CC BY
48
касающиеся оптимизации терапии после достижения ремиссии [44]. Хотя после отмены (или снижения дозы) ингибиторов JAK (ТОФА и БАРИ) более чем у половины пациентов c РА, достигших ремиссии (или низкой активности), наблюдается обострение заболевания [45—49], повторное назначение этих препаратов приводит к быстрому восстановлению ремиссии. С другой стороны, имеются данные о сохранении ремиссии, достигнутой на фоне комбинированной терапии ингибиторами JAK и МТ, после отмены МТ (исследование ORAL Schift) [50, 51].
По нашим данным, полученным в рамках регистра ОРЕЛ, в который были включены 347 пациентов с РА, лечение ТОФА (в течение 12 недель) ассоциировалось со снижением активности заболевания, ремиссия достигнута у 13,2% пациентов, а низкая активность — у 10,6% пациентов. Примечательно, что эффективность терапии ТОФА не зависела от предшествующего приема ГИБП [52].
Спондилоартриты и псориатический артрит
При СпА ингибиторы JAK (ТОФА и УПА) обладают сходной эффективностью с ГИБП, использующимися для лечения ПсА (мАТ к ФНО-а, ИЛ-17 и ИЛ-23) [53, 54] и АС (мАТ к ФНО-а и ИЛ-17) [54-56]. Данные, касающиеся эффективности этих препаратов при АС и ПсА, послужившие основанием для их регистрации для лечения этих заболеваний, суммированы в таблице 2.
У пациентов с активным АС и ПсА, несмотря на стандартную терапию, лечение ТОФА и УПА оказалось высокоэффективным по всем «первичным» и «вторичным» конечным точкам (критериям Американской коллегии ревматологов (ACR, American College of Rheumatology), показателю 40%-го улучшения по критериям Международного общества по изучению спондилоартритов (Аssessment of SpondyloArthritis International Society) (ASAS40)) и показателям состояния здоровья (HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire - Disability Index), боль, усталость), а также по влиянию на выраженность воспаления позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) [54].
Наши данные свидетельствуют о высокой эффективности ТОФА у пациентов с ПсА [64, 65]. Так, у 41 пациента с активным ПсА с недостаточным эффектом предшествующей терапии стандартными БПВП и ГИБП лечение ТОФА приводило к статистически значимому снижению значений всех индексов активности ПсА: DAPSA (Disease Activity in PSoriatic Arthritis), DAS28 (Disease Activity Score), МАБ (минимальная активность болезни) и поражения позвоночника: индексы BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score)) [64]; по данным другого исследования лечение ТОФА приводило к уменьшению числа пациентов с активным сакроилиитом по данным МРТ [65].
Анальгетический эффект
Наряду со стандартными параметрами эффективности противовоспалительной терапии при ИВРЗ (индексы активности, динамика прогрессирования деструкции суставов, и др.) важное значение имеет оценка показателей, которые определяются как «состояние здоровья по мнению пациента» (PRO, patient-reported outcome) [66], к которым в первую очередь относится выраженность боли,
оказывающая значительный негативный эффект на физическое и психологическое здоровье пациентов [67, 68]. Примечательно, что при РА и СпА интенсивность боли не всегда напрямую коррелирует с лабораторными и клиническими показателями активности воспаления [69—71]. В то же время, по мнению пациентов, именно быстрый и стойкий контроль боли является наиболее важным показателем эффективности противовоспалительной терапии [72, 73]. В связи с этим представляют интерес данные о том, что лечение БАРИ ассоциируется с более выраженным и быстрым уменьшением интенсивности боли в суставах по сравнению с ингибиторами ФНО-а (АДА) и в меньшей степени зависит от динамики активности воспаления [74, 75]. Сходные данные о быстром анальгетическом эффекте получены при анализе РКИ ТОФА у пациентов c РА, ПсА и АС [76]. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибиция JAK сопровождается антиноцицептивным эффектом, только частично зависимым от подавления активности воспалительного процесса [77—79]. По нашим предварительным данным, у пациентов с РА быстрое снижение боли (в пределах 4 недель) на фоне лечения ТОФА ассоциируется с эффективностью терапии через 4—6 месяцев [80]. Механизмы антиноцицептивного эффекта ингибиторов JAK не ясны. Обсуждается значение ингиби-ции ГМ-КСФ (JAK2), участвующего в развитии боли при экспериментальном остеоартрите [81, 82], и ИЛ-6 (JAK1), который играет важную роль в центральной сенситизации (гиперальгезия) [83, 84].
Безопасность
По данным РКИ, наблюдательных исследований и регистров, применение ингибиторов JAK характеризуется благоприятным профилем безопасности [85, 86]. Большинство НЛР, возникающих на фоне лечения ингибиторами JAK, предсказуемы, так как связаны с блокированием «JAK-зависимой» физиологической регуляции иммунитета и гомеостаза [16, 87]. Поскольку ингибиторы JAK подавляют эффекты цитокинов, принимающих участие в противоинфекционном иммунитете, развитие инфекционных осложнений (в верхних дыхательных путях, мочеполовой системе и желудочно-кишечном тракте) относится к числу наиболее частых НЛР, возникающих на фоне лечения этими препаратами. Однако инфекционные осложнения в большинстве случаев не являются тяжелыми и не приводят к прерыванию лечения. Развитие тяжелых инфекций, в том числе оппортунистических (туберкулез, грибковые инфекции, пневмоцист-ная пневмония), наблюдается очень редко, их частота сходна с таковой на фоне лечения ГИБП. Исключением является герпетическая инфекция (herpes zoster), риск которой выше, чем на фоне лечения ГИБП, особенно при сопутствующем применении глюкокортикоидов и МТ. Развитие герпетической инфекции связывают с блокированием антивирусных эффектов ИФНа/ß (JAK1 и JAK3), а также со снижением числа и ослаблением функции естественных киллерных (ЕК) клеток, врожденных (innate) лимфоидных клеток и CD8+ Т-клеток, участвующих в противовирусном иммунитете. Поскольку JAK2 регулирует сигнализацию цитокинов и факторов роста, участвующих в пролиферации и выживаемости гемопоэти-ческих клеток, ингибиция JAK2, характерная для БАРИ, ассоциируется с развитием гематологических нарушений
Таблица 2. Эффективность ингибиторов JAK при анкилозирующем спондилите и псориатическом артрите по данным РКИ фаз II/III
РКИ,препарат Пациенты Длительность Результаты
Анкилозирующий спондилит
12 недель ASAS20
N=207 (Нью-Йоркские критерии; ТОФА 2 мг: 51,9%
BASDAI>4; непереносимость/ 16 недель ТОФА 5 мг: 80,8% неэффективность >2 НПВП) ТОФА 10 мг: 55,8%
ПЛ: 41,2%
Статистически значимые отличия ТОФА по сравнению с плацебо отсутствуют 16 недель
ТОФА (5 мг 2 раза N=105 (Нью-Йоркские критерии; ASAS20
в день) BASDAI>4; непереносимость/ 16 недель ТОФА 5 мг: 56,4%
Фа3а III [58] неэффективность >2 НПВП) ПЛ: 29,4%
(p<0,0001)
14 недель
N=187 (Нью-Йоркские критерии; ASAS20
BASDAI>4; непереносимость/ 14 недель УПА 15 мг: 52,04% неэффективность >2 НПВП) ПЛ: 26,0%
(p<0,0003)
Псориатический артрит
3 месяца АСВ20
ТОФА 5 мг: 50% ТОФА 10 мг: 61,0% АДА 40 мг: 52% ПЛ: 33% Динамика ЕМ ТОФА 5 мг: -0,35 ТОФА 10 мг: -0,4 АДА 40 мг: -0,38 ПЛ: -0,18
Статистически значимые различия ТОФА и АДА по сравнению с плацебо
3 месяца АСИ20
ТОФА 5 мг: 50% ТОФА 10 мг: 47% ПЛ: 24% Динамика ЕМ ТОФА 5 мг: -0,39 ТОФА 10 мг: -0,35 ПЛ: -0,14
Статистически значимые различия ТОФА по сравнению с плацебо (р<0,05 -р<0,001)
12 недель АСИ20
УПА 15 мг: 70,6% УПА 30 мг: 78,7% АДА 40 мг: 65% ПЛ: 24%
р<0,01 (УПА по сравнению с ПЛ) р<0,01 (УПА не уступает АДА) р<0,01 (УПА превосходит АДА)
3 месяца ACR20
УПА 15 мг: 56,9% УПА 30 мг: 63,8% ПЛ: 24,1%
p<0,001 (УПА 15 мг, 30 мг по сравнению с плацебо)
Примечание: РКИ - рандомизированное контролируемое исследование; ТОФА - тофацитиниб; BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты; ASAS20 - 20%-е улучшение по критериям Международного общества по изучению спондилоартритов (Assessment of SpondyloArthritis International Society); ПЛ - плацебо; УПА - упадацитиниб; ПсА - псориатический артрит; сБПВП - синтетические базисные противовоспалительные препараты; ГИБП - генно-инженерные биологические препараты; ACR20 - 20%-е улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology); АДА - адалимумаб; HAQ - Health Assessment Questionnaire; ФНО-а - фактор некроза опухоли а
ТОФА (2 мг, 5 мг, 10 мг 2 раза в день Фаза II [57]
УПА 15 мг 1 раз в день
SELECT AXIS1 (фаза III) [59]
ТОФА (5 мг, 10 мг 2 раза в день) N=422 (активный ПсА,
ORAL BROADEN (фаза III) [60]
неадекватный эффект сБПВП, 12 месяцев не получали ГИБП)
ТОФА (5 мг, 10 мг 2 раза в день) N=395 (активный ПсА,
ORAL BEYOND (фаза III) [61]
неадекватный эффект 6 месяцев
ингибиторов ФНО-а)
УПА (15 мг, 30 мг)
N=1705 (активный ПсА,
SEALECT-pSA1 неадекватный эффект сБПВП) 24 недели
(фаза III) [62]
УПА (15 мг, 30 мг)
N=642 (активный ПсА, SEALECT-PSA2 6 месяцев
неадекватный эффект ГИБП)
(фаза III) [63]
(анемия, нейтропения, тромбоцитопения) [16]. К другим НЛР относятся транзиторное нарушение функции почек, увеличение концентрации печеночных трансаминаз и риск перфорации кишечника. Данные, касающиеся риска венозных тромбозов, на которые обращалось внимание при анализе результатов рандомизированных пла-цебо-контролируемых исследований (РПКИ), не нашли достоверного подтверждения в последующих систематических обзорах и метаанализах [88, 89].
Другие иммуновоспалительные заболевания
Одним из субтипов аутовоспалительной патологии является группа заболеваний и синдромов, определяющихся как интерферонопатии типа I, которые в свою очередь подразделяются на моногенные и полигенные (спорадические). Напомним, что ИФН I типа (ИФНа и ИФНв) относятся к «провоспалительным» ци-токинам, обладающим противовирусной активностью
и многообразными гематологическими и иммунными эффектами [90, 91]. После связывания с гетеродимер-ным рецептором IFNAR (interferon-a/в receptor) сигнализация этих цитокинов опосредуется JAK1/TYK2. Это является обоснованием данных клинических исследований, свидетельствующих об эффективности ингибиторов JAK у пациентов с моногенными интерферонопатиями I типа: с синдромом CANDLE (Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated Temperature), синдромом SAVI (Stimulator of IFN genes-associated [STING associated] vasculopathy) и синдромом Aicardi Goutieres, а также с семейной ознобленной (chilblain) волчанкой, связанной с гетерозиготной мутацией белка STING (STimulator of INterferon Genes) [92, 93]. Особый интерес привлекает изучение эффективности ингибиторов JAK при СКВ, а также при ДМ, СШ, ССД, которые рассматриваются как спорадические интерферонопатии I типа [94]. Данные, касающиеся эффективности ингибиторов JAK при различных ИВЗ, представлены в таблице 3.
Таблица 3. Эффективность ингибиторов JAK при различных иммуновоспалительных заболеваниях
Заболевание Препарат Характеристика исследования Основные результаты
СКВ [95] БАРИ (2 мг, 4 мг 1 раз в день) РКИ, фаза II Улучшение артрита и кожной сыпи (БАРИ 4 мг)
СКВ [96] ТОФА РКИ, фаза I (п=30) Статистически значимое улучшение кардиоме-таболических (уровни ЛВП, ХА, лецитин, частицы; эффлюкс ХС, жесткость артерий и ЭЗВ) и иммунологических (ИФН-автограф, ГНП, 1\1ЕТз) параметров; хорошая переносимость
СКВ [97] ТОФА (5 мг 2 раза в день) Клиническое наблюдение (п=10) Улучшение артрита и кожной сыпи (БАРИ 4 мг)
СКВ [98] ТОФА (5 мг 2 раза в день) Клиническое наблюдение (п=1) Быстрая регрессия диффузной алопеции
ДКВ [99] ТОФА (5 мг 2 раза в день) Клиническое наблюдение (п=3) Улучшение кожных проявлений
Дерматомиозит (взрослые) [100] БАРИ Клиническое наблюдение (п=6) Положительная динамика CDASI
Дерматомиозит (взрослые) [101] ТОФА Проспективное, открытое (п=10) Положительная динамика активности миозита (50%), CDASI, иммунологических маркеров (сха9/сха_10), супрессия ИФН-генов в кожных биоптатах (у 3 из 9)
Ювенильный дерматомиозит [102] БАРИ Клиническое наблюдение (п=1) Снижение активности, уменьшение кальцино-за, снижение экспрессии ИФН-генов
Ювенильный дерматомиозит [103] БАРИ Клиническое наблюдение (п=3) Снижение активности, снижение уровня ИФНа
Ювенильный дерматомиозит [104] БАРИ Клиническое наблюдение (п=4) Снижение активности, экспрессии ИФН-генов и концентрации !Р-10
Ювенильный дерматомиозит [105] ТОФА Клиническое наблюдение (п=2) Снижение активности, экспрессии ИФН-генов и фосфорилирование STAT1 в Т-клетках и моноцитах
Ювенильный дерматомиозит [106] ТОФА Клиническое наблюдение (п=3) Снижение активности,
Ювенильный дерматомиозит [107] ТОФА Клиническое наблюдение (п=7) Снижение активности или клиническая ремиссия
Артериит Такаясу [108] ТОФА Клиническое наблюдение (п=1) Положительная динамика симптомов и КТ
Лейкоцитокластический васкулит [109] ТОФА Клиническое наблюдение (п=1) Исчезновение кожных язв
Системная склеродермия [110] ТОФА Клиническое наблюдение (п=10) Улучшение кожного счета и активности
Системная склеродермия [111] ТОФА Клиническое наблюдение (п=33) Улучшение кожного счета и активности (более выраженное, чем на фоне лечения МТ)
Системная склеродермия [112] ТОФА Клиническое наблюдение (п=1) Уменьшение выраженности полиартрита
Рецидивирующий полихондрит [113] ТОФА Клиническое наблюдение (п=1) Достижение ремиссии
Саркоидоз [114] ТОФА Клиническое наблюдение (п=1) Положительная динамика поражения кожи
Узелковый полиартериит [115] ТОФА Клиническое наблюдение (п=1) Клиническое улучшение
Примечание: СКВ - системная красная волчанка; БАРИ - барицитиниб; РКИ - рандомизированное контролируемое исследование; ТОФА - тофацитиниб; ЛВП -липопротеины высокой плотности; ХА - холестерин-ацетилтрансфераза; ХС - холестерин; ЭЗВ - эндотелий-зависимая вазодилятация; ИФН - интерферон; ГНП -гранулоциты низкой плотности; NETs - внеклеточные ловушки нейтрофилов (neutrophil extracellular traps); ДКВ - дискоидная красная волчанка; CDASI - Cutaneous DM Disease Area and Severity Index; КТ - компьютерная томография; МТ - метотрексат
В серии исследований продемонстрирована эффективность ингибиторов JAK (в том числе топических форм этих препаратов) при различных иммуноопосредованных дерматологических заболеваниях, включая псориаз, ато-пический дерматит (атопическая экзема), гнездная алопеция (alopecia areata), витилиго, ладонно-подошвенный пустулез, идиопатическая многоформная эритема, генерализованная морфея с эозинофильным фасциитом, кожный саркоидоз и др. [116, 117].
Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19)
Пандемия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19, Coronavirus disease 2019), этиологически связанной с вирусом SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), привлекла внимание к новым клиническим и фундаментальным проблемам иммунопатологии заболеваний человека [118—121]. Хотя инфекция SARS-CoV-2 обычно характеризуется легким/умеренно тяжелым течением и заканчивается выздоровлением, у некоторых пациентов развивается тяжелая пневмония, реже - острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), коагулопатия и потенциально летальная мультиорган-ная недостаточность [122], которые рассматриваются как проявления COVID-19-ассоциированного гипервоспалительного синдрома («цитокиновый шторм») [123-125], в определенной степени напоминающего синдром активации макрофагов, характерное тяжелое осложнение ИВРЗ [126]. Усиление транскрипции генов медиаторов воспаления и увеличение концентрации JAK-зависимых цито-кинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-10, ИЛ-12, ИФН-y, ГМ-КСФ) в крови рассматривают как «иммунологический автограф» патологической активации врожденного и приобретенного (Th1- и ТЪ17-типы иммунного ответа) иммунитета, выраженность которого в определенной степени коррелирует с тяжестью COVID-19 и неблагоприятным прогнозом [127, 128]. Это послужило обоснованием для «репозиционирования» (drug repurposing) ингибиторов JAK (наряду с глюкокортикоидами, мАТ к ИЛ-6 и ИЛ-1, ранее специально разработанными для лечения ИВРЗ) для лечения COVID-19 [129-131]. Кроме того, данные биоинформатики, подтвержденные в экспериментальных исследованиях, свидетельствуют о том, что БАРИ может подавлять инфицирование клеток вирусом SARS-CoV-2 за счет специфической блокады киназ семейства NAK (numb-associated kinases) - AAK1 (AP2-associated protein kinase) и GAK (cyclin G-associated kinase), - участвующих в рецептор-опосредованном эндоцитозе вирусов [132, 133]. Эффективность БАРИ у пациентов с COVID-19, проявляющаяся в более быстрой положительной динамике маркеров воспаления, развитии клинического улучшения (респираторный статус, снижение потребности в искусственной вентиляции легких) и снижении летальности, продемонстрирована в трех РПКИ [134-136] и большой серии наблюдательных исследований [137147]. Эффективность терапии БАРИ не зависела от сопутствующего применения глюкокортикоидов и противовирусной терапии ремдесивиром. Частота НЛП у пациентов, получавших БАРИ, не отличалась от таковой у пациентов, получающих плацебо, включая развитие венозных тромбозов (характерное осложнение COVID-19). Сходные данные в РПКИ [148] и наблюдательных исследованиях получены и при изучении ТОФА [147, 149-151] (табл. 4).
Таблица 4. Эффективность барицитиниба и тофацитиниба при COVID-19
Препарат 28-дневная летальность 28-дневное прогрессиро-вание (потребность в ИВЛ) или летальность
HR=0,65
Барицитиниб (95% ДИ: 0,39-1,09) HR=0,69
[134, 135] HR=0,57 (95% ДИ: 0,50-0,95)
(95% ДИ: 0,41-0,78)
Тофацитиниб [148] HR=0,49 (95% ДИ: 0,15-1,63) HR=0,63 (95% ДИ: 0,41-0,97)
Примечание: ИВЛ - искуственная вентиляция легких; HR - отношение рисков (hazard ratio); 95% ДИ - 95%-й доверительный интервал
Другая важная проблема, относящаяся к применению ингибиторов JAK в период пандемии COVID-19, связана с риском инфицирования вирусом SARS-CoV-2, характером течения и исходов у пациентов с ИВРЗ, заболевшими COVID-19 [131, 152, 153]. Противовоспалительная терапия, включающая ингибиторы JAK, потенциально может оказывать как отрицательное, так и положительное влияние на течение COVID-19 [129]. С одной стороны, подавляя противовирусный иммунитет (JAK-зависимый синтез ИФНа/ß), ингибиторы JAK могут способствовать персистированию и генерализации вирусной инфекции, тем самым утяжеляя течение COVID-19; с другой стороны, их иммуномодулирующая активность позволяет контролировать интенсивность ви-рус-индуцированного воспаления. Действительно, имеются данные о том, что применение ингибиторов JAK ассоциируется с более тяжелым течением COVID-19, по крайней мере по сравнению с лечением ингибиторами ФНО-а [154-156], однако по материалам базы данных WHO (World Health Organization Pharmacovigilance Database), у пациентов с ИВЗ («=980446) риск заболеть COVID-19 выше на фоне приема ингибиторов ФНО-а, чем на фоне приема ингибиторов JAK (а также мАТ к ИЛ-6Р) [157]. Материалы, касающиеся эффективности вакцинации против SARS-CoV-2 у пациентов с ИВРЗ, получающих лечение ингибиторами JAK, немногочисленны [158]. Предварительные данные свидетельствуют об удовлетворительном эффекте вакцинации в целом, но отмечается тенденция к ее снижению у пациентов пожилого возраста. В предыдущих исследованиях было показано, что лечение ТОФА ассоциируется со снижением эффективности пневмококковой вакцины и отсутствием негативного эффекта на вакцинацию против гриппа [159], в то время как лечение БАРИ ассоциировалось с хорошим эффектом вакцинации против пневмококка, но в то же время наблюдалось снижение ответа на вакцинацию против столбняка [160]. Поскольку вакцинация, несомненно, снижает риск инфицирования SARS-CoV-2 и тяжелого течения COVID-19, преимущества вакцинации значительно превосходят потенциальный риск, связанный с развитием НЛР [152, 161].
Рекомендации
Рекомендации, касающиеся практических аспектов применения ингибиторов JAK при ИВЗ, в первую очередь основывающиеся на опыте лечения пациентов с РА, суммированы в таблице 5.
Таблица 5. Рекомендации EULAR по лечению ИВРЗ ингибиторами JAK [162] в модификации [152, 163-166]
_ Уровень Сила
Рекомендации м
доказательности доказательности
Общие принципы
А Формулирование показаний для назначения ингибиторов JAK и цели терапии должно основываться на достижении консенсуса между врачом
и пациентом и полном информировании пациентов о потенциальных пользе и риске терапии B Терапевтические подходы к лечению пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями должны соответствовать международным
и национальным рекомендациям (алгоритмам), касающимся лечения этих заболеваний С Рекомендации, касающиеся назначения терапии ингибиторами JAK, должны не только содержать информацию о показаниях к назначению препаратов, но и способствовать принятию клиницистами правильного решения об их назначении у конкретного пациента D Рекомендации рассматривают только общие проблемы, связанные с применением ингибиторов JAK, а задача клиницистов - самостоятельно ознакомиться с полной информацией об этих препаратах
Индивидуальные рекомендации I Показания
1 Пациенты с ИВЗ (РА, ПсА, АС, ЯК), у которых отсутствует эффект на фоне лечения стандар- ^ А
тными БПВП или ГИБП
2 Доказательства преимущества какого-либо ингибитора JAK в настоящее время отсутствуют 5 D
II Доза и сопутствующая терапия
1 Использовать дозу препаратов, рекомендованную для лечения соответствующих ИВЗ 1а А
2 Рассмотреть необходимость корректировки дозы ингибиторов JAK у пациентов пожилого возраста (>70 лет) с выраженным нарушением функции почек и печени, коморбидными заболеваниями и риском лекарственных взаимодействий с другими препаратами 2b/5 C/D
3 При РА следует рассмотреть целесообразность комбинированной терапии ингибиторами JAK и стандартными БПВП, если пациент хорошо переносит эту терапию 1a A
4 Рассмотреть возможность снижения дозы ингибиторов JAK у пациентов с РА, достигших стойкой ремиссии (индексы CDAI или Boolean) и находящихся на поддерживающей терапии стандартными БПВП 1b A
III Противопоказания (обратить внимание на инструкции к препаратам)
1 Тяжелые острые (или хронические) инфекции, включая туберкулез и оппортунистические инфекции 2b/5 B/D
2 Текущие злокачественные новообразования 5 D
3 Тяжелое нарушение функции внутренних органов, например, поражение печени (Child-Pugh C) или тяжелое поражение почек 5 D
4 Беременность и лактация 5 D
5 Рецидивирующие венозные тромбозы (в отсутствие приема антикоагулянтов) 5 D
IV Обследование до назначения терапии и риски
1 Анамнез и клинический осмотр 5 D
2 Лабораторное обследование: общий анализ крови, печеночные тесты (трансаминазы), функция почек; уровень липидов через 3 месяца после начала терапии (и до начала терапии, если определение липидов не проводилось в течение предыдущих 12 месяцев); определение КФК не рекомендуется 2b/5 B/D
3 Определение маркеров инфекции вирусом гепатита В (поверхностный антиген гепатита В, антитела к поверхностному антигену гепатита В, антитела к соге-антигену гепатита В с/без тестирования ДНК вируса гепатита В). Определение маркеров инфекции вируса гепатита С (антитела к вирусу гепатита С, при положительных результатах - тестирование РНК вируса гепатита С) 5 D
4 Определение вируса иммунодефицита человека в группах высокого риска 5 D
5 Скрининг туберкулезной инфекции согласно национальным рекомендациям 2b B
6 Оценить статус вакцинации 5 D
7 Оценить риск тромбоза вен голени, особенно при наличии тромбоза в анамнезе 5 D
V Нежелательные лекарственные реакции
1 Тяжелые инфекции (сходны с ГИБП), оппортунистические инфекции, включая туберкулез, herpes zoster (риск увеличен по сравнению с ГИБП); риск инфекций может быть снижен при уменьшении дозы или отмене терапии глюкокортикоидами 2b B
2 Частота злокачественных новообразований не увеличена, за исключением немеланомного рака кожи 2b B
3 Лимфопения, тромбоцитопения, нейропения, анемия 2b B
4 Увеличение риска венозного тромбоза в исследовании безопасности терапии ТОФА (10 мг 2 раза в день) и БАРИ (в РПКИ) при РА 2b B
Продолжение таблицы 5
Рекомендации Уровень Сила доказательности доказательности
Может выявляться увеличение КФК, но без развития клинических проявлений миопатии,
5 и увеличение креатинина, не связанное с почечной недостаточностью или артериальной гипертензией 2b B
VI Лабораторный и клинический мониторинг на фоне лечения
1 Требуется минимальный лабораторный мониторинг: общий анализ крови, печеночные ферменты в начала 1 раз в 1-3 месяца, затем 1 раз в 3 месяца 2b/5 B/D
2 Ежегодная консультация дерматолога (для выявления немеланомного рака кожи) 5 D
Оценивать эффективность терапии с использованием валидированных индексов активности,
3 разработанных для каждого заболевания; принимать во внимание, что снижение СРБ и СОЭ может не коррелировать с уменьшением активности и развитием инфекционных осложнений 2b/5 B/D
4 При наличии сопутствующих (коморбидных) заболеваний следовать национальным рекомен- 5 D
дациям, касающимся их лечения
VII Применение ингибиторов JAK у пациентов, нуждающихся в хирургическом лечении (протезирование суставов)
1 Отменить ингибиторы JAK минимум за 7 дней до операции 5D
VIII Применение ингибиторов JAK в период пандемии COVID-19
1 При отсутствии контактов с больными СОУЮ-19 и признаков инфекции 8АИ8-СоУ-2 рекомендуется продолжить терапию
2 У пациентов, заболевших СОУЮ-19, не следует инициировать терапию при отсутствии абсолютных показаний, связанных с риском развития
ургентных осложнений или необратимого поражения внутренних органов
В зависимости от тяжести СОУЮ-19 следует временно приостановить проводимую терапию или отсрочить назначение/приостановить проведение
3 терапии на время среднего инкубационного периода (6 дней после проведения теста ПЦР), после чего вернуться к обсуждению плана дальней-
шего ведения пациента
4 Для больных с неосложненными формами СОУЮ-19 (пневмония легкого течения или ее отсутствие) рассмотреть возможность возобновления
терапии через 10-14 дней после разрешения симптомов
5 Решение о возобновлении терапии у больных ИВРЗ, перенесших тяжелую форму СОУЮ-19, следует принимать в индивидуальном порядке (учи-
тывать риск тромбоэмболических осложнений, наличие органной патологии и др.)
6 В период пандемии COVID-19 при отсутствии противопоказаний всем пациентам с ИВРЗ и членам семьи следует рекомендовать вакцинацию про-
тив гриппа, пневмококковой инфекции и COVID-19 в соответствии с национальными рекомендациями
7 Вакцинацию рекомендуется проводить на фоне низкой активности или ремиссии ИВРЗ, оптимально - за 4 недели до начала назначения терапии
8 Пациентам с ИВРЗ, получающим терапию ингибиторами JAK, следует пропустить прием препаратов в течение 1 недели после каждой дозы вак-
цины
Примечание: JAK - Янус-киназа (Janus kinase); ИВЗ - иммуновоспалительные заболевания; РА - ревматоидный артрит; ПсА - псориатический артрит; АС - анкилозиру-ющий спондилит; ЯК - язвенный колит; БПВП - базисные противовоспалительные препараты; ГИБП - генно-инженерные биологические препараты; CDAI - Clinical Disease Activity Index; КФК - креатинфосфокиназа; ТОФА - тофацитиниб; БАРИ - барицитиниб; РПКИ - рандомизированное плацебо-контролируемое исследование; СРБ - C-реактивный бело; СОЭ - скорость оседания эритроцитов; ПЦР - полимеразная цепная реакция; ИВРЗ - иммуновоспалительные ревматические заболевания
Заключение
Ингибиторы JAK — новый класс антивоспалительных и иммуномодулирующих таблетированных препаратов, уникальный механизм действия которых связан с обратимым подавлением сигнализации широкого спектра «про-воспалительных» цитокинов и которые обеспечивают быстрый и стабильный эффект при различных фенотипах и эндотипах ИВЗ за счет влияния на ведущие патогенетические механизмы, лежащие в основе развития этих заболеваний [9—12, 167], — достойно встречают 10-летний юбилей применения в клинической практике. Более того, в настоящее время проводится большое число РКИ, направленных на расширение показания для применения ингибиторов JAK при ИВЗ человека (табл. 6).
В наших предыдущих публикациях обсуждались перспективы и нерешенные проблемы применения ингибиторов JAK [9], большинство из которых сохраняют актуальность и в настоящее время. Получены данные, в определенной степени подтверждающие положение о том, что ингибиторы JAK как класс препаратов могут иметь преимущества по сравнению с ГИБП, которые блокируют эффекты только одного «провоспалительного»
цитокина, патогенетическое значение которого при различных субтипах заболеваний и на разных стадиях иммунопатологического процесса при ИВРЗ может существенно различаться [168], и непредсказуемо влияют на продукцию других «провоспалительных» или «антивоспалительных» цитокинов в рамках «цитокиновой сети». С этим могут быть связаны недостаточная эффективность терапии или развитие НЛР, в том числе «парадоксальных», на фоне лечения ГИБП. В качестве примера можно привести осложнение фармакотерапии ингибиторами ФНО-а, определяющееся как «парадоксальный» псориаз, связанный, как полагают, с активацией ИФН-зависимого врожденного иммунного ответа, на фоне блокирования физиологических иммунорегуля-торных эффектов ФНО-а [169, 170]. Следует иметь в виду иммуногенность ГИБП, ассоциирующуюся с синтезом антилекарственных антител, обуславливающих «вторичную» неэффективность терапии этими препаратами [171], а также риск реактивации латентной туберкулезной инфекции при применении ингибиторов ФНО-а. Все это вместе взятое, а также данные о более быстром развитии противовоспалительного и анальгетического эффектов соответствует результатам многочисленных исследований,
Передовая
Таблица 6. Основные РКИ фаз II и III ингибиторов JAK при иммуновоспалительных заболеваниях
Заболевания Тофацитиниб Барицитиниб Упадацитиниб
СКВ/ДКВ Фаза II (03288324, 03159936) Фаза III (03843125, 03616964, 03616912) Фаза II (03978520)
Идиопатические воспалительные миопатии - Фаза II (04208464) -
Системная склеродермия Фаза II (03274076) -
Спондилоартрит Фаза III (03738956) - Фаза III (04169373)
Анкилозирующий спондилит Фаза III (03502616) - Фаза II (03178487)
Псориатический артрит - - Регистрация
Псориаз Фаза III (01163253, 01815424, 01309737, 01276639, 01519089, 01186744, 01241591) Фаза II (01490632) -
ЮИА Регистрация Фаза III (03773965, 03773978) -
Системный ЮИА Фаза III (03000439) Фаза III (04088396) -
Ревматическая полимиалгия Фаза II Фаза II (04027101) -
Артериит Такаясу - - Фаза III (04161898)
Гигантоклеточный артериит Фаза II Фаза II (03026504) Фаза III (03725202)
Язвенный колит Регистрация - Фаза III (03006068, 03653026, 02819635)
Болезнь Крона Фаза II (01393899, 01393626, 01470599, 00615199) - Фаза III (03345836, 03345823, 03345849)
Гнойный гидраденит - - Фаза II (04430855)
Первичный биллиарный цирроз - Фаза II (03742973) -
Неинфекционный увеит Фаза II (03580343) Фаза III (04088409) -
Алопеция Фаза II (02299297, 02812342, 02197455) Фаза III (03899259) -
Атопический дерматит Фаза II (02001181) Фаза III (03559270, 03334422, 03952559, 03334396, 03435081, 03733301, 03334435, 03428100) Фаза III (04195698, 03569293, 03568318, 03607422, 03661138, 03738397)
COVID-19
Интерстициальная пневмония (Фаза II; 04390061)
Умеренно тяжелый/тяжелый (Фаза II; 04321993)
Эффективность и безопасность (Фаза II/III; 04340232) Пневмония (Фаза II; 04399798) Госпитализированные пациенты (Фаза III; 044640168)_
Примечание: СКВ - системная красная волчанка; ДКВ - дискоидная красная волчанка; ЮИА - ювенильный идиопатический артрит
продемонстрировавших эффективность ингибиторов JAK у пациентов с РА, резистентных к двум и более ГИБП с разными механизмами действия. Это свидетельствует о возможности улучшения прогноза у наиболее тяжелых пациентов с РА (difficult to treat), разработка подходов к лечению которых рассматривается как одна из наиболее важных проблем современной ревматологии [172, 173]. Наконец, таблетированная форма препаратов способствует лучшей приверженности лечению (по сравнению с парентеральным введением ГИБП) и не требует особых условий транспортировки и хранения, поскольку ингибиторы JAK представляют собой химически синтезированные субстанции, что в перспективе может привести к существенному снижению стоимости терапии, по крайней мере сравнимому с биоаналогами ГИБП.
Специального обсуждения заслуживает вопрос о возможных преимуществах ингибиторов JAK в качестве препаратов «выбора» («вторая» линия) у пациентов с недостаточной эффективностью терапии стандартными БПВП
в рамках стратегии «лечение до достижения цели» [43]. Основным аргументом «против» является более длительный опыт (22 года) применения ГИБП (ингибиторы ФНО-а) по сравнению с ингибиторами JAK (10 лет, ТОФА). В пользу раннего применения ингибиторов JAK (до назначения ГИБП) свидетельствуют более быстрое развитие клинического эффекта (в течение первой недели с нарастанием до максимума к 3-му месяцу) по сравнению с ингибиторами ФНО-а (через 4-6 месяцев) и эффективность монотерапии этими препаратами, что особенно важно, учитывая плохую переносимость длительной терапии МТ. Полагают, что более раннее применение ингибиторов JAK (в перспективе в качестве «первого» БПВП вместо МТ) позволит модифицировать течение РА в направлении достижения ремиссии или по крайней мере снизить потребность в глюкокор-тикоидах (bridge therapy), применение которых ассоциируется с развитием широкого спектра НЛР, ухудшающих прогноз заболеваний и особенно нежелательно в период
пандемии COVID-19. Необходимо принимать во внимание более высокую эффективность монотерапии ингибиторами JAK по сравнению с монотерапией МТ [28, 30, 31, 174]. В то же время материалы длительного применения ТОФА у большой когорты пациентов с РА («=1455) в рамках программы ORAL Surveillance (ORALSURV) [175] и данные регистра STAR-RA («=102263) [176] свидетельствуют об умеренном нарастании частоты кардиова-скулярных осложнений у пациентов, получавших ТОФА, а по данным исследования ORALSURV— злокачественных новообразований и тяжелых НЛР по сравнению с пациентами, леченными ингибиторами ФНО-а. Совсем недавно Европейское агентство лекарственных средств (EMA, European Medicines Agency) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA, Food and Drug Administration) рекомендовали с осторожностью назначать лечение ингибиторами JAK (в первую очередь ТОФА) пациентам >65 лет, злоупотребляющим курением и имеющим факторы риска кардиоваскулярной патологии и злокачественных новообразований [177]. Таким образом, место ингибиторов JAK в терапии РА и других ИВРЗ требует дальнейшего изучения.
В настоящее время разработаны (и продолжают активно разрабатываться) ингибиторы JAK «второго поколения», основным отличием которых является их селективность в отношении определенных изоформ JAK. Предполагается, что создание препаратов, блокирующих только одну изоформу JAK, потенциально может способствовать снижению риска НЛР, хотя нельзя исключить, что это может оказать негативное влияние на эффективность терапии [16]. Особое внимание привлекают селективные ингибиторы TYK2 [178]. Напомним, что TYK2 регулирует сигнализацию относительно «узкого» спектра цитокинов, участвующих в инициации Th1 (ИЛ-12), Th17 (ИЛ-23) и связанных с ИФНа/в-типами иммунного ответа [179, 180]. Предполагается, что ингибиторы TYK2 (в отличие от классических ингибиторов JAK1/2/3) могут не вызывать генерализованной супрессии функции Т-клеток, ЕК-клеток, синтеза гемопоэтических костномозговых факторов и нарушения метаболизма липидов. В настоящее время с успехом завершаются РКИ селективного
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of the immunological diseases. PLoSMed. 2006;3(8):e297. doi: 10.1371/ journal.pmed.0030297
2. Szekanecz Z, Mclnnes IB, Schett G, Szamosi S, Benkö S, Szucs G. Autoinflammation and autoimmunity across rheumatic and musculoskeletal diseases. Nat Rev Rheumatol. 2021;17(10):585-595. doi: 10.1038/s41584-021-00652-9
3. Schett G, Mclnnes IB, Neurath MF. Reframing immune-mediated inflammatory diseases through signature cytokine hubs. N Engl
J Med. 2021;385(7):628-639. doi: 10.1056/NEJMra1909094
4. van Wesemael T, Huizinga TW, Toes REM, van der Woude D. From phenotype to pathophysiology - placing rheumatic diseases in an immunological perspective. Lancet Rheumatol. 2022;4(3):E166-E167. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00369-6
5. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis. 2018;77(2):175-187. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211555
ингибитора TYK2 деукравацитиниба (Deucravacitinib) при псориазе [181] и ПсА [182]. Обсуждается возможность создания комбинированных ингибиторов сигнальных молекул, одномоментно блокирующих JAK и SYK (spleen tyrosine kinase) [183], которая рассматривается как ключевой медиатор сигнализации иммунных рецепторов «воспалительных» клеток (B-клетки, тучные клетки, макрофаги и нейтрофилы), играющих важную роль в развитии ИВЗ [184], и «двойного» ингибитора JAK1/TYK2 (PF-0600841), который потенциально может блокировать патогенетические механизмы, лежащие в основе развития РА (ИЛ-6), псориаза, СпА и воспалительных заболеваний кишечника (ИЛ-12/ИЛ-23) [185].
Нерешенные проблемы применения ингибиторов JAK при ИВЗ связаны с расшифровкой механизмов резистентности к лечению этими препаратами, которая может быть связана с преобладанием синтеза патогенетически значимых «JAK-независимых» цитокинов или недостаточным подавлением сигнализации «JAK-зависимых» ци-токинов. В рамках совершенствования стратегии «лечение до достижения цели» необходимо продолжить исследования наиболее эффективных схем комбинированной терапии ингибиторами JAK, глюкокортикоидами, МТ, а возможно, и ГИБП, а также поиск биомаркеров (полиморфизм генов JAK/STAT и др.), позволяющих прогнозировать эффективность и безопасность лечения этими препаратами.
В период пандемии COVID-19 и других вирус-инду-цированных ИВЗ, с которыми человечество может столкнуться в будущем, дальнейшие исследования эффективности и безопасности ингибиторов JAK могут иметь очень большое клиническое и теоретическое значение.
Прозрачность исследования
Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Авторы подтверждают, что получают гонорары за консультационные услуги в области научной и педагогической деятельности (образовательныеуслуги, научные статьи, участие в экспертных советах, участие в исследованиях и др.).
6. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):409-419. [Nasonov EL. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: New strategy, new targets. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):409-419 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-44842017-409-419
7. Burmester GR, Bijlsma JWJ, Cutolo M, Mclnnes IB. Managing rheumatic and musculoskeletal diseases - past, present and future. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(7):443-448. doi: 10.1038/ nrrheum.2017.95
8. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O'Shea JJ. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-862. doi: 10.1038/nrd.2017.201
9. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиторы Янус-киназ при иммуно-воспалительных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2019;57(1):8-16. [Nasonov EL, Lila AM. Janus kinase inhibitors
in immuno-inflammatory rheumatic diseases: New opportunities and prospects. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(1):8-16 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2019-8-16
10. Spinelii FR, Meylan F, O'Shea JJ, Gadina M. JAK inhibitors: Ten years after. Eur J Immunol. 2021;51(7):1615-1627. doi: 10.1002/ eji.202048922
11. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. doi: 10.1056/NEJMra1202117
12. Tanaka Y, Luo Y, O'Shea JJ, Nakayamada S. Janus kinase-target-ing therapies in rheumatology: A mechanisms-based approach. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(3):133-145. doi: 10.1038/s41584-021-00726-8
13. McLornan DP, Pope JE, Gotlib J, Harrison CN. Current and future status of JAK inhibitors. Lancet. 2021;398(10302):803-816. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00438-4
14. Liu C, Kieltyka J, Fleischmann R, Gadina M, O'Shea JJ.
A decade of JAK inhibitors: What have we learned and what may be the future? Arthritis Rheumatol. 2021;73(12):2166-2178. doi: 10.1002/art.41906
15. Mclnnes IB, Byers NL, Higgs RE, Lee J, Macias WL, Na S, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. doi: 10.1186/s13075-019-1964-1
16. Choy EH. Clinical significance of Janus kinase inhibitor selectivity. Rheumatology (Oxford). 2019;58(6):953-962. doi: 10.1093/rheuma-tology/key339
17. Dowty ME, Lin TH, Jesson MI, Hegen M, Martin DA, Katkade V, et al. Janus kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis demonstrate similar profiles of in vitro cytokine receptor inhibition. Pharmacol Res Perspect. 2019;7(6):e00537. doi: 10.1002/ prp2.537
18. Traves PG, Murray B, Campigotto F, Galien R, Meng A,
Di Paolo JA. JAK selectivity and the implications for clinical inhibition of pharmacodynamic cytokine signalling by filgotinib, upa-dacitinib, tofacitinib and baricitinib. Ann Rheum Dis. 2021;80(7):865-875. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219012
19. Kubo S, Nakayamada S, Sakata K, Kitanaga Y, Ma X, Lee S, et al. Janus kinase inhibitor baricitinib modulates human innate and adaptive immune system. Front Immunol. 2018;9:1510.
doi: 10.3389/fimmu.2018.01510
20. Kubo S, Yamaoka K, Kondo M, Yamagata K, Zhao J, Iwata S,
et al. The JAK inhibitor, tofacitinib, reduces the T cell stimulatory capacity of human monocyte-derived dendritic cells. Ann Rheum Dis. 2014;73(12):2192-2198. doi: 10.1136/annrheum-dis-2013-203756
21. Moura RA, Fonseca JE. JAK inhibitors and modulation of B cell immune responses in rheumatoid arthritis. Front Med (Lausanne). 2021;7:607725. doi: 10.3389/fmed.2020.607725
22. Sornasse T, Sokolove J, McInnes I. Treatment with upadacitinib: Results in the normalization of key pathobiologic pathways
in patients with rheumatoid arthritis [Abstract]. Arthritis Rheumatol. 2019;71(Suppl 10). URL: https://acrabstracts.org/ abstract/treatment-with-upadacitinib-results-in-the-normaliza-tion-of-key-pathobiologic-pathways-in-patients-with-rheumatoid-arthritis/ (Accessed: 21st August 2020).
23. Lent S, Sornasse T, Georgantas R, Sokolove J, McInnes I. Molecular analysis of the mode of action of upadacitinib in rheumatoid arthritis patients: Whole blood RNA expression data from the SELECT-NEXT study [Abstract]. Arthritis Rheumatol. 2019;71(Suppl 10). URL: https://acrabstracts.org/abstract/molec-ular-analysis-of-the-mode-of-action-of-upadacitinib-in-rheuma-toid-arthritis-patients-whole-blood-rna-expression-data-from-the-select-next-study (Accessed: 21st August 2020).
24. Sornasse T, Song IH, Radstake T, McInnes I. FRI0026. Proteomics analysis comparing the mode of action of upadacitinib and adalimumab head to head in RA identifies novel, discrete early immune pathway modulation in the SELECT-COMPARE
phase 3 study. Ann Rheum Dis. 2020;79:585-586. doi: 10.1136/ annrheumdis-2020-eular.1908
25. Virtanen A, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. Selective JAKinibs: Prospects in inflammatory and autoimmune diseases. BioDrugs. 2019;33(1):15-32. doi: 10.1007/s40259-019-00333
26. Fragoulis GE, Brock J, Basu N, McInnes IB, Siebert S. The role for JAK inhibitors in the treatment of immune-mediated rheumatic and related conditions. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(4):941-952. doi: 10.1016/j.jaci.2021.08.010
27. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, Aletaha D, Landewé R. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2014;73(1):3-5. doi: 10.1136/ annrheumdis-2013-204317
28. Насонов ЕЛ, Авдеева АС, Лила АМ. Эффективность и безопасность тофацитиниба при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (часть I). Научно-практическая ревматология. 2020;58(1):62-79. [Nasonov EL, Avdeeva AS, Lila AM. Efficacy and safety of tofacitinib for immune-mediated inflammatory rheumatic diseases (Part I). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(1):62-79 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2020-62-79
29. Насонов ЕЛ, Авдеева АС, Лила АМ. Эффективность и безопасность тофацитиниба при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (часть II). Научно-практическая ревматология. 2020;58(2):214-224. [Nasonov EL, Avdeeva AS, Lila AM. Efficacy and safety of tofacitinib for immune-mediated inflammatory rheumatic diseases (part II). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(2):214-224 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2020214-224
30. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Барицитиниб: новые возможности фармакотерапии ревматоидного артрита и других иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2020;58(3):304-316. [Nasonov EL, Lila AM. Baricitinib: New pharmacotherapy options for rheumatoid arthritis and other immune-mediated inflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(3):304-316 (In Russ.)].
doi: 10.14412/1995-4484-2020-304-316
31. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Перспективы применения упадаци-тиниба при ревматоидном артрите и других иммуновоспали-тельных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2020;58(5):532-543. [Nasonov EL, Lila AM. The progress of rheumatology in the 21st century potential uses of upa-dacitinib in rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(5):532-543 (In Russ.)].
doi: 10.47360/1995-4484-2020-532-543
32. Насонов ЕЛ (ред.). Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.:ГЭОТАР-Медиа;2017. [Nasonov EL (ed.). Rheumatology. Russian clinical guidelines. Moscow:GEOTAR-Media;2020 (In Russ.)].
33. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, Burmester GR, Dougados M, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-699. doi: 10.1136/annrheum-dis-2019-216655
34. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, St Clair EW, Arayssi T, Carandang K, et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(7):1108-1123. doi: 10.1002/art.41752
35. Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, de Wit M, McInnes I, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies:
2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):700-712. doi: 10.1136/ annrheumdis-2020-217159
36. Lamb CA, Kennedy NA, Raine T, Hendy PA, Smith PJ,
Limdi JK, et al.; IBD guidelines eDelphi consensus group. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the manage-
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44
45.
46.
47.
48
49
50
51.
ment of inflammatory bowel disease in adults. Gut. 2019;68(Suppl 3):s1-s106. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318484 Amiot A, Bouguen G, Bonnaud G, Bouhnik Y, Hagege H, Peyrin-Biroulet L; French National Consensus Clinical guidelines for the management of IBD study group. Clinical guidelines for the management of inflammatory bowel disease: Update of a French national consensus. Dig Liver Dis. 2021;53(1):35-43. doi: 10.1016/ j.dld.2020.10.018
Nwaogu A, Bond A, Smith PJ. Guideline review: Tofacitinib for adults with moderately to severely active ulcerative colitis -NICE guidance. Frontline Gastroenterol. 2020;12(2):133-136. doi: 10.1136/flgastro-2020-101502
Kerschbaumer A, Smolen JS, Nash P, Doerner T, Dougados M, Fleischmann R, et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: A systematic literature research. RMD Open. 2020;6(3):e001374. doi: 10.1136/rmdopen-2020-001374 Reddy V, Cohen S. Role of Janus kinase inhibitors in rheumatoid arthritis treatment. Curr Opin Rheumatol. 2021;33(3):300-306. doi: 10.1097/B0R.0000000000000792 Tóth L, Juhász MF, Szabó L, Abada A, Kiss F, Hegyi P, et al. Janus kinase inhibitors improve disease activity and patient-reported outcomes in rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis of 24,135 patients. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1246. doi: 10.3390/ijms23031246
Strand V. RMD commentary, JAK kinase inhibitors: A preferred alternative to TNF inhibitors? RMD Open. 2021;7(1):e001565. doi: 10.1136/rmdopen-2021-001565
Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, Breedveld FC, Boumpas D, Burmester G, et al.; T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: Recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010;69(4):631-637. doi: 10.1136/ard.2009.123919 Maassen JM, van Ouwerkerk L, Allaat CF. Tapering of diseases-modifying antirheumatic drugs: an overview for daily practice. Lancet Rheumatol. 2021;3:e659-e670. Kubo S, Yamaoka K, Amano K, Nagano S, Tohma S, Suematsu E, et al. Discontinuation of tofacitinib after achieving low disease activity in patients with rheumatoid arthritis: A multi-centre, observational study. Rheumatology (Oxford). 2017;56(8):1293-1301. doi: 10.1093/rheumatology/kex068 Pérez-Román DI, Ortiz-Haro AB, Ruiz-Medrano E, Contreras-Yáñez I, Pascual-Ramos V. Outcomes after rheumatoid arthritis patients complete their participation in a long-term observational study with tofacitinib combined with methotrexate: practical and ethical implications in vulnerable populations after tofacitinib discontinuation. Rheumatol Int. 2018;38(4):599-606. doi: 10.1007/ s00296-017-3910-3
Mori S, Ueki Y Outcomes of dose reduction, withdrawal, and restart of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis: A prospective observational study. Clin Rheumatol. 2019;38(12):3391-3400. doi: 10.1007/s10067-019-04721-z Kaine J, Tesser J, DeMasi R, Takiya L, Wang L, Slyder M, et al. Efficacy of tofacitinib after temporary discontinuation in patients with rheumatoid arthritis: Analysis of data from open-label long-term extension studies. Ann Rheum Dis. 2018. doi: 10/1136/ annrheumdis-2018-eular.3755
Takeuchi T, Genovese MC, Haraoui B, Li Z, Xie L, Klar R, et al. Dose reduction of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis achieving sustained disease control: Results of a prospective study. Ann Rheum Dis. 2019;78(2):171-178. doi: 10.1136/annrheum-dis-2018-213271
Cohen SB, Pope J, Haraoui B, Irazoque-Palazuelos F, Korkosz M, Diehl A, et al. Methotrexate withdrawal in patients with rheumatoid arthritis who achieve low disease activity with tofacitinib modified-release 11 mg once daily plus methotrexate (ORAL Shift): A randomised, phase 3b/4, non-inferiority trial. Lancet Rheumatol. 2019;1:e23-e34. doi: 10.1016/S2665-9913(19)30005-0
Cohen SB, Pope J, Haraoui B, Mysler E, Diehl A, Lukic T, et al. Efficacy and safety of tofacitinib modified-release 11 mg once daily
plus methotrexate in adult patients with rheumatoid arthritis: 24-week open-label phase results from a phase 3b/4 methotrexate withdrawal non-inferiority study (ORAL Shift). RMD Open. 2021;7(2):e001673. doi: 10.1136/rmdopen-2021-001673
52. Авдеева АС, Мисиюк АС, Сатыбалдыев АМ, Лукина ГВ, Сороцкая ВН, Жиляев ЕВ, и др. Анализ результатов терапии тофацитинибом в реальной клинической практике (по данным Общероссийского регистра больных артритом ОРЕЛ). Научно-практическая ревматология. 2020;58(3):262-267. [Avdeeva AS, Misiyuk AS, Satybaldyev AM, Lukina GV, Sorotskaya VN, Zhilyaev EV, et al. Analysis of the results of tofacitinib therapy in real clinical practice according to the All-Russian Arthritis Registry (OREL). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(3):262-267 (In Russ.)].
doi: 10.14412/1995-4484-2020-262-267
53. Campanaro F, Batticciotto A, Zaffaroni A, Cappelli A, Donadini MP, Squizzato A. JAK inhibitors and psoriatic arthritis: A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2021;20(10):102902. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102902
54. Keeling S, Maksymowych WP. JAK inhibitors, psoriatic arthritis, and axial spondyloarthritis: A critical review of clinical trials. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(7):701-715. doi: 10.1080/174466 6X.2021.1925541
55. Akkoc N, Khan MA. JAK inhibitors for axial spondyloarthritis: What does the future hold? Curr Rheumatol Rep. 2021;23(6):34. doi: 10.1007/s11926-021-01001-1
56. Lee YH, Song GG. Janus kinase inhibitors for treating active ankylosing spondylitis: A meta-analysis of randomized controlled trials. ZRheumatol. 2022;81(1):71-76. doi: 10.1007/s00393-020-00948-3
57. van der Heijde D, Deodhar A, Wei JC, Drescher E, Fleishaker D, Hendrikx T, et al.. Tofacitinib in patients with ankylosing spondylitis: A phase II, 16-week, randomised, placebo-controlled, doseranging study. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1340-1347. doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-210322
58. Deodhar A, Sliwinska-Stanczyk P, Xu H, Baraliakos X, Gensler LS, Fleishaker D, et al. Tofacitinib for the treatment
of ankylosing spondylitis: A phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2021;80(8):1004-1013. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219601
59. van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, Deodhar A,
van den Bosch F, Maksymowych WP, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;394(10214):2108-2117. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32534-6
60. Mease P, Hall S, FitzGerald O, van der Heijde D, Merola JF, Avila-Zapata F, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo for psoriatic arthritis. N Engl J Med. 2017;377(16):1537-1550. doi: 10.1056/NEJMoa1615975
61. Gladman D, Rigby W, Azevedo VF, Behrens F, Blanco R, Kaszuba A, et al. Tofacitinib for psoriatic arthritis in patients with an inadequate response to TNF inhibitors. N Engl J Med. 2017;377(16):1525-1536. doi: 10.1056/NEJMoa1615977
62. McInnes IB, Kato K, Magrey M, Merola JF, Kishimoto M, Pacheco-Tena C, et al. Upadacitinib in patients with psoriatic arthritis and an inadequate response to non-biological therapy: 56-week data from the phase 3 SELECT-PsA 1 study. RMD Open. 2021;7(3):e001838. doi: 10.1136/rmdopen-2021-001838
63. Mease PJ, Lertratanakul A, Anderson JK, Papp K,
van den Bosch F, Tsuji S, et al. Upadacitinib for psoriatic arthritis refractory to biologics: SELECT-PsA 2. Ann Rheum Dis. 2020;80(3):312-320. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218870
64. Логинова ЕЮ, Корсакова ЮЛ, Губарь ЕЕ, Карпова ПЛ, Коротаева ТВ. Эффективность и безопасность тофацитиниба у больных псориатическим артритом в реальной клинической практике. Научно-практическая ревматология. 2020;58(3):268-275. [Loginova EYu, Korsakova YuL, Gubar EE, Karpova PL, Korotaeva TV. Efficacy and safety of tofacitinib in patients with psoriatic arthritis in real clinical practice. Nauchno-Prakticheskaya
Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(3):268-275 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2020268-275
65. Губарь ЕЕ, Корсакова ЮЛ, Логинова ЕЮ, Смирнов АВ, Глухова СИ, Коротаева ТВ. Влияние терапии тофацитинибом на динамику активного сакроилиита у больных псориатиче-ским артритом. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):134-140. [Gubar EE, Korsakova YuL, Loginova EYu, Smirnov AV, Glukhova SI, Korotaeva TV. Effect of tofacitinib treatment on active MRI sacroiliitis in psoriatic arthritis patients. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2021;59(2):134-140 (In Russ.)]. doi: 10.47360/19954484-2021-134-140
66. Gossec L, Dougados M, Dixon W. Patient-reported outcomes
as end points in clinical trials in rheumatoid arthritis. RMD Open. 2015;1(1):e000019. doi: 10.1136/rmdopen-2014-000019
67. Rendas-Baum R, Bayliss M, Kosinski M, Raju A, Zwillich SH, Wallenstein GV, et al. Measuring the effect of therapy in rheumatoid arthritis clinical trials from the patient's perspective. Curr Med Res Opin. 2014;30:1391-1403. doi: 10.1185/03007995.2014.89 6328
68. Taylor P, Manger B, Alvaro-Gracia J, Johnstone R, Gomez-Reino J, Eberhardt E, et al. Patient perceptions concerning pain management in the treatment of rheumatoid arthritis. J Int Med Res. 2010;38:1213-1224. doi: 10.1177/147323001003800402
69. Boyden SD, Hossain IN, Wohlfahrt A, Lee YC. Noninflammatory causes of pain in patients with rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2016;18:30. doi: 10.1007/s11926-016-0581-0
70. Lampa JB. Pain without inflammation in rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2019;33(3):101439. doi: 10.1016/ j.berh.2019.101439
71. Pazmino S, Lovik A, Boonen A, de Cock D, Stouten V, Bertrand D, et al. The discordance between patient-reported and clinical. Biological outcomes could help in FUTURE future disease impact in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2021;80:484. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-eular.4099
72. Taylor PC, Moore A, Vasilescu R, Alvir J, Tarallo M. A structured literature review of the burden of illness and unmet needs
in patients with rheumatoid arthritis: A current perspective. Rheumatol Int. 2016;36:685-695. doi: 10.1007/s00296-015-3415-x
73. Каратеев АЕ. Проблемы боли и качества жизни при ревматоидном артрите: фокус на барицитиниб. Научно-практическая ревматология. 2020;58(4):420-427. [Karateev AE. Problems
of pain and quality of life in rheumatoid arthritis: Focus on barici-tinib. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(4):420-427. (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2020-420-427
74. Taylor PC, Lee YC, Fleischmann R, Takeuchi T, Perkins EL, Fautrel B, et al. Achieving pain control in rheumatoid arthritis with baricitinib or adalimumab plus methotrexate: Results from the RA-BEAM trial. J Clin Med. 2019;8(6):831. doi: 10.3390/ jcm8060831
75. Fautrel B, Kirkham B, Pope JE, Takeuchi T, Gaich C, Quebe A, et al. Effect of baricitinib and adalimumab in reducing pain
and improving function in patients with rheumatoid arthritis in low disease activity: Exploratory analyses from RA-BEAM. J Clin Med. 2019;8(9):1394. doi: 10.3390/jcm8091394
76. Ogdie A, de Vlam K, McInnes IB, Mease PJ, Baer P, Lukic T,
et al. Efficacy of tofacitinib in reducing pain in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis. RMD Open. 2020;6(1):e001042. doi: 10.1136/rmdopen-2019-001042
77. Salaffi F, Giacobazzi G, Di Carlo M. Chronic pain in inflammatory arthritis: mechanisms, metrology, and emerging targets -
A focus on the JAK-STAT Pathway. Pain Res Manag. 2018;2018:8564215. doi: 10.1155/2018/8564215
78. Simon LS, Taylor PC, Choy EH, Sebba A, Quebe A, Knopp KL, et al. The Jak/STAT pathway: A focus on pain in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2021;51(1):278-284. doi: 10.1016/ j.semarthrit.2020.10.008
79. Crispino N, Ciccia F. JAK/STAT pathway and nociceptive cytokine signalling in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2021;39(3):668-675.
80. Каратеев АЕ, Погожева ЕЮ, Амирджанова ВН, Филатова ЕС, Лила АМ, Мазуров ВИ, и др. Оценка эффективности тофаци-тиниба при ревматоидном артрите в реальной клинической практике: взаимосвязь между снижением боли в первые
4 недели и активностью заболевания через 3-6 месяцев. Научно-практическая ревматология. 2021;59(4):394-400. [Karateev AE, Pogozheva EYu, Amirjanova VN, Filatova ES, Lila AM, Mazurov VI, et al. Evaluation of the effectiveness of Tofacitinib in rheumatoid arthritis in real clinical practice: The relationship between pain relief in the first 4 weeks and disease activity after 3-6 months. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2021;59(4):394-400. (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2021-394-400
81. Cook AD, Pobjoy J, Steidl S, Dürr M, Braine EL, Turner AL,
et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is a key mediator in experimental osteoarthritis pain and disease development. Arthritis Res Ther. 2012;14:R199. doi: 10.1186/ar4037
82. Lee KM, Prasad V, Achuthan A, Fleetwood AJ, Hamilton JA, Cook AD. Targeting GM-CSF for collagenase-induced osteoarthritis pain and disease in mice. Osteoarthritis Cartilage. 2020;28(4):486-491. doi: 10.1016/j.joca.2020.01.012
83. Choy EHS, Calabrese LH. Neuroendocrine and neurophysiologi-cal effects of interleukin 6 in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2018;57(11):1885-1895. doi: 10.1093/rheumatology/ kex391
84. Лисицына ТА, Вельтищев ДЮ, Лила АМ, Насонов ЕЛ. Интерлейкин 6 как патогенетический фактор, опосредующий формирование клинических проявлений, и мишень для терапии ревматических заболеваний и депрессивных расстройств. Научно-практическая ревматология. 2019;57(3):318-327. [Lisitsyna TA, Veltishchev DYu, Lila AM, Nasonov EL. Interleukin 6 as a pathogenic factor mediating clinical manifestations and a therapeutic target for rheumatic diseases and depressive disorders. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(3):318-327 doi: 10.14412/1995-44842019-318-327.
85. Olivera PA, Lasa JS, Bonovas S, Danese S, Peyrin-Biroulet L. Safety of Janus kinase inhibitors in patients with inflammatory bowel diseases or other immune-mediated diseases: A systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2020;158(6):1554-1573. e12. doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.001
86. Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(4):234-243. doi: 10.1038/nrrheum.2017.23
87. Harigai M, Honda S. Selectivity of Janus kinase inhibitors in rheumatoid arthritis and other immune-mediated inflammatory diseases: Is expectation the root of all headache? Drugs. 2020;80(12):1183-1201. doi: 10.1007/s40265-020-01349-1
88. Yates M, Mootoo A, Adas M, Bechman K, Rampes S, Patel V,
et al. Venous thromboembolism risk with JAK inhibitors: A meta-analysis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(5):779-788. doi: 10.1002/ art.41580
89. Atzeni F, Popa CD, Nucera V, Nurmohamed MT. Safety of JAK inhibitors: Focus on cardiovascular and thromboembolic events. Expert Rev Clin Immunol. 2022 Feb 17:1-12. doi: 10.1080/1744666X. 2022.2039630
90. Kretschmer S, Lee-Kirsch MA. Type I interferon-mediated autoinflammation and autoimmunity. Curr Opin Immunol. 2017;49:96-102. doi: 10.1016/j.coi.2017.09.003
91. Насонов ЕЛ, Авдеева АС. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):452-461. [Nasonov EL, Avdeeva AS. Immunoinflammatory rheumatic diseases associated with type I interferon: New evidence. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(4):452-461 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2019452-461
92. Gómez-Arias PJ, Gómez-García F, Hernández-Parada J, Montilla-López AM, Ruano J, Parra-Peralbo E. Efficacy
and safety of Janus kinase inhibitors in type I interferon-mediated monogenic autoinflammatory disorders: A scoping review. Dermatol Ther (Heidelb). 2021;11(3):733-750. doi: 10.1007/ s13555-021-00517-9
93. Jamilloux Y, El Jammal T, Vuitton L, Gerfaud-Valentin M, Kerever S, Sève P. JAK inhibitors for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun Rev. 2019;18(11):102390. doi: 10.1016/j.autrev.2019.102390
94. Psarras A, Emery P, Vital EM. Type I interferon-mediated autoimmune diseases: Pathogenesis, diagnosis and targeted therapy. Rheumatology (Oxford). 2017;56(10):1662-1675. doi: 10.1093/rheu-matology/kew431
95. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, Kalunian KC, Mosca M, Petri MA, et al. Baricitinib for systemic lupus erythematosus: A double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10143):222-231. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31363-1
96. Hasni SA, Gupta S, Davis M, Poncio E, Temesgen-Oyelakin Y, Carlucci PM, et al. Phase 1 double-blind randomized safety trial
of the Janus kinase inhibitor tofacitinib in systemic lupus erythemato-sus. Nat Commun. 2021;12(1):3391. doi: 10.1038/s41467-021-23361-z
97. You H, Zhang G, Wang Q, Zhang S, Zhao J, Tian X, et al. Successful treatment of arthritis and rash with tofacitinib in systemic lupus erythematosus: The experience from a single centre. Ann Rheum Dis. 2019;78(10):1441-1443. doi: 10.1136/annrheum-dis-2019-215455
98. Chen YL, Liu LX, Huang Q, Li XY, Hong XP, Liu DZ. Case report: Reversal of long-standing refractory diffuse non-scarring alopecia due to systemic lupus erythematosus following treatment with tofacitinib. Front Immunol. 2021;12:654376. doi: 10.3389/ fimmu.2021.654376
99. Bonnardeaux E, Dutz JP. Oral tofacitinib citrate for recalcitrant cutaneous lupus. JAAD Case Rep. 2021;20:61-64. doi: 10.1016/ j.jdcr.2021.09.030
100. Landon-Cardinal O, Guillaume-Jugnot P, Bolko L, Toquet S, Rigolet A, Hervier B, et al. JAK inhibitors: A promising molecular-targeted therapy in dermatomyositis [Abstract]. Arthritis Rheumatol. 2019;71(Suppl 10). URL: https://acrabstracts.org/ abstract/jak-inhibitors-a-promising-molecular-targeted-therapy-in-dermatomyositis (Accessed: 9th March 2022).
101. Paik JJ, Casciola-Rosen L, Shin JY, Albayda J, Tiniakou E, Leung DG, et al. Study of tofacitinib in refractory dermatomyosi-tis: An open-label pilot study of ten patients. Arthritis Rheumatol. 2021;73(5):858-865. doi: 10.1002/art.41602
102. Papadopoulou C, Hong Y, Omoyinmi E, Brogan PA, Eleftheriou D. Janus kinase 1/2 inhibition with baricitinib in the treatment ofjuvenile dermatomyositis. Brain. 2019; 142(3):e8. doi: 10.1093/brain/awz005
103. Le Voyer T, Gitiaux C, Authier FJ, Bodemer C, Melki I, Quartier P, et al. JAK inhibitors are effective in a subset
of patients with juvenile dermatomyositis: A monocentric retrospective study. Rheumatology (Oxford). 2021;60(12):5801-5808. doi: 10.1093/rheumatology/keab116
104. Kim H, Dill S, O'Brien M, Vian L, Li X, Manukyan M, et al. Janus kinase (JAK) inhibition with baricitinib in refractory juvenile dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2020 Aug 25:annrheum-dis-2020-218690. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218690.
105. Sabbagh S, Almeida de Jesus A, Hwang S, Kuehn HS, Kim H, Jung L, et al. Treatment of anti-MDA5 autoantibody-positive juvenile dermatomyositis using tofacitinib. Brain. 2019;142(11):e59. doi: 10.1093/brain/awz293
106. Yu Z, Wang L, Quan M, Zhang T, Song H. Successful management with Janus kinase inhibitor tofacitinib in refractory juvenile dermatomyositis: A pilot study and literature review. Rheumatology (Oxford). 2021;60(4):1700-1707. doi: 10.1093/rheu-matology/keaa558
107. Ding Y, Huang B, Wang Y, Hou J, Chi Y, Zhou Z, Li J. Janus kinase inhibitor significantly improved rash and muscle strength
in juvenile dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2020;80(4):543-545. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218582
108. Kuwabara S, Tanimura S, Matsumoto S, Nakamura H, Horita T. Successful remission with tofacitinib in a patient with refractory Takayasu arteritis complicated by ulcerative colitis. Ann Rheum Dis. 2020;79(8):1125-1126. doi: 10.1136/annrheum-dis-2019-216606
109. Zhu KJ, Yang PD, Xu Q. Tofacitinib treatment of refractory cutaneous leukocytoclastic vasculitis: A case report. Front Immunol. 2021;12:695768. doi: 10.3389/fimmu.2021.695768
110. You H, Xu D, Hou Y, Zhou J, Wang Q, Li M, et al. Tofacitinib as a possible treatment for skin thickening in diffuse cutaneous systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2021;60(5):2472-2477. doi: 10.1093/rheumatology/keaa613
111. Karalilova RV, Batalov ZA, Sapundzhieva TL, Matucci-Cerinic M, Batalov AZ. Tofacitinib in the treatment of skin
and musculoskeletal involvement in patients with systemic sclerosis, evaluated by ultrasound. Rheumatol Int. 2021;41(10):1743-1753. doi: 10.1007/s00296-021-04956-7
112. Komai T, Shoda H, Hanata N, Fujio K. Tofacitinib rapidly ameliorated polyarthropathy in a patient with systemic sclerosis. Scand J Rheumatol. 2018;47(6):505-506. doi: 10.1080/03009742.20 17.1387673
113. Meshkov AD, Novikov PI, Zhilyaev EV, Ilevsky IDJ, Moiseev SV. Tofacitinib in steroid-dependent relapsing polychondritis. Ann Rheum Dis. 2019;78(7):e72. doi: 10.1136/annrheum-dis-2018-213554
114. Damsky W, Thakral D, Emeagwali N, Galan A, King B. Tofacitinib treatment and molecular analysis of cutaneous sarcoidosis. N Engl J Med. 2018;379(26):2540-2546. doi: 10.1056/ NEJMoa1805958
115. Rimar D, Alpert A, Starosvetsky E, Rosner I, Slobodin G, Rozenbaum M, et al. Tofacitinib for polyarteritis nodosa: A tailored therapy. Ann Rheum Dis. 2016;75(12):2214-2216.
doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209330
116. Chapman S, Kwa M, Gold LS, Lim HW. Janus kinase inhibitors in dermatology: Part I. A comprehensive review. J Am Acad Dermatol. 2022;86(2):406-413. doi: 10.1016/j.jaad.2021.07.002
117. Chapman S, Gold LS, Lim HW. Janus kinase inhibitors in dermatology: Part II. A comprehensive review. J Am Acad Dermatol. 2022;86(2):414-422. doi: 10.1016/j.jaad.2021.06.873
118. Насонов ЕЛ. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): размышления ревматолога. Научно-практическая ревматология. 2020;58(2):123-132. [Nasonov EL. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A rheumatologist's thoughts. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(2):123-132 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2020-123-132
119. Schett G, Manger B, Simon D, Caporali R. COVID-19 revisiting inflammatory pathways of arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(8):465-470. doi: 10.1038/s41584-020-0451-z
120. Насонов ЕЛ. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и аутоиммунитет. Научно-практическая ревматология. 2021;59(1):5-30. [Nasonov EL. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and autoimmunity. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2021;59(1):5-30 (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2021-5-30
121. Насонов ЕЛ. Коронавирусная болезни 2019 (COVID-19): вклад ревматологии. Терапевтический архив. 2021;93(5):537-550. [Nasonov EL. Coronavirus disease (COVID-19): Contribution of rheumatology. Terapevticheskiiarkhiv. 2021;93(5):537-550
(In Russ.)]. doi: 10.26442/00403660.2021.05.200799
122. Hu B, Guo H, Zhou P, Shi ZL. Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19. Nat Rev Microbiol. 2021;19(3):141-154. doi: 10.1038/s41579-020-00459-7
123. Wang Y, Perlman S. COVID-19: Inflammatory profile. Annu Rev Med. 2022;73:65-80. doi: 10.1146/annurev-med-042220-012417
124. Fajgenbaum DC, June CH, Cytokine storm. N Engl J Med. 2020;383:2255-2273. doi: 10.1056/NEJMra2026131
125. Weatherhead JE, Clark E, Vogel TP, Atmar RL, Kulkarni PA. Inflammatory syndromes associated with SARS-CoV-2 infec-
tion: Dysregulation of the immune response across the age spectrum. J Clin Invest. 2020;130(12):6194-6197. doi: 10.1172/ JCI145301
126. Grom AA, Horne A, De Benedetti F. Macrophage activation syndrome in the era of biologic therapy. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(5):259-268. doi: 10.1038/nrrheum.2015.179
127. Akbari H, Tabrizi R, Lankarani KB, Aria H, Vakili S, Asadian F, et al. The role of cytokine profile and lymphocyte subsets in the severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. Life Sci. 2020;258:118167. doi: 10.1016/ j.lfs.2020.118167
128. Leisman DE, Ronner L, Pinotti R, Taylor MD, Sinha P, Calfee CS, et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: A rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes. Lancet Respir Med. 2020;8(12):1233-1244. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30404-5
129. Nissen CB, Sciascia S, de Andrade D, Atsumi T, Bruce IN, Cron RQ, et al. The role of antirheumatics in patients with COVID-19. Lancet Rheumatol. 2021;3(6):e447-e459. doi: 10.1016/ S2665-9913(21)00062-X
130. Nasonov E, Samsonov M. The role of Interleukin 6 inhibitors in therapy of severe COVID-19. Biomed Pharmacother. 2020;131:110698. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110698
131. Fagni F, Simon D, Tascilar K, Schoenau V, Sticherling M, Neurath MF, et al. COVID-19 and immune-mediated inflammatory diseases: Effect of disease and treatment on COVID-19 outcomes and vaccine responses. Lancet Rheumatol. 2021;3(10):e724-e736. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00247-2
132. Stebbing J, Krishnan V, de Bono S, Ottaviani S, Casalini G, Richardson PJ, et al.; Sacco Baricitinib Study Group. Mechanism of baricitinib supports artificial intelligence-predicted testing
in COVID-19 patients. EMBO Mol Med. 2020;12(8):e12697. doi: 10.15252/emmm.202012697
133. Richardson P, Griffin I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395(10223):e30-e31. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30304-4
134. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, Tomashek KM, Wolfe CR, Ghazaryan V, et al.; ACTT-2 Study Group Members. Baricitinib plus remdesivir for hospitalized adults with COVID-19. N Engl J Med. 2021;384(9):795-807. doi: 10.1056/NEJMoa2031994
135. Marconi VC, Ramanan AV, de Bono S, Kartman CE, Krishnan V, Liao R, et al.; COV-BARRIER Study Group. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): A randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(12):1407-1418. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00331-3
136. Ely EW, Ramanan AV, Kartman CE, de Bono S, Kuai R, Piruzeli MLB, et al. Baricitinib plus standard of care for hospitalised adults with COVID-19 on invasive mechanical ventilation
or extracorporeal membrane oxygenation: Results of a randomized, placebo-controlled trial. Medrxiv. 2021.10.11.21263897. doi: 10.1101/2021.10.11.21263897
137. Titanji BK, Farley MM, Mehta A, Connor-Schuler R, Moanna A, Cribbs SK, et al. Use of baricitinib in patients with moderate to severe coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2021;72(7):1247-1250. doi: 10.1093/cid/ciaa879
138. Rodriguez-Garcia JL, Sanchez-Nievas G, Arevalo-Serrano J, Garcia-Gomez C, Jimenez-Vizuete JM, Martinez-Alfaro E. Baricitinib improves respiratory function in patients treated with corticosteroids for SARS-CoV-2 pneumonia: an observational cohort study. Rheumatology (Oxford). 2021;60(1):399-407.
doi: 10.1093/rheumatology/keaa587
139. Cantini F, Niccoli L, Matarrese D, Nicastri E, Stobbione P, Goletti D. Baricitinib therapy in COVID-19: A pilot study on safety and clinical impact. J Infect. 2020;81(2):318-356.
doi: 10.1016/j.jinf.2020.04.017
140. Cantini F, Niccoli L, Nannini C, Matarrese D, Natale MED, Lotti P, et al. Beneficial impact of baricitinib in COVID-19 mod-
erate pneumonia; multicentre study. J Infect. 2020;81(4):647-679. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.052
141. Abizanda P, Calbo Mayo JM, Mas Romero M,
Cortés Zamora EB, Tabernero Sahuquillo MT, et al. Baricitinib reduces 30-day mortality in older adults with moderate-to-severe COVID-19 pneumonia. J Am Geriatr Soc. 2021;69(10):2752-2758. doi: 10.1111/jgs.17357
142. Bronte V, Ugel S, Tinazzi E, Vella A, De Sanctis F, Canè S, et al. Baricitinib restrains the immune dysregulation in patients with severe COVID-19. J Clin Invest. 2020;130(12):6409-6416.
doi: 10.1172/JCI141772
143. Rosas J, Liaño FP, Cantó ML, Barea JMC, Beser AR, Rabasa JTA, et al.; COVID19-HMB Group. Experience with the use of baricitinib and tocilizumab monotherapy or combined, in patients with interstitial pneumonia secondary to coronavirus COVID19: A real-world study. Reumatol Clin (Engl Ed). 2020;18(3):150-156. doi: 10.1016/j.reuma.2020.10.009
144. Stebbing J, Sánchez Nievas G, Falcone M, Youhanna S, Richardson P, Ottaviani S, et al. JAK inhibition reduces SARS-CoV-2 liver infectivity and modulates inflammatory responses to reduce morbidity and mortality. Sci Adv. 2021;7(1):eabe4724. doi: 10.1126/sciadv.abe4724
145. Pérez-AIba E, Nuzzolo-Shihadeh L, Aguirre-García GM, Espinosa-Mora J, Lecona-Garcia JD, Flores-Pérez RO, et al. Baricitinib plus dexamethasone compared to dexamethasone for the treatment of severe COVID-19 pneumonia: A retrospective analysis. J Microbiol Immunol Infect. 2021;54(5):787-793.
doi: 10.1016/j.jmii.2021.05.009
146. Masiá M, Padilla S, García JA, García-Abellán J, Navarro A, Guillén L, et al. Impact of the addition of baricitinib to standard of care including tocilizumab and corticosteroids on mortality and safety in severe COVID-19. Front Med (Lausanne). 2021;8:749657. doi: 10.3389/fmed.2021.749657
147. Melikhov O, Kruglova T, Lytkina K, Melkonyan G, Prokhorovich E, Putsman G, et al. Use of Janus kinase inhibitors in COVID-19: A prospective observational series in 522 individuals. Ann Rheum Dis. 2021;80(9):1245-1246. doi: 10.1136/ annrheumdis-2021-220049
148. Guimaraes PO, Quirk D, Furtado RH, Maia LN, Saraiva JF, Antunes MO, et al.; STOP-COVID Trial Investigators. Tofacitinib in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia. N Engl J Med. 2021;385(5):406-415. doi: 10.1056/ NEJMoa2101643
149. Maslennikov R, Ivashkin V, Vasilieva E, Chipurik M, Semikova P, Semenets V, et al. Tofacitinib reduces mortality in coronavirus disease 2019 Tofacitinib in COVID-19. Pulm Pharmacol Ther. 2021;69:102039. doi: 10.1016/j.pupt.2021.102039
150. Hayek ME, Mansour M, Ndetan H, Burkes Q, Corkern R, Dulli A, et al. Anti-inflammatory treatment of COVID-19 pneumonia with tofacitinib alone or in combination with dexametha-sone is safe and possibly superior to dexamethasone as a single agent in a predominantly African American cohort. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2021;5(3):605-613. doi: 10.1016/ j.mayocpiqo.2021.03.007
151. Singh PK, Lalwani LK, Govindagoudar MB, Aggarwal R, Chaudhry D, Kumar P, et al. Tofacitinib associated with reduced intubation rates in the management of severe COVID-19 pneumonia: A preliminary experience. Indian J Crit Care Med. 2021;25(10):1108-1112. doi: 10.5005/jp-journals-10071-23964
152. Насонов ЕЛ, Лила АМ, Мазуров ВИ, Белов БС, Каратеев АЕ, Дубинина ТВ, и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания. Рекомендации Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2021;59(3):239-254. [Nasonov EL, Lila AM, Mazurov VI, Belov BS, Karateev AE, Dubinina TV, et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and immune-mediated rheumatic diseases. Recommendations of the Association
of Rheumatologists of Russia. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice.
2021;59(3):239-254 (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2021239-254
153. Насонов ЕЛ, Белов БС, Лила АМ, Аронова ЕС, Гриднева ГИ, Кудрявцева АВ, и др. Течение и исходы COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями: предварительные данные регистра НИИР/АРР-COVID-19 и обзор литературы. Научно-практическая ревматология. 2021;59(6):666-675. [Nasonov EL, Belov BS, Lila AM, Aronova ES, Gridneva GI, Kudryavtseva AV, et al. Course and outcomes of COVID-19 in patients with immu-noinflammatory rheumatic diseases: Preliminary data from the NIIR/APP-COVID-19 registry and literature review. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2021;59(6):666-675 (In Russ.)]. doi: 10.47360/19954484-2021-666-675
154. Izadi Z, Brenner EJ, Mahil SK, Dand N, Yiu ZZN, Yates M, et al.; Psoriasis Patient Registry for Outcomes, Therapy
and Epidemiology of COVID-19 Infection (PsoProtect); the Secure Epidemiology of Coronavirus Under Research Exclusion for Inflammatory Bowel Disease (SECURE-IBD); and the COVID-19 Global Rheumatology Allianc; Psoriasis Patient Registry for Outcomes, Therapy and Epidemiology of COVID-19 Infection (PsoProtect); the Secure Epidemiology of Coronavirus Under Research Exclusion for Inflammatory Bowel Disease (SECURE-IBD); and the COVID-19 Global Rheumatology Alliance (GRA). Association between tumor necrosis factor inhibitors and the risk of hospitalization or death among patients with immune-mediated inflammatory disease and COVID-19. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2129639. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.29639
155. Strangfeld A, Schäfer M, Gianfrancesco MA, Lawson-Tovey S, Liew JW, Ljung L, et al.; COVID-19 Global Rheumatology Alliance. Factors associated with COVID-19-related death
in people with rheumatic diseases: Results from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry. Ann Rheum Dis. 2021;80(7):930-942. doi: 10.1136/annrheum-dis-2020-219498
156. Sparks JA, Wallace ZS, Seet AM, Gianfrancesco MA, Izadi Z, Hyrich KL, et al.; COVID-19 Global Rheumatology Alliance. Associations of baseline use of biologic or targeted synthetic DMARDs with COVID-19 severity in rheumatoid arthritis: Results from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician registry. Ann Rheum Dis. 2021;80(9):1137-1146.
doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220418
157. Dernoncourt A, Schmidt J, Duhaut P, Liabeuf S, Gras-Champel V, Masmoudi K, et al. COVID-19 in DMARD-treated patients with inflammatory rheumatic diseases: Insights from
an analysis of the World Health Organization pharmacovigilance database. Fundam Clin Pharmacol. 2022;36(1):199-209. doi: 10.1111/fcp.12695
158. Seror R, Camus M, Salmon JH, Roux C, Dernis E, Basch A, et al. Do JAK inhibitors affect immune response to COVID-19 vaccination? Data from the MAJIK-SFR Registry. Lancet Rheumatol. 2022;4(1):e8-e11. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00314-3
159. Winthrop KL, Silverfield J, Racewicz A, Neal J, Lee EB, Hrycaj P, et al. The effect of tofacitinib on pneumococcal and influenza vaccine responses in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(4):687-695. doi: 10.1136/annrheum-dis-2014-207191
160. Winthrop KL, Bingham CO 3rd, Komocsar WJ, Bradley J, Issa M, Klar R, et al. Evaluation of pneumococcal and tetanus vaccine responses in patients with rheumatoid arthritis receiving baricitinib: Results from a long-term extension trial substudy. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):102. doi: 10.1186/s13075-019-1883-1
161. Белов БС, Лила АМ, Насонов ЕЛ. Вакцинация против SARS-CoV-2 при ревматических заболеваниях: вопросы безопасности. Научно-практическая ревматология. 2022;60(1):21-31. [Belov BS, Lila AM, Nasonov EL. Vaccination against SARS-CoV-2 in rheumatic diseases: Safety issues. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science
and Practice. 2022;60(1):21-31. (In Russ.)]. doi: 10.47360/19954484-2022-21-31
162. Nash P, Kerschbaumer A, Dörner T, Dougados M, Fleischmann RM, Geissler K, et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: A consensus statement. Ann Rheum Dis. 2021;80(1):71-87. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218398
163. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, Abdel MP, Dasa V, George M, et al. 2017 American College of Rheumatology/ American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication
in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. Arthritis Rheumatol. 2017;69(8):1538-1551. doi: 10.1002/art.40149
164. Landewé RBM, Kroon FPB, Alunno A, Najm A, Bijlsma JW, Burmester GR, et al. EULAR recommendations for the management and vaccination of people with rheumatic and musculoskeletal diseases in the context of SARS-CoV-2: The November 2021 update. Ann Rheum Dis. 2022 Feb 23:annrheum-dis-2021-222006. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-222006
165. Mikuls TR, Johnson SR, Fraenkel L, Arasaratnam RJ, Baden LR, Bermas BL, et al. American College of Rheumatology guidance for the management of rheumatic disease in adult patients during the COVID-19 pandemic: Version 3. Arthritis Rheumatol. 2021;73(2):e1-e12. doi: 10.1002/art.41596
166. Curtis JR, Johnson SR, Anthony DD, Arasaratnam RJ, Baden LR, Bass AR, et al. American College of Rheumatology guidance for COVID-19 vaccination in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases: Version 1. Arthritis Rheumatol. 2021;73(7):1093-1107. doi: 10.1002/art.41734
167. McInnes IB, Szekanecz Z, McGonagle D, Maksymowych WP, Pfeil A, Lippe R, et al. A review of JAK-STAT signalling in the pathogenesis of spondyloarthritis and the role of JAK inhibition. Rheumatology (Oxford). 2021 Oct 20:keab740. doi: 10.1093/rheu-matology/keab740
168. Ridgley LA, Anderson AE, Pratt AG. What are the dominant cytokines in early rheumatoid arthritis? Curr Opin Rheumatol. 2018;30(2):207-214. doi: 10.1097/BOR
169. Mylonas A, Conrad C. Psoriasis: Classical vs. paradoxical. The yin-yang of TNF and type I interferon. Front Immunol. 2018;9:2746. doi: 10.3389/fimmu.2018.02746
170. Conrad C, Di Domizio J, Mylonas A, Belkhodja C, Demaria O, Navarini AA, et al. TNF blockade induces a dysregulated type I interferon response without autoimmunity in paradoxical psoriasis. Nat Commun. 2018;9(1):25. doi: 10.1038/s41467-017-02466-4
171. Strand V, Balsa A, Al-Saleh J, Barile-Fabris L, Horiuchi T, Takeuchi T, et al. Immunogenicity of biologics in chronic inflammatory diseases: A systematic review. BioDrugs. 2017;31(4):299-316. doi: 10.1007/s40259-017-0231-8
172. Насонов ЕЛ, Олюнин ЮА, Лила АМ. Ревматоидный артрит: проблемы ремиссии и резистентности к терапии. Научно-практическая ревматология. 2018;56(3):263-271. [Nasonov EL, Olyunin YuA, Lila AM. Rheumatoid arthritis: The problems
of remission and therapy resistance. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(3):263-271 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2018263-271
173. Buch MH, Eyre S, McGonagle D. Persistent inflammatory and non-inflammatory mechanisms in refractory rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2021;17(1):17-33. doi: 10.1038/ s41584-020-00541-7
174. Emery P, Pope JE, Kruger K, Lippe R, DeMasi R, Lula S,
et al. Efficacy of monotherapy with biologics and JAK inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis: A systematic review. Adv Ther. 2018;35(10):1535-1563. doi: 10.1007/s12325-018-0757-2
175. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, Koch GG, Fleischmann R, Rivas JL, et al.; ORAL Surveillance Investigators. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl
J Med. 2022;386(4):316-326. doi: 10.1056/NEJMoa2109927
176. Khosrow-Khavar F, Kim SC, Lee H, Lee SB, Desai RJ. Tofacitinib and risk of cardiovascular outcomes: results from the Safety
of TofAcitinib in Routine care patients with Rheumatoid Arthritis (STAR-RA) study. Ann Rheum Dis. 2022 Jan 13:annrheum-dis-2021-221915. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221915
177. Winthrop KL, Cohen DB. Oral surveillance and JAK inhibitor safety: The theory of relativity. Nat Rev Rheumatol. 2022
Mar 22:1-4. doi: 10.1038/s41584-022-00767-7
178. Burke JR, Cheng L, Gillooly KM, Strnad J, Zupa-Fernandez A, Catlett IM, et al. Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudoki-nase domain. Sci TranslMed. 2019;11(502):eaaw1736.
doi: 10.1126/scitranslmed.aaw1736
179. Li H, Tsokos GC. IL-23/IL-17 axis in inflammatory rheumatic diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2021;60(1):31-45.
doi: 10.1007/s12016-020-08823-4
180. Schinocca C, Rizzo C, Fasano S, Grasso G, La Barbera L, Ciccia F, et al. Role of the IL-23/IL-17 pathway in rheumatic diseases: An overview. Front Immunol. 2021;12:637829.
doi: 10.3389/fimmu.2021.637829
Насонов Е.Л. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1598-8360 Коротаева Т.В. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0579-1131
181. Papp K, Gordon K, Thaçi D, Morita A, Gooderham M, Foley P, et al. Phase 2 trial of selective tyrosine kinase 2 inhibition in psoriasis. N Engl J Med. 2018;379(14):1313-1321. doi: 10.1056/ NEJMoa1806382
182. Mease PJ, Deodhar AA, van der Heijde D, Behrens F, Kivitz AJ, Neal J, et al. Efficacy and safety of selective TYK2 inhibitor, deu-cravacitinib, in a phase II trial in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2022 Mar 3:annrheumdis-2021-221664. doi: 10.1136/ annrheumdis-2021-221664
183. Blunt MD, Koehrer S, Dobson RC, Larrayoz M, Wilmore S, Hayman A, et al. The dual Syk/JAK inhibitor cerdulatinib antagonizes B-cell receptor and microenvironmental signaling
in chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res. 2017;23(9):2313-2324. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1662
184. Deng GM, Kyttaris VC, Tsokos GC. Targeting Syk in autoimmune rheumatic diseases. Front Immunol. 2016;7:78. doi: 10.3389/ fimmu.2016.00
185. Menet CJ. A dual inhibition, a better solution: Development
of a JAK1/TYK2 inhibitor. J Med Chem. 2018;61(19):8594-8596. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01397
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» 115522, Российская Федерация, Москва, Каширское шоссе, 34а 2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России 125993, Российская Федерация, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology 115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A
2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation 125993, Russian Federation, Moscow, Barrikadnaya str., 2/1, building 1
Контакты: Каратеев Андрей Евгеньевич, aekarat@yandex.ru
Contacts: Andrey Karateev,
aekarat@yandex.ru
Поступила 27.01.2022 Принята 04.03.2022
Результаты назначения генно-инженерных биологических препаратов и ингибиторов Янус-киназ при ревматоидном артрите в период пандемии коронавирусной болезни COVID-19: данные телефонного опроса 254 пациентов
А.Е. Каратеев1, Е.Ю. Полищук1, А.С. Потапова1, Е.В. Матьянова1, А.С. Семашко1,
А.О. Бобкова1, Е.С. Филатова1, В.Н. Амирджанова1, С.И. Глухова1, Е.Г. Зоткин1, А.М. Лила1,2
Назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и ингибиторов Янус-киназ (JAK) в период пандемии COVID-19 требует взвешенного подхода и скрупулезного контроля за состоянием пациентов.
Цель исследования — изучить влияние ГИБП и ингибиторов JAK на состояние больных ревматоидным артритом (РА) с учетом показателей, оцениваемых самими пациентами, а также частоту развития COVID-19 у этих пациентов.
Материалы и методы. Проведен телефонный опрос 254 пациентов с РА (средний возраст - 49,8+13,7 года; 64,4% больных позитивны по ревматоидному фактору; женщин — 83,5%; оценка по DAS28 — 5,4+1,6 балла), которым в период с января 2020 по июнь 2021 г. по решению медицинской комиссии ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой были впервые назначены ГИБП или ингибиторы JAK: 148 (58,3%) пациентам — ритук-симаб; 57 (22,4%) — ингибиторы фактора некроза опухоли а; 20 (7,9%) — ингибиторы JAK; 17 (6,7%) — ингибиторы интерлейкина (ИЛ) 6; 12 (4,7%) — абатацепт.
Результаты. На момент опроса прием назначенных препаратов продолжали 204 (80,3%) пациента. Основной причиной прерывания лечения были административные проблемы. Синтетические базисные противовоспалительные препараты (в основном метотрексат и лефлуномид) получали 68,0%, глюкокортикоиды — 45,3%, нестероидные противовоспалительные препараты — 44,5% респондентов. Среди пациентов, получавших ГИБП или ингибиторы JAK, «состояние симптомов, приемлемое для пациента» отметили 68,1%, отсутствие частой боли в суставах — 65,3%, повышенную усталость — 14,3%. Частота развития COVID-19 и госпитализации, связанной с этим заболеванием, не различалась у лиц, продолжавших и прекративших использование ГИБП или ингибиторы JAK: соответственно 41,2% и 44,6%, 13,7% и 14,0% (р=0,80884). Не было выявлено статистически значимых различий по частоте развития COVID-19 и госпитализации, связанной с этим заболеванием, у пациентов, принимавших различные ГИБП или ингибиторы JAK.
Заключение. Несмотря на пандемию COVID-19, ритуксимаб остается одним из наиболее популярных ГИБП. Около трети больных, получающих ГИБП и ингибиторы JAK, не удовлетворены своим состоянием. Более 40% больных, получавших эти препараты, перенесли COVID-19; 14,0% потребовалась госпитализация. Ключевые слова: ревматоидный артрит, генно-инженерные биологические препараты, ингибиторы JAK, COVID-19
Для цитирования: Каратеев АЕ, Полищук ЕЮ, Потапова АС, Матьянова ЕВ, Семашко АС, Бобкова АО, Филатова ЕС, Амирджанова ВН, Глухова СИ, Зоткин ЕГ, Лила АМ. Результаты назначения генно-инженерных биологических препаратов и ингибиторов Янус-киназ при ревматоидном артрите в период пандемии коронавирусной болезни COVID-19: данные телефонного опроса 254 пациентов. Научно-практическая ревматология. 2022;60(2):149-156.
THE USE OF BIOLOGICAL DISEASE-MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS AND JANUS KINASE INHIBITORS IN RHEUMATOID ARTHRITIS DURING THE COVID-19 CORONAVIRUS DISEASE PANDEMIC: DATA FROM A TELEPHONE SURVEY OF 254 PATIENTS
Andrey E. Karateev1, Elena Yu. Polishchuk1, Alena S. Potapova1, Elena V. Matyanova1, Anna S. Semashko1, Anastasia O. Bobkova1, Ekaterina S. Filatova1, Vera N. Amirjanova1, Svetlana I. Glukhova1, Evgeniy G. Zotkin1, Alexander M. Lila12
The prescribing of biological disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) and Janus kinase inhibitors (iJAK)
during the COVID-19 pandemic requires a balanced approach and tight monitoring of the patients.
The aim of the study was to study the effect of bDMARDs and iJAK inhibitors on the condition of patients with
rheumatoid arthritis (RA), taking the patients reported outcomes, as well as the incidence of COVID-19 in these
patients.
Materials and methods. A telephone survey was conducted of 254 patients with RA (average age — 49.8+13.7 years; 64.4% of patients are positive for rheumatoid factor; women — 83.5%; DAS28 score — 5.4+1.6 points), who in the period from January 2020 to June 2021 were prescribed bDMARDs or iJAK for the first time: 148 (58.3%) — rituximab; 57 (22.4%) — tumor necrosis factor а inhibitors; 20 (7.9%) — iJAK; 17 (6.7%) — interleukin 6 inhibitors; 12 (4.7%) — abatacept. Results. At the time of the survey, 204 (80.3%) patients continued taking prescribed medications. The main reason for the interruption of treatment was administrative problems. Synthetic DMARDs (mainly methotrexate and lefluno-mide) were received by 68.0%, glucocorticoids — 45.3%, nonsteroidal anti-inflammatory drugs — 44.5% of respondents.
Among patients treated with bDMARDs or iJAK, 68.1% noted «the state of symptoms acceptable to the patient», the absence of frequent joint pain -65.3%, the absence of increased fatigue - 14.3%. The incidence of COVID-19 and hospitalization associated with this disease did not differ in individuals who continued and stopped using bDMARDs or iJAK: 41.2% and 44.6%, 13.7% and 14.0%, respectively (p=0.80884). There were no statistically significant differences in the incidence of COVID-19 and hospitalization associated with this disease in patients taking various bDMARDs or iJAK.
Conclusion. Despite the COVID-19 pandemic, rituximab remains one of the most popular bDMARDs. About a third of patients receiving bDMARDs or iJAK are not satisfied with their condition. More than 40% of patients who received these drugs suffered COVID-19; 14.0% required hospitalization.
Key words: rheumatoid arthritis, biological disease-modifying antirheumatic drugs, JAK inhibitors, COVID-19
For citation: Karateev AE, Polishchuk EYu, Potapova AS, Matyanova EV, Semashko AS, Bobkova AO, Filatova ES, Amirjanova VN, Glukhova SI, Zotkin EG, Lila AM. The use of biological disease-modifying antirheumatic drugs and Janus kinase inhibitors in rheumatoid arthritis during the COVID-19 coronavirus disease pandemic: data from a telephone survey of 254 patients. Nauchcno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2022;60(2):149-156 (In Russ.). doi: 10.47360/1995-4484-2022-149-156
Современная тактика ведения больных ревматоидным артритом (РА) предусматривает тщательный и регулярный контроль их состояния, позволяющий своевременно корректировать назначенное лечение и предупреждать развитие лекарственных осложнений. Среди методов оценки результатов терапии основное значение придается использованию комплексных индексов — DAS28 (Disease Activity Score 28), SDAI (Simple Disease Activity Index), CDAI (Clinical Disease Activity Index), — позволяющих определить суммарную активность заболевания с учетом таких параметров, как число болезненных (ЧБС) и припухших суставов (ЧПС), общая оценка состояния здоровья (ООСЗ) пациентом и врачом, лабораторные показатели воспаления, включая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) или уровень С-реактивного белка (СРБ) [1, 2].
Однако эти инструменты имеют определенные недостатки. Так, они не учитывают многие симптомы РА, которые вызывают серьезное беспокойство и снижение качества жизни пациентов, например, интенсивность боли, функциональные нарушения, утомляемость и депрессию. В то же время, по данным серии исследований, было показано, что при ремиссии или низкой воспалительной активности, которые определялись с помощью стандартных индексов (в частности, DAS28), у 15—20% пациентов с РА сохраняется общее плохое самочувствие, связанное с указанными выше симптомами [2—5]. Следует также учитывать, что стандартные индексы активности могут быть рассчитаны лишь при очном визите и осмотре врача. А в настоящее время, в частности в связи с пандемией COVID-19, все более востребованными становятся методы оценки состояния больных РА, которые можно использовать дистанционно, в ходе телемедицинских или телефонных консультаций [6, 7].
Поэтому столь большое внимание врачебной общественности в последнее время уделяется т. н. PRO («patient reported outcomes») — показателям воспалительной активности, которые определяются самим пациентом. Изучение динамики боли, утомляемости и усталости, функциональных нарушений, ООСЗ становится важным элементом определения терапевтического потенциала новых лекарственных препаратов для лечения РА и входит в число обязательных критериев оценки их эффективности в современных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Анализ PRO позволяет получить более четкую картину течения заболевания и влияния проводимой терапии на качество жизни. Кроме этого, эти параметры, отражающие наиболее важные клинические проявления РА, могут оцениваться дистанционно, обеспечивая
действенный контроль состояния пациента даже без очных визитов к ревматологу [8].
Так, М. Chevallard и соавт. [6] не отметили существенных различий результатов лечения 431 пациента с РА, псо-риатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, которым осуществлялся телемедицинский или очный (амбулаторный) контроль состояния. В частности, ООСЗ и уровень боли, которые оценивались в миллиметрах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), были сопоставимы: 35,3 vs 39,3 (р=0,24) и 33,3 vs 37,1 (р=0,29) соответственно.
Одним из ценных инструментов оценки состояния больного является PASS («patient acceptable symptom state») — состояние симптома, приемлемое для пациента. PASS ассоциируется с общим хорошим самочувствием и приемлемым качеством жизни, отражая удовлетворенность пациента проводимым лечением [9, 10]. В целом данный показатель может рассматриваться как признак отсутствия обострения РА, что было продемонстрировано K. Aouad и соавт. [11] в недавно опубликованном исследовании TOSCA (Tocilizumab SubCutAneous study).
В период пандемии COVID-19 телефонные опросы стали использоваться особенно широко для сбора информации о состоянии больных ревматическими заболеваниями (РЗ), получающих генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и ингибиторы Янус-киназ (JAK). Эти данные позволяют анализировать динамику активности на фоне проводимой терапии, а также изучать распространенность и течение инфекции SARS-CoV-2 у пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты [12—14].
Целью настоящего исследования являлось изучение результатов применения ГИБП и ингибиторов JAK, назначенных больным РА в период пандемии COVID-19, с учетом показателей, оцениваемых самими пациентами, а также анализ частоты и тяжести инфекции SARS-CoV-2 у этих больных.
Пациенты и методы
Был проведен телефонный опрос 423 пациентов с достоверным диагнозом РА, которые находились на стационарном лечении в клинике ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в период с января 2020 по июнь 2021 г. и которым по решению медицинской комиссии были впервые назначены ГИБП или ингибиторы JAK. Опрос проводился в октябре 2021 г., поэтому минимальный срок использования назначенных препаратов составил более 3 месяцев.
Общее число пациентов, с которыми удалось связаться по телефону и которые согласились участвовать
в настоящем исследовании, составило 254 (средний возраст - 49,8+13,7 года; 83,5% женщин). Характеристика группы респондентов представлена в таблице 1. Преобладали пациенты среднего возраста, женщины, с развернутой клинической стадией РА, серопозитивные по ревматоидному фактору (РФ), у большинства отмечался эрозивный артрит, умеренная или высокая активность болезни (по DAS28-СРБ).
Таблица 1. Общая характеристика пациентов с РА, участвовавших в телефонном опросе (п=254)
Показатель Значения
Пол (мужчины : женщины), % 16,5 : 83,5
Возраст (лет), M±6 49,8±13,7
РФ+, % 64,4
АЦЦП+, % 61,4
Клиническая стадия, %
- ранняя 26,3
- развернутая 54,8
- поздняя 18,9
Рентгенологическая стадия, %
- 1-я стадия 3,5
- 2-я стадия 48,0
- 3-я стадия 25,8
- 4-я стадия 22,7
Эрозивный артрит, % 60,9%
Внесуставные проявления, %
- ревматоидные узелки 24,2
- синдром Шегрена 24,2
- интерстициальное поражение легких 3,1
ЧБС, Me [25-й; 75-й перцентили] 9 [6; 13]
ЧПС, Me [25-й; 75-й перцентили] 5 [3; 8]
СОЭ (мм/ч), Me [25-й; 75-й перцентили] 21 [11; 46]
СРБ (мг/л), Me [25-й; 75-й перцентили] 11 [3; 30]
ООСЗ пациентом по ВАШ (мм), M±6 63,7±12,6
ООСЗ врачом по ВАШ (мм), M±6 61,5±13,5
DAS28-СРБ, M±6 5,4±1,6
Примечание: РФ - ревматоидный фактор; АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду; ЧБС - число болезненных суставов; ЧПС -число припухших суставов; СОЭ - скорость оседания эритроцитов; СРБ -C-реактивный белок; ООСЗ - общая оценка состояния здоровья; ВАШ -визуальная аналоговая шкала; DAS28 - Disease Activity Score 28
В ходе телефонного опроса оценивался факт применения назначенных ГИБП или ингибитора JAK; если лечение этими препаратами было прекращено, уточнялась причина. Также выяснялось, принимают ли пациенты синтетические базисные противовоспалительные препараты (сБПВП), глюкокортикоиды (ГК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Определялось также состояние симптомов, приемлемое для пациента (PASS). Для этого больным был задан вопрос: «Считаете ли Вы приемлемым Ваше общее состояние, связанное с РА (все в целом — боль, нарушение функции, слабость и другие проявления)?». Пациентам предлагалось оценить выраженность боли в суставах (при ее
наличии), усталость, нарушение способности выполнять повседневную и домашнюю работу, а также общее состояние здоровья по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ) от 0 до 10, где «0» - отсутствие проблемы, а «10» - настолько плохо, насколько только можно себе представить. Пациентам был задан вопрос, переносили ли они коро-навирусную инфекцию COVID-19 в период после назначения ГИБП или ингибитора JAK и, если переносили, проводилось ли им по этому поводу лечение амбулаторно или в стационаре.
Полученные в ходе исследования данные были обработаны с помощью программы Statistica 10 for Windows (StatSoft Inc., США). Количественные показатели при нормальном распределении признака приведены в виде среднего значения и среднеквадратичного отклонения (M+6), при несоответствии нормальному закону распределения - в виде медианы (Ме) и 25-го и 75-го перцентилей. При анализе количественных показателей использовался критерий Стьюдента. В случае несоответствия нормальному закону распределения количественные показатели анализировались с помощью непараметрических критериев Манна — Уитни, Краскела — Уоллиса. Статистическая значимость различий качественных показателей определялась по х2-критерию Пирсона. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
Все пациенты дали согласие на участие в телефонном опросе. Проведение настоящего исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой (протокол № 17 от 30.09.2021).
Результаты
Ингибитор CD20 ритуксимаб (РТМ) был назначен 148 (58,3%) пациентам, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) а - 57 (22,4%), ингибиторы JAK - 20 (7,9%), ингибиторы интерлейкина 6 - 17 (6,7%), ингибитор ко-стиму-ляции Т-лимфоцитов абатацепт - 12 (4,7%) пациентам с РА.
На момент опроса лечение ГИБП или ингибиторами JAK продолжали 204 (80,3%) пациента. 50 респондентов сообщили о прекращении использования назначенных препаратов (в случае применения РТМ прекращением лечения считалось отсутствие повторного введения препарата более чем через 6 мес. после первого введения). Причинами прекращения терапии были административные проблемы с получением ГИБП или ингибиторов JAK (60,0%), нежелательные явления (16,0%), опасения, связанные с эпидемиологической обстановкой по COVID-19 (12,0%), недостаточная эффективность (6,0%), значительное улучшение (2,0%), инфекционное заболевание (какое, уточнить не удалось) (2,0%), а также планируемая беременность (2,0%).
сБПВП получали 68,0% респондентов, в том числе 47,7% - метотрексат, 30,8% - лефлуномид, 10,5% - гидрок-сихлорохин, 8,1% - сульфасалазин, 2,9% - комбинацию препаратов. Лечение ГК продолжали 45,3% больных (средняя доза в пересчете на преднизолон - 6,0+3,0 мг/сут.), регулярный прием НПВП продолжали 44,5% пациентов.
По результатам опроса было проведено сравнение частоты PASS и ряда клинических проявлений РА у пациентов, получавших и не получавших ГИБП или ингибиторы JAK. Число пациентов, удовлетворенных своим состоянием, было статистически значимо выше среди продолжавших терапию ГИБП или ингибиторами JAK, у них также
