с давних пор метформин и производные сульфонилмочевины. О метформине не имеет смысла много говорить, поскольку он признан препаратом первого выбора при отсутствии противопоказаний. Что касается препаратов сульфонилмочевины - этот класс более 60 лет присутствует на рынке, очень доступен по цене, этим во многом обусловлено его широкое распространение. Тем не менее в настоящее время есть более эффективные по множеству параметров и безопасные гипогликемические средства. Но статистика показывает, что около 70% наших пациентов находятся на терапии метформином с производным сульфонилмочевины, либо в монотерапии, либо в комбинации. Очевидно, что такая терапия для множества пациентов с СД не соответствует поставленным задачам по достижению индивидуальных целевых уровней гликемии и HbA1c и требуется ее оптимизация. Рекомендуемые в настоящее время целевые уровни гликемии и HbA1c предполагают снижение вероятности осложнений, но их достижение у многих больных возможно лишь при условии привлечения возможностей современной фармакотерапии.
- В последние годы появились новые классы препаратов для лечения пациентов с СД 2, например ингибиторы нат-рий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2). В чем инновационность данного класса препаратов?
- Инновационные классы антидиабетических препаратов стали врываться в нашу жизнь приблизительно с конца ХХ в. К инновационным классам относятся агонисты рецепторов глюканоподобного пептида-1 (арГПП-1), ингибиторы дипеп-тидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4), иНГЛТ-2 (в англоязычной литературе - SGLT2 inhibitor). Разработка перечисленных классов антидиабетических препаратов резко изменила ситуацию в подходах к терапии. Их появление привело к тому, что практически ежегодно, а в ряде случаев - несколько раз в год пересматривались алгоритмы лечения СД 2. Стремление модифицировать подходы к терапии объяснялось хорошими результатами новейших исследований, которые мгновенно становились достоянием медицинской общественности. Каждый новый вариант алгоритмов все больше приближал нас к персонифицированному подходу терапии больных СД 2.
В последнем пересмотре российских Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД 2019 г. ведущая роль принадлежит иНГЛТ-2, и именно этот класс препаратов полностью перевернул наше терапевтическое видение больных СД 2. С современных позиций, когда мы предполагаем назначать ту или иную терапию пациенту с СД, в первую очередь необходимо выяснять наличие сопутствующей патологии - указание в анамнезе на атеросклеро-тические ССЗ или факторы риска или сердечную недостаточность (СН), хроническую болезнь почек. Наличие какого-либо из упомянутых состояний предопределяет дальнейшую терапию: если пациент обратился впервые и мы впервые делаем назначения, тогда приоритет сразу дается иНГЛТ-2; если же больной получал метформин как препарат первого выбора, но в очередной визит к врачу явился некомпенсированным, то, уточнив наличие перечисленных состояний, в терапии необходимо дать приоритет иНГЛТ-2 для подключения его в качестве второго препарата.
Эта революция в тактике медикаментозного лечения связана с результатами исследований представителей класса иНГЛТ-2, в частности с привлечением контингента пациентов с наличием либо множественных факторов риска раз-
вития ССЗ, либо ССЗ, в которых класс иНГЛТ-2 продемонстрировал фантастические результаты, например, в виде предупреждения прогрессирования СН, снижения частоты госпитализаций по поводу СН или значительного снижения (до 38-40%) уровня смертности среди пациентов с сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе - инфарктом миокарда, инсультом.
- Поясните, пожалуйста, каким образом связаны между собой механизм действия иНГЛТ-2 и влияние на прогноз ССЗ?
- Очень интересен механизм их действия. Дело в том, что в мире сегодня применяется 9 классов антидиабетических препаратов, механизм действия 7 из них - инсулинзависи-мый: либо они стимулируют секрецию инсулина, если поджелудочная железа еще в той или иной степени сохранна, либо они повышают чувствительность клеток тканей к собственному инсулину, и таким образом через инсулин происходит снижение уровня гликемии. Что же касается иНГЛТ-2, то это единственный класс, механизм действия которого не привязан к инсулину, он инсулинонезависимый. Для этого класса препаратов не имеет значение, способна поджелудочная железа вырабатывать инсулин или нет. В ходе сотен тысяч лет эволюции у человека сформировались в организме определенные механизмы максимального использования полезных энергоемких продуктов, один из них - препятствие их бесконтрольному выведению из организма. К таким важным продуктам относится глюкоза. Наши далекие предки практически не имели никаких запасов еды, вставали с утра и голодными шли на поиски пропитания без каких-либо гарантий ее добычи. В таком режиме нерегулярного поступления питательных веществ потеря глюкозы с мочой чувствительна для организма, ведь глюкоза - это ценный продукт, при расщеплении которого образуются молекулы аденозинтрифосфата - аккумуляторы энергии. В обычных условиях в результате фильтрации крови в первичную мочу попадает значительное количество глюкозы. Предупреждает выведение глюкозы транспортный белок НГЛТ-2, экспрессированный в проксимальных канальцах и возвращающий глюкозу обратно в кровь. Цель этого процесса, который современный человек унаследовал от далеких предков, - сохранение ценного энергоемкого вещества. Как следует из названия этого транспортного белка, реабсорбция глюкозы из почечного фильтрата обратно в кровь является найтрийзависимой, т.е. белок НГЛТ-2 в кровь реабсорбирует совместно глюкозу и натрий. Присутствие натрия обязательно - без него механизм бы не работал и реабсорбция глюкозы не происходила.
У больных СД 2 имеет место гипергликемия, и исходя из логики человека, организм для восстановления уровня глюкозы должен был бы все лишнее выводить с мочой и препятствовать реабсорбции глюкозы, лишь бы в крови поддержать норму. Однако происходит совершенно нелогичный процесс - организм, наоборот, увеличивает экспрессию транспортного белка НГЛТ-2 в канальцах и тем самым только усугубляет имеющиеся проблемы, поскольку реабсорбция глюкозы и натрия только возрастает. Более того, натрий, реабсорбируясь в сосудистое русло, повышает осмотическое давление крови, а по закону физического градиента жидкость из меньшего осмотического давления увлекается в большее. Вследствие этого жидкость из тканей поступает в сосудистое русло в увеличенном количестве, объем циркулирующей крови увеличивается, развивается артериальная гипертония. Я часто в своих выступлениях акцентирую внимание на том факте, что до 80% пациентов с СД 2 являются гипертониками. Объяснение этого кроется в том числе в описанном процессе. Его открытие навело производителей на мысль о создании препарата, блокирующего транспортный белок НГЛТ-2 для предупреждения ре-абсорбции натрия и глюкозы.
Рис. 1. VERTIS MONO: эртуглифлозин характеризовался значимым снижением уровня HbA1c к 26-й неделе терапии [1].
Первичная конечная точка, полная популяция для анализа"»"
0,1 0,2
0,2
ч
а
о
-0,2 -0,4 -0,6 -о,е ■1.0 -1 ,а
8, 11 a fe Средний исходный уровень НЬА ;, %
■0,79 ■0 99H 22' -0 761 IKO 001 Разница no сравнения 1 с гтлацсбо (95% ДИ)
ГТлацейо (" -' 53:
Эртуглифлозин 5 нг (л=156)
аЗдесь и далее в рис. 2-4: популяция включала всех рандомизированных пациентов, получивших минимум 1 дозу исследуемого препарата и которым было осуществлено минимум одно измерение оцениваемой переменной (исходно или позднее).
^Средние значения, рассчитанные по методу наименьших квадратов, с поправками на терапию, время, исходную сахароснижающую терапию, исходную рСКФ и терапию в зависимости от времени. Отсутствующие данные не учитывались. рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации. сЗдесь и далее в рис. 2-4: рассчитано по методу наименьших квадратов.
Рис. 2. VERTIS MET: эртуглифлозин + метформин характеризовался значимым снижением уровня HbA1c через 26 нед терапии [2].
Первичная конечная точка, полная популяция для анализа","
0,4
< х
В
CL
и
0,2 О ■0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2
0,2
Срадттй исходный уровень НЬА,г, %
-0,7; рсО.ОО!
Отлична от группы плацебо
ГТлацейо {п=209)
Эртуглифлозин 5 нг (п=207)
ьЗдесь и далее в рис. 3, 4: результаты основаны на лонгитудинальной модели анализа данных с определенными ограничениями и фиксированными условиями по схеме лечения, исходной рСКФ, менопаузального статуса, времени и взаимосвязи времени и соответствующих схем лечения. Отсутствующие данные не учитывались.
Таким образом, иНГЛТ-2 подавляют активность этого белка, в результате чего достигаются две важные цели: выведение глюкозы приводит к нормализации уровня гликемии, а выведение натрия клинически проявляется снижением артериального давления (АД). Это не специально разработанный антигипертензивный класс препаратов, тем не менее он обладает таким актуальным действием. Кроме того, потеря глюкозы с мочой - это потеря избыточных калорий, поэтому пациенты худеют, и это тоже хорошо, поскольку практически все больные СД 2 обладают избыточной массой тела или страдают ожирением. Следовательно, и этот эффект иНГЛТ-2 чрезвычайно актуален. Получается, 1 таблетка одномоментно снижает АД и способствует снижению массы тела и улучшению контроля гликемии.
- Ашот Мусаелович, описанные Вами эффекты актуальны и для пациентов с предиабетом. Есть ли вероятность, что вместо метформина в будущем будут рекомендовать этот класс препаратов?
- Не исключено, что соответствующие исследования будут проводиться среди лиц с предиабетом. Поскольку к настоящему моменту таких результатов нет, может приме-
няться только метформин. Показателен тот факт, что решение о регистрации нового показания для метформина -предиабет - было принято только в 2016 г., спустя 50 лет присутствия этого препарата на рынке, хотя уже примерно 25 лет было известно, что метформин может предупреждать развитие диабета. Однако ничего исключать нельзя, возможно, в недалеком будущем монополия метформина при предиабете будет ограничена.
- Происходит ли пополнение в перечне представителей класса иНГЛТ-2, зарегистрированных в РФ?
- Должен сказать, что у нас с 2014 г. происходила регистрация иНГЛТ-2, и это были дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин, ипраглифлозин и последним несколько месяцев назад в РФ был зарегистрирован эртуглифлозин (препарат Стиглатра).
- В чем заключается отличие между представителями данного класса препаратов?
- Конечно, есть некие общие механизмы действия, есть последствия подавления активности белка НГЛТ-2, которые позволяют объединить отдельных представителей в единый класс иНГЛТ-2. Но наряду с этим есть и особенности. Дело в том, что 90% реабсорбции глюкозы происходит с привлечением белка НГЛТ-2, и лишь 10% - НГЛТ-1, экс-прессированного в кишечнике. Препараты иНГЛТ эмпа-глифлозин, дапаглифлозин и эртуглифлозин - это селективные иНГЛТ-2, избирательно влияющие на активность транспортного белка в проксимальных канальцах почек. Канаглифлозин не является селективным, он ингибирует и НГЛТ-2, и НГЛТ-1. Соответственно, во втором случае оказывается более мощное влияние на уровень гликемии.
- Ашот Мусаелович, пожалуйста, расскажите более подробно о новом препарате эртуглифлозин. Какими фарма-кокинетическими характеристиками он обладает?
- Фармакокинетические характеристики эртуглифлозина в контексте терапии СД видятся чрезвычайно интересными, и они в определенной степени отличают эртуглиф-лозин от других представителей этого класса. Например, если у остальных препаратов биодоступность не превышает 70-80%, то у эртуглифлозина этот показатель соответствует 100%. Действие эртуглифлозина наступает очень быстро. Если у остальных требуется примерно 1,5-2 ч для развития эффекта, то у этого препарата эффект отмечается через 1 ч. Период полувыведения довольно длительный. Если у некоторых иНГЛТ-2 период выведения составляет около 13 ч, то у эртугуглифлозина - 17 ч, и это очень хорошо. Экскреция эртуглифлозина: 50% выводится почками, около 41% - через кишечник. Препарат демонстрирует пропорциональный дозозависимый фармакокинетический профиль, который реализуется в соответствующие лабораторные и клинические эффекты.
- Какие клинические исследования эртуглифлозина проводились?
- Был проведен целый ряд исследований с привлечением больных СД 2 под общим названием VERTIS.
В сравнительном исследовании VERTIS MONO применялась монотерапия эртуглифлозином и уточнялось его влияние на углеводный обмен. Работа проводилась в течение 52 нед, и были получены позитивные результаты: по сравнению с плацебо эртуглифлозин 5 мг или 15 мг 1 раз в сутки приводит к достоверному снижению уровня HbA1c. Это снижение составляло до 0,7% (рис. 1) - очень значительный показатель.
В сравнительном исследовании VERTIS MET применялась комбинированная терапия с метформином, также были получены хорошие результаты и в отношении HbAic, и нормализации АД, и снижения массы тела (рис. 2-4).
ДОСТИГАЯ
со СТИГЛАТРА (эртуглифлозин)
Стиглатра
(эртуглифлозин)
таблето*
(ено5Ьй оболо^ои
НОВЫЙ ИНГИБИТОР НГЛТ-2 ОТ КОМПАНИИ МБР ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ГЛИКЕМИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ У ПАЦИЕНТОВ С СД 2 ТИПА1'2
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Стиглатра. 2. Регистрационное удостоверение № Л П-005959 от 02.12.2019. КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА СТИГЛАТРА (эртуглифлозин)
Стиглатра (эртуглифлозин): таблетки 5 мг, таблетки 15 мг. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой Противопоказания, Повышенная чувствительность к эртугл ифлозину или любому другому из компонентов лекарственного препарата;
Тяжелая степень печеночной недостаточности (данные по эффективности и безопасности отсутствуют); Нарушение функции почек с рСКФ устойчиво ниже 45 мл/мин/1,73 м2 или с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин или пациенты на диализе; Диабетический кетоацидоз; Сахарный диабет 1 типа; Детский возраст до 18 лет; Беременность и период грудного вскармливания; Дефицит лактозы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. С осторожностью: нарушение функции почек с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2 или клиренс креатинина < 60 мл/мин (для начала терапии]. Особые указания. До начала терапии оценить состояние ОЦК и при необходимости провести его коррекцию. Может наблюдаться симптоматическая гипотензия, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ меньше 60 мл/мин/1,73 м2 или клиренсом креатинина меньше 60 мл/мин), пациентов пожилого возраста (ь 65 лет), пациентов, принимающих диуретики или у пациентов, получающих антигипергензивную терапию с гипотензией в анамнезе. При подозрении на диабетический кетоацидоз лечение эртуглифлозином следует немедленно прекратить. Препарат Стиглатра не следует начинал» применять у пациентов с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2 или клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин. Прием препарата Стиглатра следует прекратил», если рСКФ стабильно меньше 45 мл/мин/1,73 м2 или клиренс креатинина стабильно меньше 45 мл/мин. Может повышал» риск гипогликемии при использовании в комбинации с инсулином и/или препаратам секрета го том инсулина. Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышением риска инфекций мочевыводащих путей. Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции. НР, возникшие за время клинических исследований: очень часто - вульво вагинальные грибковые инфекции и другие грибковые инфекции половых органов у женщин, часто - кандидозный баланит и другие грибковые инфекции половых органов у мужчин, гипогликемия, снижение ОЦК, учащенное мочеиспускание, вульвовагинальный зуд, жажда, изменение концентрации липидов сыворотки крови, повышение концентрации гемоглобина, повышение концентрации азота мочевины крови. Показания: у пациентов с СД 2 типа в возрасте 18 лет и старше в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гаикемического контроля: в качестве монатерапии у пациентов, которым применение метформина не показано из-за непереносимости или противопоказаний; в качестве комбинированной терапии сметформином, производными сульфон ил мочевины, ингибиторами ДПП-4 (в том числе, в комбинации с метформином] и препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.
Перед назначением любого препарата, упомянутого в донном материале, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению, предоставляемой компанией-производителем. Компания МЭГ) не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению.
^МвО
ООО «МСД Фармасьютикала»
119021, Россия, г. Москва, ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1, БЦ «Демидов» Реклама
Тел. +7 (495) 916-71 -00, факс +7 (495) 916-70-94. www.msd.ru К11-СТЕ-00027; 04-2020
ВОЗВРАЩАЯ КРАСКИ ЖИЗНИ
f 1 2 11
Для терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа
1 раз в день ((£)
>1нумет лонг Янувия* СЯнумет
(ситаглиптин + метформин с пролонгированным (ситаглиптин, MSD) высвобождением, MSD)
(ситаглиптин + метформин, MSD)
V \
Контроль уровня НЬА1 с на долгосрочной основе*
Благоприятный профиль сердечно-сосудистой безопасности, вт. ч. в отношении риска госпитализаций по причине сердечной недостаточности
Янумет Лонг - прием 1 раз в сутки, что может обеспечить более высокую приверженность терапии5 6
КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА ЯНУМЕТ* ЛОНГ (МЕТОЮРМИН+ОТТАГЛИПТИН)
Янумет* Лонг (МНН метформин + апаши гттин). Лекарственная форма: таблетки с п ропон гирова нным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой. Противопоказания: Гиперчувствигельность к ситаптипти ну, метформину и/ил и к любому из вспомогательных веществ в составе препарата Янумет" Лонг. Выраженные нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2). Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как: дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания; состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочныезаболевания); применение менее чем за 48 часов до и в течение 48 часов после проведения рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ. Диабетический кегоацидоз; диабетическая прекома, кома, Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии, такие гак: острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дьсательная недостаточность;острый инфаркт миокарда. Печеночная недостаточность, нарушение 4ункции печени, Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация. Беременность, период грудного всгармливания. Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у детой и подростков до 18лет).Сахарныйдиабет1типа. Соблюдение г^покалорийнойдиеты{менее10Шк1ал/1уг)Хостх»р(шностъ10:упожиль1Хгицие^ ванамнезе;при одновременном применении с дигоксином. Меры предостор<вкнос^особые указания./Тйжрйшж в случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янумет® Лонги других потенциально опасныхлекарственных препаратов, Мониториигфункциипочекмрец началом терапии препаратом Янумет* Лонг, а также не реже одного раза в щц после начала лечения следует оценить функцию почек с помощью надлежащих анализов. У пациентов с риском развития почечной дисфункции контроль функции почек следует проводить чаще, а при выявлении симптомов дисфункции почек прием препарата Янумет® Лонг следует прекратить. Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными суьфонипмочевины или инсулином; как и в случае приема других гипогликемических средпв, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении сигаглиптина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочееи-ны. Для снижения риска развитая гипогликемии, индуцированной приемом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина. Сшкштин./^тщгилерчув^
щего в состав препарата Янумет" Лонг,бьши получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувсгвительности. Данные реакции включали анафилаксию,ангионевротический отек, эксфол иативные кожные заболевания, включая синдром Сгивенса-Джонсона, Если подозревается развитие реакции гиперчувсгвительности, следует прекратить прием препарата Янумет* Лон г, оценить другие возможные причины развитая нежелательной реакции и назначать другую гипогликеми1ческую терапи ю. Буллезный пемфигоид: были получен ы сообщения о пострегистрационных случаях возникновения буллезного пемфигоида при применени и ДП П-4 ингибиторов, потребовавших госпитализации. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о появлении волдырей или изъязвлений в ходе лечения препаратом Янумет* Лонг. В случае подозрения на буллезный пемфигоид необходимо прекратить прием препарата Янумет* Лонг и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения. Метформин. Лактоацидоз: редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие накопления метформина во время лечения препаратом Янумет* Лонг, и в случае его возникновения летальность достигает приблизительно 50%. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых патофизиологических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в крови (>5 ммоль/л), сниженное значение pH крови, электролитые нарушения с нарастанием а н ионного интервала, увел ичение соотношения лактат/п ируват. Зто состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медици некого учреждения. Лечение метформином следует немедленно прекратить и безотлагател ьно п ровести необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Посколыу метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Наиболее часто встречающиеся/клинически значимые нежелательные явления: В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированная терапия с^тагпигпином и метформином в основном хорошо переносилась пациентами с СД2. В целом частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо. Среди наиболее частых побочных эффектов встречались диарея,тошнота, диспепсия, метеоризм, рвота, головная бол ь, гипогл икемия, бол ь в жи воте, запор, инфекци и верхн их дыхател ьн ых путей, кашел ь, грибковые инфекции кожи, периферические отеки. В пострегистрационных наблюден иях п рименения препарата Янумет" Лонг или сишиптина - реакции гиперчувсгвительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфол иативные кожные заболевания, включая синдром Сгивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным иаодом и без него; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуетсядиализ);буллезныйпемфигоид;инфекции верхнихдыхательныхпутей;назофарингит;запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечностях; боль в спине; кожный зуд, однако их частота и причинно-следственная связь с терапией достоверно не определены. КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА ЯНУМЕТ* (МЕТФОРМИН+СИТАГЛИПТИН)
Янумет* (метформин + оттап1игтп1н);таблетки 500мг+50мг, таблетки 850 мг+50мг; таблетки 1000 мг+50 мг. Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой. Противопоказания: Гиперчувствительность к ситаглиптину, метформину и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата. Сахарный диабет 1 типа. Нарушение функции почек с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2. Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:-дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания,-состояния гипоксии (июк, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания). Диабетический кегоацидоз; диабетическая прекома, кома. Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитиютканевой гипоксии (в том числе острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда). Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии. Печеночная недостаточность, нарушение функции печени. Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация, Беременность, период грудного вскармливания, Лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе). Прием препарата в течение48 ч до и не менее 48 ч после внутрисосудистого введения йодсодержащега контрастного вещества. Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут). Возраст до 18лет (вевязи с отсутствием дан ных по эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростковдо 18лет).Состорожностъю: нарушение функции почек с рСКФ 45-59 мл/мин/1,73 м2; пожил ые пациенты; нал ичие па нкреатита в анамнезе; при одновременном применении сдигоксином. Наиболее часто встречакнциеся/кл инически значимые нежелательные реакции: HR за регистрирован ные в клинических исследованиях монопрепаратов сишиптина и мет-форми на, а также в пострегистра ционном периоде применения препарата Янумет: тромбоцигопен ия-редко; реа кци и ги перчувствительности, в том числе анафилаксия- частота не установлена; га погли кемия- часто; сонли востъ-нечасто; интерстициальное заболевание легш-частота не установлена; диарея, боль в верхней части живота, запор - нечасто; тошнота, метеоризм, рвота- часто; острый панкреатит, фатальный и нефатальный геморрагический и некротический панкреатит- частота не установлена; зуд- нечасто; ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфол иативные заболевания кожи, включая синдром йивенса- Джонсона, буллезный пемфигоид, арграл гия, миалгия, боль в конеч ностя^ бол ь в спи не, а ртропатия, на рушение фу нкци и почек, острая почечная недостаточность- частота не установлена. Показания к применен ию: Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше. Монотерапия: в качестве стартовой терапии у пациентов с СД2 для улучшения гликемического контроля при неэффе|щ|внос™диеготерапиии{юбл1одениярежимафизическихнагрузок.вкачестведопопнения кдиегеирежимуфизическихнафуюкдпяулучшениягликемическогоконтроляупациентовсСД2,недоаигшихадекваш
либо у пациентов, ранее получавших комби нированную терапиюэтими двумя препаратами. Комбинированная терапия:-в комбина ции с производным сульфонилмочевины (тройная комбини рованная терапия: метформин+ситаглиптин + производное сульфонилмочевин ы) у пациентов, ранее получающих терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного гликемического контроля; - в комбинации стиазолидиндионами (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин +тиазолидиндион (агонист PPARv-рецепторов, активируемых пролифератором перокшеом)) у пациентов, ранее получавшихтерапиютаа-золидиндионами и метформином без достижения адекватного гликемического контроля;-в комбинации с инсулином (тройная комби ни рованная терапия: метформин+ситаглиптин+инсулин) у пациентов, ранее получавшихтерапию стабильными дозами инсулина и метформина без достижения адекватного гликемического контроля. КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА ЯНУВИЯ* (СИТАГЛИПТИН)
Янувия* (опаглиптин). Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой. Противопоказания: повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата, беременность, период грудного вскармп ива ния, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз,дета<ий возраст до 18 лет. С осторожностью: Нарушение функции почек. Основной путь выведения сигаглиптина из организма - почечная экскреция. Для достижения таких же плазменных концентраций, как и у пациентов с нормальной функцией почек, пациентам ceGFR <45 мл/мин/1,73 м2, а также пациентам с терминальной стадией ХБП, требующей гемодиализа или перитонеального диализа, требуется проводить коррекцию (снижение) дозы препарата Янувия*. Панкреатит (в случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янувия*). Основные побочные эффекты: сообщалось о серьезных нежелательных явлениях (НЯ), включавших панкреатит и реакции гиперчувствигельности. Гипогликемию регистрировали при приеме препарата в сочетании с супьфонилмочевиной (4,796-13,8%) и инсулином (9,6%). НЯ, выявленные в клинических исследованиях сита глипти на в монотерапии и при пострегистрационном наблюдении: тромбоцитопения- редко; реакции гаперчувствительности, в том числе анафилаксия1-частота не установлена, гипогликемия- часто, головная боль- часто; головокружение- нечасто; интерстициальное заболевание легкий - частота не установлена; запор- нечасто, рвота1- частота не установлена, острый панкреатит1"- частота не установлена, фатальный и нефатальный геморрагический и некротический панкреатит1- частота не установлена, зуд1- нечасто, ангионевротический отек1- частота не установлена, сыпь1-частота не установлена, крапивница1- частота не установлена, кожный васкулит1- частота не установлена, эксфолиативные заболевания кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона1- частота не установлена, буллезный пемфигоид'- частота не установлена, арграл гия1- частота не установлена, миалгия1-частота не установлена, боль в спине1-частота неустановлена^ртропатия1- частота не установлена, на рушен иефун кции почек1-частота не установлена, острая почечная недостаточность1-частота не установлена. Нежелательные явления были выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения.
'Неконтролируемый сахарный диабет 2 типа ассоциирован с развитием осложнений, которые могут нарушать качество жизни пациентов, связанное с состоянием здоровья1. В исследовании Ji М. et al. терапия ситаглиптином в комбинации с метформином и диетой характеризовалась значимым улучшением показателей гликемии и качества жизни2. "В исследовании оценки эффективности терапии ситаглиптином в комбинации с метформином в сравнении с препаратами сульфонилмочевины +метформин на протяжении 5 лет.*" Исследование TEC3DS по оценке сердечно-сосудистой безопасности применения ситаглиптина.1.Саппоп А. et al. J Manag Саге SpecPhaim. 2018;24{9-a):S5-S13.2Ji Metal. Mediane (Baltimore). 2016 Mar;95(11):e2961.3. Derosa G etal. Pharmacologkal Reseach 2015; 100:127-134.4. Gleen JB etal. N Engl J Med, 2015 Jul 16; 373(3): 232-242 5. Инструкция по медицинскому применению препарата Янумет лоне 6. L.Osterberg N Engl J Med 2005; 353:487-97).
ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ЛЮБОГО ПРЕПАРАТА, УПОМЯНУТОГО В ДАННОМ МАТЕРИАЛЕ, ё
ООО «МСД Фармасьютикалс» ПОЖАЛУЙСТА, ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ, 5
119021, Россия, г. Москва, ПРЕДОСТАВЛЯЕМОЙ КОМПАНИЕЙ-ПРОИЗВОДИТЕЛЕМ. КОМПАНИЯ МБР Щ я
ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1, БЦ «Демидов». НЕ РЕКОМЕНДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ ПРЕПАРАТЫ КОМПАНИИ СПОСОБАМИ, ОТЛИЧНЫМИ | I
Тел. +7 (495) 916-71-00, факс +7 (495) 916-70-94. www.msd.ru ОТОПИСАННЫХ В ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ. § £
Amsd
Очень интересное сравнительное исследование VERTIS FACTORIAL. Пациенты были рандомизированы в группы терапии эртуглифлозином 5 мг 1 раз в сутки, эртуглифло-зином 15 мг 1 раз в сутки, ситаглиптином 100 мг 1 раз в сутки, а также группы комбинированной терапии препаратами эртуглифлозин 5 мг/ситаглиптин и эртуглифлозин 15 мг/ситаглиптин. Показаны положительные результаты во всех группах, но преимущество показано у комбинации эр-туглифлозин/ситаглиптин, поскольку было выявлено значительное снижение уровня HbAic (первичная конечная точка). Кроме того, число пациентов, достигших целевого показателя HbA1c<7%, естественно, в этих группах комбинированного лечения было достоверно выше, чем в группах монотерапии.
Приведенные работы продемонстрировали результаты терапии эртуглифлозином (препаратом Стиглатра), которые свидетельствуют о том, что препарат может с эффектом применяться в режиме монотерапии, в сочетании с другими препаратами, в частности с метформином, представителем класса иДПП-4 ситаглиптином.
- В настоящее время обязательным требованием Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США считается исследование сердечно-сосудистой безопасности новых антидиабетических препаратов. Проводилось ли подобное исследование у препарата Стиглатра?
- Да, конечно. Исследование носило название VERTIS CV, его целью была оценка эффективности и сердечно-сосудистой безопасности эртуглифлозина. VERTIS CV - масштабное международное многоцентровое исследование, охватывающее клинические центры многих стран на всех континентах. Были включены пациенты с СД 2 в возрасте старше 40 лет с установленным диагнозом ССЗ (атеросклероз коронарных, церебральных и/или периферических сосудов). Первичной целью исследования было подтверждение гипотезы о том, что эртуглифлозин «не хуже» плацебо по показателю времени до возникновения первого события: сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта (non inferiority). Вторичная цель заключалась в доказательстве теории превосходства (superiority) эртуглифлозина над плацебо по времени достижения:
• комбинированной конечной точки: сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу СН;
• сердечно-сосудистой смерти;
• комбинированной конечной точки: смерть по причине заболеваний почек, диализ/трансплантация или удвоение сывороточного креатинина от исходного.
Как уже было сказано, в исследование были включены пациенты с документированным диагнозом ССЗ, общее число участников составило 8 тыс. человек. Показательны исходные характеристики пациентов: инфаркт миокарда имел место в анамнезе почти у 50% пациентов, более 55% ранее проводилась реваскуляризация коронарных сосудов - либо аортокоронарное шунтирование, либо стентирование, 20% имели инсульт, 23% страдали СН; большой процент пациентов имели в анамнезе заболевания периферических артерий, и даже были пациенты с ампутацией нижней конечности.
В этом масштабном исследовании изучали влияние на кардиоваскулярную безопасность эртуглифлозина 5 мг, эртуглифлозина 15 мг, а контрольная группа не получала препараты иНГЛТ-2. Важно отметить, что все пациенты обеих групп - эртуглифлозина и плацебо - получали соответствующую стандартную терапию ССЗ - антигипертензив-ные препараты, диуретики, антиагреганты, b-адреноблока-торы, статины, антагонисты минералокортикоидных рецепторов. Кроме того, участники получали полноценную антидиабетическую терапию - метформин, производные сульфонилмочевины, инсулин, иДПП-4, арГПП-1, несколько человек были на тиазолидиндионе.
Рис. 3. VERTIS MET: в группе эртуглифлозин + метформин отмечалось большее снижение показателей САД и ДАД к 26-й неделе терапии у пациентов с СД 2 [2].
0.S
к ы
gS. о 31
S о -0,5
i s S I
s s -1.0
s ë £ О
II -1'5
4D d) Ci -
V I 2.0 -2,5
ДАД
MM
77,4 78,4 ДАД исходно, мм рт. ст.
-1,6 Отличие от группы плацебо
p=0,013 Плацебо (n=E09)
Эртуглифлозин 5 Mr (п=207} Примечание. САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД.
Рис. 4. VERTIS MET: в группе эртуглифлозин + метформин отмечалось большее снижение массы тела к 26-й неделе терапии у пациентов с СД 2 [2].
Вторичнан конечная точка, полкан популяция для анализа1^ 0
1 Ï. -0,5
sí ! <£
■s -1 0
! i '
: 1 -1.5
: í
! et 1 О
: g -as
' о -3,0 -3,5
84,5 84,9 Исходная масса тела, кг
-3,0 Отлична от группы плацебо
реО.ОО! Плацебо (л=£09)
Эртуглифлозин 5 иг (г=20?)
Результаты получены, но мы сможем их узнать лишь 16 июня, они будут озвучены на съезде Американской диа-бетологической ассоциации, который в этом году будет проходить в онлайн-режиме. Мы с большим интересом ожидаем эту информацию, и надеюсь, что результаты будут хорошими.
Я хотел бы еще раз напомнить о существовании плейотропных эффектов иНГЛТ-2 при СД 2. В нашей беседе упоминались снижение массы тела и нормализация АД. Кроме того, в исследованиях было доказано снижение уровня атерогенных липопротеинов низкой плотности, угнетение прогрессирования почечной недостаточности. Надеюсь, эти эффекты будут подтверждены исследованием VERTIS CV при применении эр-туглифлозина.
- Какие нежелательные явления глифлозинов обязательно нужно иметь в виду при их назначении и применении?
- У эртуглифлозина нежелательные явления практически те же, что свойственны представителям всего класса. На первом месте - генитальная инфекция, более часто проявляющаяся у женщин в силу анатомических особенностей наружных гениталий, несколько реже у мужчин. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата Сти-глатра, частота генитальных грибковых инфекций по результату обобщенного анализа клинических исследований при терапии эртуглифлозином 5, 15 мг или плацебо наблюдалась у женщин с частотой 9,1, 12 и 3%, у мужчин - 3,7, 4,2 и 0,4% соответственно.
Хочу подчеркнуть: вероятность возникновения гениталь-ной инфекции значительно снижается при более тщательной интимной гигиене. Соответственно, при получении рекомендации по применению иНГЛ-2 пациенты должны быть должным образом проинформированы врачом. Зачастую врачи забывают предупредить пациентов о том, что необходимо чаще подмываться, а в дороге иметь влажные салфетки.
Остальные симптомы, возникающие при лечении иНГЛТ-2, по сути сопоставимы с плацебо.
- Ашот Мусаелович, завершая наш разговор, могли бы Вы рассказать, какие перспективы открывает появление новых препаратов в терапии пациентов с СД 2?
- До 2000-х годов мы имели всего лишь 3 класса антидиабетических препаратов - инсулин, сульфонилмочевину и метформин. Казалось, ими несложно врачам проводить лечение в реальной клинической практике. Бурное развитие диабетологии, в частности в области фармацевтики, началось с 2000-х годов, когда у нас появился ряд принципиально новых классов препаратов, причем некоторые из них в нашей стране до сих пор не зарегистрированы. Я упоминал иДПП-4, иНГЛТ-2, арГПП-1, но еще есть колесевелам,
бромокриптин, зарегистрированные в других странах. Сейчас планируется выход на рынок, например, тиазолидин-диона. В этом году мы, наверное, станем свидетелями его регистрации в нашей стране. Все эти новейшие классы препаратов для лечения СД 2 дают нам возможность улучшить качество жизни пациентов, добиться у большего процента пациентов целевых показателей HbAlc и снизить вероятность осложнений и смертность от них.
Ужасающим является тот факт, что каждые 6 секунд в мире умирает пациент от осложнений СД. Однажды я взял секундомер и замерил, сколько времени длится произнесение словосочетания «сахарный диабет второго типа». Получилось 6 с. Мы не успеваем произнести название болезни, как кто-то из-за нее отходит в иной мир. Это величайшая трагедия. Всего лишь за год в мире умирают около 5 млн больных СД. Конечно, новейшие классы препаратов, которые уже разработаны и которые появятся в будущем, позволяют приблизиться к нашей мечте о строго персонализированном подходе, заключающемся в лечении не болезни, а «конкретного Попова, конкретного Иванова». У нас тысячи пациентов, и подходов к терапии должны быть тысячи для каждого из них. Это наша мечта, которой помогают реализоваться новые препараты. Для этого изучается и развивается эпигенетика. Есть надежда, что в этом столетии мы добьемся значительных результатов в борьбе с неинфекционной эпидемией современного мира - СД.
- Ашот Мусаелович, благодарим Вас за интервью. Литература/References
1. Terra SG et al. Phase III, Efficacy and Safety Study of Ertugliflozin Monotherapy in People With Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled With Diet and Exercise Alone. Diabetes Obes Metab 2017; 19: 721-8.
2. Rosenstock J et al. Effect of Ertugliflozin on Glucose Control, Body Weight, Blood Pressure and Bone Density in Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled on Metformin Monotherapy (VERTIS MET). Diabetes Obes Metab 2018; 20: 520-9.
