ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗ ПРИ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: ПЕРСПЕКТИВЫ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

Е.Л. Насонов

Ингибиторы Янус-киназ при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: перспективы

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

EDITORIAL ARTICLE

605 Evgeny L. Nasonov

Janus kinase inhibitors in immunoinflammatory rheumatic diseases

ORIGINAL ARTICLES

А.А. Мурадян, Д.А. Сычев, Д.А. Благовестнов, Д.И. Петров, Д.С. Скукин, И.П. Епифанова, Ж.А. Созаева, А.А. Качанова, Н.П. Денисенко, Ш.П. Абдуллаев, Е.А. Гришина

Оценка ассоциации полиморфизмов гена CYP2C8 с эффективностью и безопасностью кеторолака у пациентов с послеоперационным болевым синдромом

610 Andranik A. Muradian, Dmitry A. Sychev, Dmitry A. Blagovestnov, Demyan I. Petrov, Dmitry S. Skukin, Irina P. Epifanova, Zhannet A. Sozaeva, Anastasia A. Kachanova, Natalia P. Denisenko, Sherzod P. Abdullaev, Elena A. Grishina Evaluation of the association of polymorphisms of the CYP2C8 gene with the efficacy and safety of ketorolac in patients with postoperative pain syndrome

А.А. Абрамкин, Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, С.И. Глухова, Е.Л. Насонов

Влияние успешной психофармакотерапии расстройств тревожно-депрессивного спектра на выраженность функциональных ограничений у больных ревматоидным артритом

Ю.Л. Корсакова, Е.Ю. Логинова, Т.В. Коротаева, Е.Е. Губарь, С.И. Глухова, Е.А. Василенко, Е.Л. Насонов

Бремя прогрессирования псориатического артрита. Данные общероссийского регистра

Т.М. Решетняк, Ф.А. Чельдиева, М.В. Черкасова, А.М. Лила, Е.Л. Насонов

Антитела к комплексу фосфатидилсерин/протромбин у пациентов с антифосфолипидным синдромом ■■■

616 Anton A. Abramkin, Tatiana A. Lisitsyna, Dmitry Yu. Veltishchev, Olga F. Seravina, Oksana B. Kovalevskaya, Svetlana I. Glukhova, Evgeny L. Nasonov

Successful psychopharmacotherapy of anxiety

and depressive disorders improve functional limitations

in patients with rheumatoid arthritis

622 Yulia L. Korsakova, Elena Yu. Loginova,

Tatiana V. Korotaeva, Elena E. Gubar, Svetlana I. Glukhova, Elizaveta A. Vasilenko, Evgeny L. Nasonov

The burden of progression of psoriatic arthritis. All-Russian register data

628 Tatiana M. Reshetnyak, Fariza A. Cheldieva, Mariya V. Cherkasova, Aleksander M. Lila, Evgeny L. Nasonov

Antibodies to the phosphatidylserine/prothrombin complex in the diagnosis of antiphospholipid syndrome ■■■

М.А. Королев, Е.А. Летягина, А.Э. Сизиков, 636

Л.А. Богодерова, Ю.Б. Убшаева, В.О. Омельченко, А.А. Акимова, А.А. Муллагалиев, О.А. Чумасова, Ю.Д. Курочкина

Иммуновоспалительные ревматические заболевания и COVID-19: анализ клинических исходов по данным регистра пациентов Новосибирской области, получающих терапию генно-инженерными биологическими препаратами

Д.Г. Тимохина, Т.В. Дубинина, А.Б. Демина, 642

О.А. Кричевская, Ш.Ф. Эрдес

Достижение клинико-лабораторной и ASAS-частичной ремиссии пациентами с ранним аксиальным спондилоартритом по данным когорты КоРСАр на 3-м году наблюдения ■■■

Maxim A. Korolev, Elena A. Letyagina, Alexey E. Sizikov,

Larisa A. Bogoderova, Yuliya B. Ubshaeva,

Vitaly O. Omelchenko, Anna A. Akimova,

Arsen A. Mullagaliev, Oksana A. Chumasova,

Yuliya D. Kurochkina

Immuno-inflammatory rheumatic diseases and COVID-19: analysis of clinical outcomes according to the data of the register of patients of the Novosibirsk region receiving therapy with genetically engineered biological drugs

Daria G. Timokhina, Tatyana V. Dubinina, Anastasia B. Demina, Olga A. Krichevskaya, Shandor F. Erdes

Achievement of clinical-laboratory and ASAS-partial remission in patients with early axial spondyloarthritis according to the ESAC cohort at the 3rd year of follow-up

О.А. Кричевская, Т.В. Дубинина, Е.В. Ильиных, С.И. Глухова, А.Б. Демина, И.А. Андрианова

Активность анкилозирующего спондилита у женщин в течение года после родов ■■■

647 Olga A. Krichevskaya, Tatyana V. Dubinina, Ekaterina V. Ilinykh, Svetlana I. Glukhova, Anastasia B. Demina, Irina A. Andrianova

Activity of ankylosing spondylitis in women within one year after childbirth ■■■

О.В. Добровольская, Н.В. Торопцова, А.Ю. Феклистов, Н.В. Демин, А.О. Сорокина, О.А. Никитинская

Фенотипы состава тела, физическая работоспособность и качество жизни у женщин с ревматоидным артритом ■■■

Е.А. Галушко, А.В. Гордеев, Е.В. Матьянова, Ю.А. Олюнин, Е.Л. Насонов

Труднолечимый ревматоидный артрит в реальной клинической практике. Предварительные результаты "X"

А.И. Хрипун, А.В. Старшинин, Ю.О. Антипова,

М.А. Лысенко, Ю.В. Урожаева, О.Ф. Гавриленко,

Н.А. Русанцова, А.А. Тяжельников,

Е.Ю. Тихановская, Н.В. Околот, М.В. Соколова,

Д.С. Фомина, Е.Н. Симонова, Т.С. Круглова,

А.А. Чернов, А.И. Загребнева

Опыт применения левилимаба и барицитиниба

в терапии COVID-19 легкого течения на амбулаторном

этапе

У.А. Маркина, Д.С. Фомина, М.С. Лебедкина, Т.С. Круглова, А.А. Чернов, А.И. Загребнева, З.Ю. Мутовина, А.В. Караулов, Е.И. Алексеева, М.А. Лысенко

Эффективность и безопасность регданвимаба у пациентов с легким/среднетяжелым течением COVID-19 и высоким риском прогрессирования заболевания: ретроспективное исследование в условиях стационара кратковременного пребывания

ОБЗОРЫ

Т.С. Паневин, А.О. Бобкова, А.Е. Каратеев, Е.Г. Зоткин

Дефицит эндогенных эстрогенов и развитие хронической скелетно-мышечной боли (;)

***

Ю.В. Быков, Р.А. Беккер

Специфическое лечение астенических состояний: в фокусе сульбутиамин

ЛЕКЦИИ

Т.В. Бекетова

Неинфекционное воспалительное поражение аорты и крупных артерий

ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ

Н.М. Буланов, П.И. Новиков, М.А. Литвинова, С.В. Моисеев

Эволюция классификации системных васкулитов: от эпонимов к современным критериям

■■■ Электронная статья.

654 Olga V. Dobrovolskaya, Natalia V. Toroptsova,

Alexey Yu. Feklistov, Nikolay V. Demin, Arina O. Sorokina, Oksana A. Nikitinskaya

Phenotypes of body composition, physical performance and quality of life in women with rheumatoid arthritis ■■■

661 Elena A. Galushko, Andrey V. Gordeev,

Elena V. Matyanova, Yury A. Olyunin, Evgeny L. Nasonov

Difficult-to-treat rheumatoid arthritis in real clinical practice. Preliminary results ■■■

668 Alexei I. Khripun, Andrey V. Starshinin, Yulia O. Antipova, Mariana A. Lysenko, Yulia V. Urozhaeva, Olga F. Gavrilenko, Natalya A. Rusantsova, Andrei A. Tyazhelnikov, Elena Yu. Tikhanovskaya, Natalia V. Okolot, Maria V. Sokolova, Daria S. Fomina, Elena N. Simonova, Tatiana S. Kruglova, Anton A. Chernov, Alena I. Zagrebneva Levilimab and baricitinib prescribing experience in outpatient COVID-19 patients' treatment

675 Ulyana A. Mаrkina, Daria S. Fomina,

Marina S. Lebedkina, Tatiana S. Kruglova,

Anton A. Chernov, Alena I. Zagrebneva,

Zinaida Yu. Mutovina, Alexander V. Karaulov,

Ekaterina I. Alexeeva, Mariana A. Lysenko

Efficacy and safety of regdanvimab in patients with mild/

moderate COVID-19 and high risk of progression

of the disease: a retrospective study in a short-term

stay unit

REVIEWS

683 Taras S. Panevin, Anastasia O. Bobkova, Andrey E. Karateev, Evgeniy G. Zotkin

Endogenous estrogen deficiency and the development

of chronic musculoskeletal pain: A review ***

689 Yuri V. Bykov, Roman A. Bekker

On the specific treatment of asthenic states: focus on sulbutiamine

LECTURES

695 Tatiana V. Beketova

Non-infectious diseases of the aorta and large arteries

HISTORY OF MEDICINE

704 Nikolay M. Bulanov, Pavel I. Novikov, Mariia A. Litvinova, Sergey V. Moiseev

Classification of systemic vasculitis: evolution from eponyms to modern criteria

■■■ Published online.

https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201501

| (cc)]by-nc-sa 4.o[ ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

Ингибиторы Янус-киназ при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: перспективы

Е.Л. Насонови

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия;

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Аннотация

Несмотря на большие успехи в диагностике и лечении иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ), приведшие к существенному улучшению прогноза у многих пациентов, фундаментальные медицинские проблемы этой патологии - восстановление качества жизни и снижение летальности до популяционного уровня - далеки от разрешения. Это послужило стимулом к изучению новых подходов к фармакотерапии ИВРЗ, один из которых связан с использованием низкомолекулярных химически синтезированных препаратов, ингибирующих внутриклеточные «сигнальные» молекулы - Янус-киназы. Рассмотрены современные достижения, касающиеся применения ингибиторов Янус-киназы в лечении ИВРЗ и COVID-19.

Ключевые слова: иммуновоспалительные ревматические заболевания, цитокины, ингибиторы Янус-киназы, COVID-19

Для цитирования: Насонов Е.Л. Ингибиторы Янус-киназ при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: перспективы.

Терапевтический архив. 2022;94(5):605-609. DOI: 10.26442/00403660.2022.05.201501

_EDITORIAL ARTICLE

Janus kinase inhibitors in immunoinflammatory rheumatic diseases

Evgeny L. NasonovH

Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia;

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia Abstract

Despite great advances in the diagnosis and treatment of immunoinflammatory rheumatic diseases, which have led to a significant improvement in the prognosis in many patients, the fundamental medical problems of this pathology - the restoration of the quality of life and the reduction of mortality to the population level - are far from being resolved. This served as a stimulus for the study of new approaches to the pharmacotherapy of IVRD, one of which is associated with the use of low molecular weight chemically synthesized drugs that inhibit intracellular "signaling" molecules - Janus kinase. Modern advances regarding the use of Janus kinase inhibitors in the treatment of immunoinflammatory rheumatic diseases and COVID -19 are considered.

Keywords: immunoinflammatory rheumatic diseases, cytokines, Janus kinase inhibitors, COVID-19

For citation: Nasonov EL. Janus kinase inhibitors in immunoinflammatory rheumatic diseases. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(5):605-609. DOI: 10.26442/00403660.2022.05.201501

Иммуновоспалительные заболевания (ИВЗ), которые на основе ведущих механизмов патогенеза условно подразделяются на аутоиммунные и аутовоспалительные [1, 2], характеризуются хроническим, прогрессирующим течением, обычно поражают лиц детского, молодого и среднего возраста, их частота в популяции колеблется от 3 до 7%. В спектре ИВЗ особое место занимают иммуновоспалительные ревматические заболевания (ИВРЗ), к универсальным характеристикам ИВРЗ можно отнести генетическую предрасположенность, определяющую «чувствительность» к факторам внешней среды (вирусные инфекции, курение, пародонтоз, ожирение, биомеханический и психический стрессы) и нарушению процессов иммунорегуляции и воспаления; неконтролируемый «провоспалительный» иммунопатологический процесс, определяющий эффективность противовоспалительной терапии и характеризующийся уникальным «цитокиновым» автографом для каждой нозологической формы; высокую частоту коморбидной патологии, связанной с неконтролируемым воспалением и включающей интеркуррентные вирусные и бактериальные

Информация об авторе / Information about the author

иНасонов Евгений Львович - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., науч. рук. ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», зав. каф. ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: nasonov@irramn.ru; ORCID: 0000-0002-1598-8360

инфекции, раннее ускоренное развитие атеросклеротичес-кого поражения сосудов и патологии миокарда, остеопоро-тические переломы костей скелета и саркопения, поражение нервной системы, проявляющееся депрессией, усталостью, нарушением восприятия боли; ухудшение качества и сокращение продолжительности жизни [3, 4].

Расшифровка механизмов патогенеза ИВРЗ послужила основой для разработки широкого спектра генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), представляющих собой моноклональные антитела (мАТ) или рекомбинант-ные белки, блокирующие активность «провоспалитель-ных» цитокинов или патологическую активацию клеток иммунной системы [5-7]. В ряду достижений в инновационной терапии ИВРЗ особое место занимает создание препаратов нового класса - ингибиторов Янус-киназ (Janus kinase - JAK) [8, 9] которые в 2022 г. отмечают 10-летний юбилей [10]. Материалы, касающиеся молекулярных механизмов действия этих препаратов, заключающихся в обратимой и селективной ингибиции различных изоформ JAK (JAK1, JAK2, JAK3 и tyrosine kinase 2 - TYK2), суммированы

^Evgeny L. Nasonov. E-mail: nasonov@irramn.ru; ORCID: 0000-0002-1598-8360

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201501

Таблица 1. Общая характеристика ингибиторов JAK, зарегистрированных в России [13-16] Table 1. General characteristics of JAK inhibitors registered in Russia [13-16]

Упадацитиниб (Rinvoq)

Тофацитиниб (Xejjanz)

Барицитиниб (Olumiant)

Ингибиция JAK

Доза

JAK1 15 мг 1 раз в день

Зарегистрированные РА, псориатический артрит, показания анкилозирующий спондилит

Клинические рекомендации

РА, псориатический артрит

1АК1>1АК3>1ЛК2 5 мг 2 раза в день

РА, псориатический артрит (ювенильный псориатический артрит >2 лет), язвенный колит, полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (>2 лет)

РА, псориатический артрит

JAK1=JAK2 2 мг 1 раз в день

РА, атопический дерматит, COVID-19

РА

ИФН 1-го типа

(ИФН-а, ß) ИЛ-10, 20, 22, 28

ИФН-у

ИЛ-2, 4, 7, 9, 15, 21

ИЛ-12, 23

ИЛ-6, 11, ЛИФ, ОСТ

(tyK^UJJAK^

STAT

STAT

STATI STAT

(JAK^UJCTYK^

STAT

STAT

STAT1

STAT2

• Антивирусный иммунитет

• Аутоиммунитет

STAT1

STAT3

STAT5

Дифференцировка Т-клеток Эффекторные функции лимфоцитов Активация макрофагов

STAT1|STAT3lSTAT5

STAT6

• Пролиферация и выживаемость Т-клеток Т-клетки памяти Т-рег клетки

• Функция В-клеток

STAT3

STAT4

Дифференцировка Т-клеток • Th1- и Th17-ranbi иммунного ответа

STAT1

STAT3

STAT5

■ Острофазовый ответ

■ Метаболизм липидов

■ Костная резорбция Дифференцировка и эффекторные функции Ти В-клеток

Ил-3, 5, Г-КСФ, ГМ-КСФ, ЭРП, ТП, ГР, лептин

QYP Qy^ QY^ Qvp QYP QY^

(JÄK^UJ(JAK2) <5—-9

STAT

STAT

STAT5

' Дифференцировка миелоидных клеток и лимфоидных клеток

■ Пролиферация

и выживание Т-клеток

■ Эффекторные функции лимфоцитов

Рис. 1. Сигнальный путь JAK-STAT и селективность ингибиторов JAK. Fig. 1. JAK-STAT signaling pathway and selectivity of JAK inhibitors.

в серии обзоров [8-11]. Класс-специфическими фармакологическими характеристиками ингибиторов JAK являются быстрое развитие и прекращение противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов после назначения и отмены препаратов. Следует особо подчеркнуть, что, хотя сигнализация нескольких патогенетически значимых при ИВЗ цитокинов, таких как фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин (ИЛ)-1а/р и ИЛ-17, не опосредуются JAK-STAT, их конечные биологические эффекты могут напрямую (или опосредованно) быть связаны с JAK-зави-симыми цитокинами как на молекулярном уровне (взаимодействие c сигнальными путями этих цитокинов), так и в рамках регуляции «цитокиновой» сети (рис. 1).

Иммуновоспалительные ревматические заболевания

В ревматологии ингибиторы JAK классифицируются как «таргетные» синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП) [12]. Их внедрение в клиническую практику существенно расширило возможности фармакотерапии ревматоидного артрита (РА), а в последующем и других ИВЗ [9, 11]. Общая характеристика ингибиторов JAK суммирована в табл. 1.

В настоящее время ингибиторы JAK (наряду с ГИБП) включены в международные и национальные рекомендации по лечению РА [17, 18], псориатического артрита (то-фацитиниб, упадацитиниб) [19] и язвенного колита (тофа-цитиниб) [20].

Хотя сравнительных рандомизированных контролируемых исследований, касающихся сравнений ингибиторов JAK при РА, не проводилось, данные метаанализов свидетельствуют об их сходных эффективности и безопасности при раннем и развернутом РА (в комбинации с метотрекса-том), не уступающих ингибиторам ФНО-а (адалимумаб), в виде монотерапии, замедлении прогрессирования деструкции суставов, преодолении резистентности к одному или нескольким ГИБП с различными механизмами действия [13-16, 21]. Ингибиторы JAK (тофацитиниб и упадацити-тиб) обладают сходной эффективностью с ГИБП, использующимися для лечения псориатического артрита (мАТ к ФНО-а, ИЛ-17 и 23) [22] и спондилоартритом (мАТ к ФНО-а и ИЛ-17) [23].

Ингибиторы JAK характеризуются благоприятным профилем безопасности. Большинство нежелательных лекарственных реакций (НЛР) предсказуемо, так как связано с блокированием «JAK-зависимой» физиологической регуля-

https://doi.org/10.26442/00403660.2022.05.201501

EDITORIAL ARTICLE

ции иммунитета и гомеостаза [24, 25]. Поскольку ингибиторы JAK подавляют эффекты цитокинов, принимающих участие в противоинфекционном иммунитете, развитие инфекционных осложнений (верхние дыхательные пути, мочеполовая система и желудочно-кишечный тракт) относится к числу наиболее частых НЛР. Однако инфекционные осложнения в большинстве случаев нетяжелые и не приводят к прерыванию лечения. Частота тяжелых инфекций, в том числе оппортунистических (туберкулез, грибковые инфекции, пневмоцистная пневмония), сходна с таковой на фоне лечения ГИБП. Исключением является герпетическая инфекция (Herpes zoster), риск которой выше, чем на фоне лечения ГИБП, особенно при сопутствующем применении глюкокортикоидов и метотрексата. Поскольку JAK2 регулирует сигнализацию цитокинов и факторов роста, участвующих в пролиферации и выживаемости гемопоэтических клеток, ингибиция JAK2, характерная для барицитиниба, ассоциируется с развитием гематологических нарушений (анемия, нейтропения, тромбоцитопения). К другим НЛР относятся транзиторное нарушение функции почек, увеличение концентрации печеночных трансаминаз и риск перфорации кишечника. Данные, касающиеся риска венозных тромбозов, на которые обращалось внимание при анализе результатов рандомизированных контролируемых исследований, не нашли подтверждения в последующих мета-анализах этих исследований [26]. В то же время материалы длительного лечения тофацитинибом (п=1455) пациентов с РА (ORAL Surveillance) [27] и данные регистра STAR-RA (Safety of TofAcitinib in Routine care patients with Rheumatoid Arthritis), включающего 102 263 пациента [28], свидетельствуют об умеренном нарастании частоты кардиоваскуляр-ных осложнений у пациентов, получавших тофацитиниб, а по данным исследования ORAL Surveillance, кроме того, частоты злокачественных новообразований и тяжелых НЛР по сравнению с пациентами, лечеными ингибиторами ФНО-а. Поэтому лечение ингибиторами JAK следует проводить с особой осторожностью у пациентов старше 60 лет и имеющих факторы риска кардиоваскулярных осложнений.

Другие ИВЗ

Новое направление применения ингибиторов JAK связано с группой заболеваний и синдромов, определяющихся как интерферонопатии 1-го типа, которые подразделяются на моногенные и полигенные (спорадические). Напомним, что интерферон (ИФН) 1-го типа (ИФН-а и в) - «провос-палительные» цитокины, обладающие противовирусной активностью и многообразными гематологическими и иммунными эффектами, сигнализация которых опосредуется JAK1/TYK2 [29, 30]. Получены данные об эффективности ингибиторов JAK у пациентов с моногенными ин-терферонопатиями 1-го типа [31], при системной красной волчанке, дерматомиозите, гигантоклеточном артериите, синдроме Шегрена, системной склеродермии, которые рассматриваются как спорадические интерферонопатии 1-го типа [32], а также при различных иммуновоспалительных дерматологических заболеваниях [33, 34].

Коронавирусная болезнь - 2019

Пандемия коронавирусной болезни - 2019 (coronavirus disease, COVID-19), этиологически связанной с вирусом SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), привлекла внимание к новым клиническим и фундаментальным проблемам иммунопатологии заболеваний человека, в первую очередь ИВРЗ [35, 36]. Хотя инфекция SARS-CoV-2 обычно характеризуется легким/умеренно тяжелым течени-

ем и заканчивается выздоровлением, у некоторых пациентов развиваются тяжелая пневмония, реже - острый респираторный дистресс-синдром, коагулопатия и потенциально летальная мультиорганная недостаточность [37]. Эти осложнения рассматриваются как проявления COVID-19-ассоци-ированного гипервоспалительного синдрома (цитокиновый шторм), в определенной степени напоминающего синдром активации макрофагов при ИВРЗ [38]. Увеличение синтеза ФНО-а, ИЛ-1, 18 и JAK-зависимых цитокинов (ИЛ-6, ИФН-у, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирую-щий фактор - ГМ-КСФ) коррелирует с тяжестью COVID-19 и неблагоприятным прогнозом [39]. Это послужило обоснованием для «репозиционирования» (drug repurposing) противовоспалительных препаратов, ранее специально разработанных для лечения ИВРЗ, к которым относятся глю-кокортикоиды, ГИБП (в первую очередь мАТ к ИЛ-6 и 1) и ингибиторы JAK [40]. Кроме того, данные биоинформатики (искусственный интеллект) и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что барицитиниб может обладать дополнительным антивирусным механизмом действия за счет специфической блокады киназ семейства NAK (Numb-associated kinases) - AAK1 (AP2-associated protein kinase) и GAK (cyclin G-associated kinase), участвующих в рецептор-опосредованном эндоцитозе SARS-CoV-2 [41]. Эффективность барицитиниба у пациентов с COVID-19, проявляющаяся в более быстрой положительной динамике маркеров воспаления, улучшении респираторного статуса, снижении потребности в искусственной вентиляции легких и летальности, продемонстрирована в 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях и большой серии наблюдательных исследований [42]. Эффективность терапии барицитинибом не зависела от сопутствующего применения глюкокортикоидов и противовирусного препарата ремде-сивир (Remdesivir). Частота НЛР у пациентов, получавших барицитиниб, не отличалась от плацебо, включая частоту развития венозных тромбозов. Сходные данные получены и при лечении тофацитинибом, хотя этот препарат не обладает противовирусной активностью.

Другой аспект применения ингибиторов JAK в период пандемии COVID-19 связан с потенциальным риском инфицирования вирусом SARS-CoV-2 и влиянием на течение и исходы у пациентов с ИВРЗ, заболевшими COVID-19 [43-45]. Противовоспалительная терапия, в том числе и ингибиторами JAK, потенциально может оказывать как отрицательное, так и положительное влияние на течение COVID-19 [40]. С одной стороны, подавляя противовирусный иммунитет, ингибиторы JAK могут способствовать персистированию и генерализации вирусной инфекции, тем самым утяжеляя течение COVID-19, с другой - их им-муномодулирующая активность позволяет контролировать интенсивность вирусиндуцированного воспаления. Материалы, касающиеся эффективности вакцинации против SARS-CoV-2 у пациентов с ИВРЗ, получающих лечение ингибиторами JAK, свидетельствуют об удовлетворительном эффекте вакцинации [46]. По мнению большинства исследователей, польза от вакцинации значительно превосходит потенциальный вред, связанный с развитием НЛР и недостаточной эффективностью, поскольку вакцинация, несомненно, снижает риск инфицирования SARS-CoV-2 и тяжелого течения COVID-19 [44, 47].

Заключение

Ингибиторы JAK - новый класс противовоспалительных и иммуномодулирующих таблетированных препаратов, уникальный механизм действия которых связан с обратимым