CC BY
44
Моргунова Т.Б.
КОМБИНАЦИЯ АЛОГЛИПТИНА И ПИОГЛИТАЗОНА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА
Влияние пиоглитазона на кардиоваскулярные факторы риска. Адаптировано по [32]
АД - артериальное давление; СЖК - свободные жирные кислоты; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; ЛПНП - липопротеины низкой плотности.
I Гликемия
I АД
I PAI-1
I Оксидативный стресс
I Триглицериды
Пиоглитазон
I СЖК
Т лпвп
I ЛПНП
I Трансмиграция субэндотелиальных моноцитов
I Миграция и пролиферация гладкомышечных клеток в сосудах
пиоглитазоном составляет около 5%, в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или инсулином - выше, достигая 10% [33]. Отек формируется вследствие сочетания двух факторов: периферической вазодилатации и задержки натрия почками за счет активации PPARy в нефроне [34, 35]. Вместе с тем отеки редко служат причиной отмены пиоглитазона (у 0,95% из 12 772 пациентов) [36]. Возможные подходы к нивелированию этого побочного эффекта: применение средней дозы (<30 мг) пиоглитазона, поскольку отеки развиваются дозозависимо, или, в случае задержки жидкости, комбинирование ТЗД с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера-2 либо диуретиками (тиазидными, тиазидоподобными, или калийсберегающими/ антагонистами рецепторов альдостерона) [37]. Данные по частоте нежелательных явлений на разных режимах приема пиоглитазона представлены в табл. 1.
Пиоглитазон не оказывает отрицательного влияния на функцию левого желудочка и улучшает его диастолическую функцию у пациентов с СД2 [38]. По данным исследования PROactive, частота развития СН была выше в группе терапии пиоглитазоном по сравнению с группой плацебо (р<0,0001): 5,7 и 4,1% пациентов, получавших пиоглитазон и плацебо, были госпитализированы по поводу застойной СН. Однако смертность по причине СН не возрастала на фоне терапии пиоглитазоном. Кроме того, в дальнейшем риск смерти, возникновения ИМ или инсульта был на 36% ниже в группе пиоглитазона в сравнении с группой плацебо [39].
Следует учитывать, что в этих исследованиях принимали участие пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском и длительным стажем СД. Остается неясным, относится ли та же проблема к пациентам с более низким риском сердечнососудистых заболеваний и меньшим стажем СД. Таким образом, несмотря на то что задержка жидкости может отмечаться у 5-10% пациентов, получающих ТЗД, сердечная недостаточность развивается у небольшого числа. Однако при назначении пиоглитазона пациентов, особенно из группы риска развития СН, следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае развития отеков.
Прибавка массы тела
Прибавка массы тела - это одно из наиболее часто встречающихся нежелательных явлений, связанных с терапией ТЗД. Так, на протяжении 1 года монотерапии пиоглитазоном
прибавка массы тела в среднем составляет 2-3 кг, причем чаще это происходит у пациентов с исходно большей массой тела [33, 40]. Прибавка массы тела может быть вызвана задержкой жидкости и накоплением жировой ткани. Однако накопление жировой ткани сопровождается перераспределением жира из висцерального в подкожное депо. После связывания с PPARY ТЗД стимулируют подкожные адипоциты к делению и индуцируют гены, участвующие в липогене-зе. Вновь образованные подкожные адипоциты поглощают СЖК, что приводит к заметному уменьшению их в плазме и снижению поступления СЖК в печень/мышцы/р-клетки. Следует отметить, что прибавка массы тела редко (0,92% из 12 772 пациентов, получавших пиоглитазон) становится причиной отмены пиоглитазона. [36].
Переломы
По данным ряда исследований, прием ТЗД ассоциирован с повышением риска переломов, преимущественно у женщин старшего возраста. Так, по результатам исследования РТОасЬ'уе, частота переломов составила 5,1% у женщин, получавших пиоглитазон, и 2,5% у пациенток из группы получавших плацебо. Соответственно риск переломов может составлять для женщин 0,5 перелома на 100 пациенто-лет. Увеличения частоты переломов у мужчин отмечено не было: частота переломов составила у 1,7% мужчин в группе пиоглитазона и у 2,1% в группе плацебо [41]. Таким образом, следует учитывать риск переломов у пациентов, длительно получающих ТЗД.
результаты клинических исследований комбинации алоглиптина и пиоглитазона
Комбинация ТЗД и ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа вызывает большой интерес, поскольку обеспечивает одновременное воздействие на разные звенья патогенеза СД2. По сути, комбинация ТЗД и ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа может быть назначена достаточно рано, даже с момента постановки диагноза СД.
В настоящее время в России зарегистрирован комбинированный препарат пиоглитазона и ингибитора дипептидилпептидазы 4-го типа алоглиптина - Инкресинк®. Препарат Инкре-синк® зарегистрирован в двух дозах: 25 мг алоглиптина + 15 мг
95% доверительный интервал
Таблица 1. Нежелательные явления в зависимости от дозы пиоглитазона
частота
доза пиоглитазона, частота при приеме отношение
пиоглитазона, % при приеме
мг плацебо, % рисков
Первичная конечная точка
15 18 32,4 0,89 0,65-1,25 -
30 13,5 20 0,4 0,15-1,07 -
15-30 16 29 0,48 0,3-0,76 0,002
45 10 13 0,76 0,59-0,94 0,01
Периферические отеки
15 58 54 1,08 0,78-1,43 0,63
30 45 49 0,79 0,45-1,38 0,40
45 14 9 1,83 1,44-2,31 <0,0001
Увеличение массы тела
15 67 62 0,90 0,65-1,25 0,54
30 69 57 1,26 0,78-2,03 0,35
45 59 35 2,18 1,94, 2,45 <0,0001
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности
15 3 5 0,65 0,13-3,38 0,61
30 1 3 0,37 0,02-5,94 0,48
45 3 2 1,67 1,00-2,79 0,05
пиоглитазона и 25 мг алоглитптина + 30 мг пиоглитазона для перорального приема 1 раз в день. Показания к применению препарата Инкресинк®: в качестве монотерапии, в тройной комбинации с метформином или препаратом сульфонилмочевины.
Эффективность и безопасность комбинации алоглиптина и пиоглитазона изучали в ряде клинических исследований [42-44]. Проведенные исследования были со сходным дизайном: рандомизированные двойные слепые с параллельным дизайном, плацебо-контролируемые (табл. 2).
В исследовании, проведенном S. Rosenstock и соавт., комбинацию алоглиптина и пиоглитазона назначали пациентам с СД2, ранее не получавшим сахароснижающую терапию. В исследование были включены 655 пациентов с уровнем НЬА1с от 7,5 до 11%. Пациенты рандомизированы на 4 группы: монотерапии алоглиптином 25 мг; монотерапии пиоглитазоном 30 мг; комбинации алоглиптина 12,5 мг + пиоглитазона 30 мг; комбинации алоглиптина 25 мг + пиоглитазона 30 мг. Через 26 нед терапии с применением комбинации алоглиптин 25 мг + пи-оглитазон 30 мг отмечено снижение НЬА1с в среднем на 1,7% от исходного 8,8%. Снижение НЬА1с при комбинации алоглиптин + пиоглитазон (на 1,56 и 1,71% соответственно) было более выраженным в сравнении с монотерапией алоглиптином (0,96%) или пиоглитазоном (1,15%). Также большее число пациентов, принимающих комбинацию алоглиптин + пиоглитазон (63%), достигли уровня НЬА1с <7% в сравнении с монотерапией алоглиптином и пиоглитазоном (24 и 34% соответственно; р<0,001). При более высоком исходном НЬА1с было более выраженным его снижение. У пациентов с НЬА1с исходно >8,5%, при комбинации алоглиптина и пиоглитазона сниже-
ние в среднем составило 2,1%. Таким образом, комбинация алоглиптина и пиоглитазона у пациентов, ранее не получавших сахароснижающую терапию, обеспечивала эффективное улучшение гликемического контроля. В целом переносимость и монотерапии, и комбинации препаратов была хорошей [42].
В исследование Е. Bosi и соавт. были включены 803 пациента с СД2, получавших метформин в дозе >1500 мг или пиоглитазон в дозе 30 мг. Пациентам был добавлен алоглиптин или доза пиоглитазона увеличена до максимальной - 45 мг. Длительность исследования - 52 нед. Уровень НЬА1с оценивали через 26 и 52 нед. По результатам было отмечено более выраженное снижение уровня НЬА1с при добавлении алоглиптина в сравнении с увеличением дозы пиоглитазона: в группе метформин + пиоглитазон 30 мг + алоглиптин 25 мг (МЕТ + ПИО + АЛО) среднее снижение НЬА1с от исходного составило 0,7% по сравнению со снижением на 0,29% в группе метформин + пиоглитазон 45 мг (МЕТ + ПИО) (р<0,001). Закономерно больше пациентов через 52 нед терапии достигли целевого уровня НЬА1с при добавлении алоглиптина 25 мг в сравнении с увеличением дозы пиоглитазона: целевого НЬА1с <7,0% достигли 33,2% пациентов по сравнению с 21,3%, <6,5% достигли 8,7% пациентов по сравнению с 4,3% (р<0,001).
Кроме того, в группе, где пациентам был добавлен алоглиптин, отмечено значимое улучшение по сравнению с группой метформина и пиоглитазона индекса проинсулин/инсулин (р<0,001), что свидетельствует об улучшении функции в-клеток. Частота возникновения гипогликемий была низкой и составила в группе МЕТ + ПИО + АЛО 4,5%, в группе МЕТ + ПИО - 1,5%.
Моргунова Т.Б.
комбинация Алоглиптинл и пиоглитазона при сахарном диабете 2 типа
Таблица 2. Клинические исследования по применению комбинации алоглиптина и пиоглитазона
исследование n, абс. Длительность ОД, годы исходный уровень HbAlc, % Длительность лечения, нед Первичная конечная точка: изменение от исходного
Начальная комбинированная терапия [42] 655 3 8,8 26 HbAlc
АЛО добавлен к МЕТ + ПИО [43] 803 6,9-7,5 8,1-8,3 52 HbAlc
АЛО + ПИО добавлены к МЕТ [44] 1554 5,6-7,6 8,5-8,6 26 HbAlc
Примечание. АЛО - алоглиптин; ПИО - пиоглитазон; МЕТ - метформин.
Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, возникли у 88 пациентов (21,8%) в группе МЕТ + ПИО + АЛО, у 75 человек (18,8%) в группе МЕТ + ПИО. Наиболее часто развивались периферические отеки: у 2,0 и 3,0% в группах МЕТ + ПИО + АЛО и МЕТ + ПИО соответственно [43].
В исследование R.A. DeFronzo и соавт. были включены 1554 пациента с СД2 на монотерапии метформином. Длительность исследования составила 26 нед. Исходный уровень HbAlc - от 7,5 до 10%. Пациенты были разделены на 12 групп: к терапии метформином добавлены плацебо, алоглиптин 12,5 или 25 мг, пиоглитазон 15, 30 или 45 мг, комбинация алоглиптина 12,5 мг с разными дозами пиоглитазона (15, 30, 45 мг), алоглиптин 25 мг с разными дозами пиоглитазона (15, 30, 45 мг). При назначении комбинации алоглиптина и пиоглитазона снижение уровня HbA1c было более выраженным в сравнении с монотерапией пиоглитазоном (p<0,001). Добавление комбинации алоглиптин 25 мг + пиоглитазон 30 мг привело к снижению HbA1c в среднем на 1,4%. Динамика глюкозы плазмы натощак также была более выраженной при добавлении комбинации алоглиптина и пиоглитазона в сравнении с монотерапией пиоглитазоном (p<0,001). Кроме того, добавление комбинации алоглиптина и пиоглитазона сопровождалось более выраженным улучшением показателей функции р-клеток [соотношение проинсулин: инсулин и HOMA р-клеток (модель оценки гомеостаза функции в-клеток)] в сравнении с монотерапией пиоглитазоном (p<0,001). В отношении переносимости и безопасности в целом комбинация алоглиптина и пиоглитазона характеризовалась хорошей переносимостью. Частота нежелательных явлений была сходной между монотерапией пиоглитазоном и комбинацией алоглиптин + пиоглитазон. Прибавка массы тела встречалась относительно редко - 2,8 и 2,3% у пациентов в группе монотерапии пиоглитазоном и в группе комбинации алоглиптин + пиоглитазон соответственно. Отеки зарегистрированы также у 2,6 и 3,6% пациентов в группе монотерапии пиоглитазоном и в группе комбинации алоглиптин + пиоглитазон соответственно. За 26 нед исследования зарегистрированы только 2 случая СН [44].
Согласно результатам исследования H.J. Kim и соавт., у пациентов с недавно диагностированным СД2 и неадекватным контролем гликемии на метформине комбинированная терапия алоглиптином и пиоглитазоном обеспечивала лучший гликеми-ческий контроль в сравнении с монотерапией алоглиптином
и при этом меньшей вариабельностью гликемии по сравнению с производным сульфонилмочевины (глимепиридом) [45].
Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод о том, что фиксированная комбинация алоглиптина и пиоглитазона обеспечивает эффективное улучшение гликемического контроля, более выраженное в сравнении с любым компонентом в отдельности, и этот эффект сохраняется на протяжении 26-52 нед.
При назначении любого варианта сахароснижающей терапии особого внимания требуют отдельные группы пациентов, в частности пациенты со снижением функции почек. Для применения препарата Инкресинк® нет ограничений при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >50 мл/мин. Если СКФ <50 мл/мин, то алоглиптин + пиоглитазон не рекомендуется применять в дозе 25 мг + 15 мг и 25 мг + 30 мг, поскольку при СКФ <50 мл/мин алоглиптин рекомендован в дозе 12,5 мг.
Таким образом, комбинация пиоглитазона и алоглиптина воздействует на разные звенья патогенеза СД2 за счет подавления секреции глюкагона и усиления инсулина, улучшения эффектов инкретинов, повышения опосредованного инсулином поглощения глюкозы периферическими тканями, снижения липолиза и глюконеогенеза.
Заключение
В настоящее время для эффективного лечения большинства с пациентов СД2 необходима комбинированная саха-роснижающая терапия. С учетом наличия разных вариантов сочетаний фармакологических препаратов важно учитывать индивидуальные особенности пациента, включающие клинический профиль, наличие сопутствующих заболеваний и особенности течения заболевания. У достаточно большого числа пациентов клиническое значение может иметь возможность сохранения функции в-клеток, воздействие на инсу-линорезистентность, снижение скорости прогрессирования атеросклероза. Назначение фиксированной комбинации алоглиптина и пиоглитазона (препарат Инкресинк®) можно в полной мере отнести к патогенетически оправданной терапии с точки зрения патогенеза заболевания, поскольку механизм действия обоих препаратов обеспечивает устойчивое сахароснижающее действие, а также потенциальное кардиопротективное влияние.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Моргунова Татьяна Борисовна (^уапа В. Morgunova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии № 1 Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация Е-таН: [email protected] http://ordd.org/0000-0003-1500-1586
ЛИТЕРАТУРА
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 10-й выпуск (дополненный) / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. Москва, 2021.
2. Colosia A.D., Palencia R., Khan S. Prevalence of hypertension and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies: a systematic literature review // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2013. Vol. 6. P. 327-338. DOI: https://doi. org/10.2147/DMS0.S 51325
3. Bansilal S., Farkouh M.E., Fuster V. Role of insulin resistance and hyperglycemia in the development of atherosclerosis // Am.J. Cardiol. 2007. Vol. 99, N 4A. P. 6B-14B. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2006.11.002
4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112.
5. Ling J., Montvida O., Khunti K. et al. Therapeutic inertia in the management of dyslipidaemia and hypertension in incident type 2 diabetes and the resulting risk factor burden: Real-world evidence from primary care // Diabetes Obes. Metab. 2021. Vol. 23, N 7. P. 1518-1531. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.14364
6. Paul S.K., Klein K., Thorsted B.L., Wolden M.L., Khunti K. Delay in treatment intensification increases the risks of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2015. Vol. 14. P. 100. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12933-015-0260-x
7. Nanjan M.J., Mohammed M., Kumar B.R., Chandrasekar M.J.N. Thiazoli-dinediones as antidiabetic agents: a critical review // Bioorg. Chem. 2018. Vol. 77. P. 548-567. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2018.02.009
8. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356, N 24. P. 2457-2471. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa072761
9. Dormandy J.S., Charbonnel B., Eckland D. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366, N 9493. P. 1279-1289. DOI: https://doi. org/10.1016/S 0140-6736(05)67528-9
10. Lebovitz H.E., Dole J.F., Patwardhan R., Rappaport E.B., Freed M.I.; Rosiglitazone Clinical Trials Study Group. Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86, N 1. P. 280-288. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem.86.17157
11. Goldberg R.B., Kendall D.M., Deeg M.A., Buse J.B., Zagar A.J., Pinaire J.A. et al.; GLAI Study Investigators. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia // Diabetes Care. 2005. Vol. 28, N 7. P. 1547-1554. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.28.7.1547 PMID: 15983299.
12. Aronoff S., Rosenblatt S., Braithwaite S., Egan J.W., Mathisen A.L., Schneider R.L. Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study. The Pioglitazone 001 Study Group // Diabetes Care. 2000. Vol. 23, N 11. P. 1605-1611. DOI: https://doi.org/10.2337/dia-care.23.11.1605
13. Davies M.J., Aroda V.R., Collins B.S., Gabbay R.A., Green J., Maruthur N.M. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2022. Vol. 45, N 11. P. 2753-2786. DOI: https://doi.org/10.2337/dci22-0034
14. ElSayed N.A., Aleppo G., Aroda V.R., Bannuru R.R., Brown F.M., Bruemmer D. et al.; on behalf of the American Diabetes Association. 3. Prevention or delay of type 2 diabetes and associated comorbidities: Standards of Care in Diabetes-2023 // Diabetes Care. 2023. Vol. 46, suppl. 1. P. S 41-S 48. DOI: https://doi.org/10.2337/ dc23-S 003
15. Diani A.R., Sawada G., Wyse B., Murray F.T., Khan M. Pioglitazone preserves pancreatic islet structure and insulin secretory function in three murine models of type 2 diabetes // Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 286, N 1. P. E 116-E 122. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00331.2003
16. Yin H., Park S.Y., Wang X.J. et al. Enhancing pancreatic Beta-cell regeneration in vivo with pioglitazone and alogliptin // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 6. Article ID e65777. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065777
17. Ishida H., Takizawa M., Ozawa S. et al. Pioglitazone improves insulin secretory capacity and prevents the loss of beta-cell mass in obese diabetic db/db mice: possible protection of beta cells from oxidative stress // Metabolism. 2004. Vol. 53, N 4. P. 488-494. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2003.11.021
18. Goldberg R.B., Kendall D.M., Deeg M.A. et al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and
dyslipidemia // Diabetes Care. 2005. Vol. 28, N 7. P. 1547-1554. DOI: https://doi. org/10.2337/diacare.28.7.1547
19. Tan M.H., Baksi A., Krahulec B. et al. Comparison of pioglitazone and gliclazide in sustaining glycemic control over 2 years in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005. Vol. 28, N 3. P. 544-550. DOI: https://doi. org/10.2337/diacare.28.3.544
20. Charbonnel B., Schernthaner G., Brunetti P. et al. Long-term efficacy and toler-ability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2005. Vol. 48, N 6. P. 1093-1104. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-005-1751-1
21. Hanefeld M., Pfutzner A., Forst T., Lubben G. Glycemic control and treatment failure with pioglitazone versus glibenclamide in type 2 diabetes mellitus: a 42-month, open-label, observational, primary care study // Curr. Med. Res. Opin. 2006. Vol. 22, N 6. P. 1211-1215. DOI: https://doi.org/10.1185/030079906X112598
22. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A. et al.; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355, N 23. P. 2427-2443. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa066224
23. Erdmann E., Dormandy J., Charbonnel B. et al. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49, N 17. P. 1772-1780. DOI: https://doi.org/10.1016/]. jacc.2006.12.048
24. Wilcox R., Bousser M., Betteridge D.J. et al. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04) // Stroke. 2007. Vol. 38, N 3. P. 865-873. DOI: https://doi.org/10.1161/01.STR.0000257974.06317.49
25. De Jong M., Vander Worp H.B., Vander Graaf Y. et al. Pioglitazone and the secondary prevention of cardiovascular disease. A meta-analysis of randomized-controlled trials // Cardiovasc. Diabetol. 2017. Vol. 16, N 1. P. 134. DOI: https://doi. org/10.1186/s12933-017-0617-4
26. Spence J.D., Viscoli C.M., Inzucchi S.E. et al. Pioglitazone therapy in patients with stroke and prediabetes: a post hoc analysis of the IRIS randomized clinical trial // JAMA Neurol. 2019. Vol. 76, N 5. P. 526-535. DOI: https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2019.0079
27. Mazzone T., Meyer P.M., Feinstein S.B. et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial // JAMA. 2006. Vol. 296, N 21. P. 2572-2581. DOI: https://doi.org/10.1001/ jama.296.21.joc60158
28. Lorenz M.W., Markus H.S., Bots M.L. et al. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis // Circulation. 2007. Vol. 115, N 4. P. 459-467. DOI: https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.106.628875
29. Marx N., Wohrle J., Nusser T. et al. Pioglitazone reduces neointima volume after coronary stent implantation: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial in nondiabetic patients // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 2792-2798.
30. Nishio K., Sakurai M., Kusuyama T. et al. A randomized comparison of pioglitazone to inhibit restenosis after coronary stenting in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 101-106.
31. Riche D.M., Valderrama R., Henyan N.N. Thiazolidinediones and risk of repeat target vessel revascularization following percutaneous coronary intervention: a metaanalysis // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 384-388.
32. DeFronzo R.A., Inzucchi S., Abdul-Ghani M., Nissen S.E. Pioglitazone: the forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes // Diab. Vasc. Dis. Res. 2019. Vol. 16, N 2. P. 133-143. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164118825376
33. Schernthaner G., Matthews D.R., Charbonnel B. et al. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, randomized trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, N 12. P. 6068-6076. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2003-030861
34. Mudaliar S., Chang A.R., Henry R.R. Thiazolidinediones, peripheral edema, and type 2 diabetes: incidence, pathophysiology, and clinical implications // Endocr. Pract. 2003. Vol. 9. P. 406-416. DOI: https://doi.org/10.4158/EP.9.5.406
35. Guan Y., Hao C., Cha D.R. et al. Thiazolidinediones expand body fluid volume through PPARgamma stimulation of ENaC-mediated renal salt absorption // Nat. Med. 2005. Vol. 11. P. 861-866. DOI: https://doi.org/10.1038/nm1278
36. Kasliwal R., Wilton L.V., Shakir S.A. Monitoring the safety of pioglitazone: results of a prescription-event monitoring study of 12,772 patients in England // Drug Saf. 2008. Vol. 31. P. 839-850. DOI: https://doi. org/10.2165/00002018-200831100-00003
37. Eldor R., DeFronzo R.A., Abdul-Ghani M. In vivo actions of peroxisome proliferator-activated receptors: glycemic control, insulin sensitivity, and insulin se-
Моргунова Т.Б.
КОМБИНАЦИЯ АЛОГЛИПТИНА И ПИОГЛИТАЗОНА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА
cretion // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, suppl. 2. P. S 162-S 174. DOI: https://doi. org/10.2337/dcS 13-2003
38. Clarke G.D., Solis-Herrera C., Molina-Wilkins M. et al. Pioglitazone improves left ventricular diastolic function in subjects with diabetes // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 11. P. 1530-1536. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-0078
39. Erdmann E., Charbonnel B., Wilcox R.G. et al. Pioglitazone use and heart failure in patients with type 2 diabetes and preexisting cardiovascular disease: data from the PROactive study (PROactive 08) // Diabetes Care. 2007. Vol. 30, N 11. P. 2773-2778. DOI: https://doi.org/10.2337/dc07-0717
40. Charbonnel B.H., Matthews D.R., Schernthaner G. et al. A long-term comparison of pioglitazone and gliclazide in patients with type 2 diabetes mel-litus: a randomized, double-blind, parallel-group comparison trial // Diabet. Med. 2005. Vol. 22, N 4. P. 399-405. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2004.01426.x
41. Dormandy J., Bhattacharya M., van Troostenburg de Bruyn A.R.; PROactive Investigators. Safety and tolerability of pioglitazone in high-risk patients with type 2 diabetes: an overview of data from PROactive // Drug Saf. 2009. Vol. 32, N 3. P. 187202. DOI: https://doi.org/10.2165/00002018-200932030-00002
42. Rosenstock J., Inzucchi S.E., Seufert J., Fleck P.R., Wilson C.A., Mekki Q. Initial combination therapy with alogliptin and pioglitazone in drug-naive patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, N 11. P. 2406-2408. DOI: https://doi. org/10.2337/dc10-0159
43. Bosi E., Ellis G.C., Wilson C.A., Fleck P.R. Alogliptin as a third oral antidiabetic drug in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin and pioglitazone: a 52-week, randomized, doubleblind, active-controlled, parallel-group study // Diabetes Obes. Metab. 2011. Vol. 13, N 12. P. 1088-1096. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01463.x
44. DeFronzo R.A., Burant C.F., Fleck P., Wilson C., Mekki Q., Pratley R.E. Efficacy and tolerability of the DPP-4 inhibitor alogliptin combined with pioglitazone, in metformin-treated patients with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 5. P. 1615-1622. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2243
45. Kim H.J., Jeong I.K., Hur K.Y. et al. Comparison of efficacy of glimepiride, alogliptin, and alogliptin-pioglitazone as the initial periods of therapy in patients with poorly controlled type 2 diabetes mellitus: an open-label, multicenter, randomized, controlled study // Diabetes Metab. J. 2022. Vol. 46, N 5. P. 689-700. DOI: https://doi.org/10.4093/dmj.2021.0183
REFERENCES
1. Algorithms of specialized medical care for patients with diabetes mellitus. 10th edition (expanded). In: I.I. Dedov, M.V. Shestakova, A. Yu. Mayorov (eds). Moscow, 2021. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12802 (in Russian)
2. Colosia A.D., Palencia R., Khan S. Prevalence of hypertension and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies: a systematic literature review. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013; 6: 327-38. DOI: https://doi.org/10.2147/ DMSO.S 51325
3. Bansilal S., Farkouh M.E., Fuster V. Role of insulin resistance and hyperglycemia in the development of atherosclerosis. Am J Cardiol. 2007; 99 (4A): 6B-14B. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2006.11.002
4. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION study). Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2016; 19 (2): 104-12. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2004116-17 (in Russian)
5. Ling J., Montvida O., Khunti K., et al. Therapeutic inertia in the management of dyslipidaemia and hypertension in incident type 2 diabetes and the resulting risk factor burden: Real-world evidence from primary care. Diabetes Obes Metab. 2021; 23 (7): 1518-31. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.14364
6. Paul S.K., Klein K., Thorsted B.L., Wolden M.L., Khunti K. Delay in treatment intensification increases the risks of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2015; 14: 100. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-015-0260-x
7. Nanjan M.J., Mohammed M., Kumar B.R., Chandrasekar M.J.N. Thiazolidin-ediones as antidiabetic agents: a critical review. Bioorg Chem. 2018; 77: 548-67. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2018.02.009
8. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007; 356 (24): 2457-71. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa072761
9. Dormandy J.S., Charbonnel B., Eckland D., et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366 (9493): 1279-89. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(05)67528-9
10. Lebovitz H.E., Dole J.F., Patwardhan R., Rappaport E.B., Freed M.I.; Rosiglitazone Clinical Trials Study Group. Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86 (1): 280-8. DOI: https://doi. org/10.1210/jcem.86.1.7157
11. Goldberg R.B., Kendall D.M., Deeg M.A., Buse J.B., Zagar A.J., Pinaire J.A., et al.; GLAI Study Investigators. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care. 2005; 28 (7): 1547-54. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.28.7.1547 PMID: 15983299.
12. Aronoff S., Rosenblatt S., Braithwaite S., Egan J.W., Mathisen A.L., Schneider R.L. Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study. The Pioglitazone 001 Study Group. Diabetes Care. 2000; 23 (11): 1605-11. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.23.11.1605
13. Davies M.J., Aroda V.R., Collins B.S., Gabbay R.A., Green J., Maruthur N.M., et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022; 45 (11): 2753-86. DOI: https://doi. org/10.2337/dci22-0034
14. ElSayed N.A., Aleppo G., Aroda V.R., Bannuru R.R., Brown F.M., Bruemmer D., et al.; on behalf of the American Diabetes Association. 3. Prevention or delay of type 2 diabetes and associated comorbidities: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care. 2023; 46 (suppl 1): S 41-8. DOI: https://doi. org/10.2337/dc23-S 003
15. Diani A.R., Sawada G., Wyse B., Murray F.T., Khan M. Pioglitazone preserves pancreatic islet structure and insulin secretory function in three murine models of type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 286 (1): E 116-22. DOI: https://doi. org/10.1152/ajpendo.00331.2003
16. Yin H., Park S.Y., Wang X.J., et al. Enhancing pancreatic Beta-cell regeneration in vivo with pioglitazone and alogliptin. PLoS One. 2013; 8 (6): e65777. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065777
17. Ishida H., Takizawa M., Ozawa S., et al. Pioglitazone improves insulin secretory capacity and prevents the loss of beta-cell mass in obese diabetic db/db mice: possible protection of beta cells from oxidative stress. Metabolism. 2004; 53 (4): 488-94. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2003.11.021
18. Goldberg R.B., Kendall D.M., Deeg M.A., et al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care. 2005; 28 (7): 1547-54. DOI: https://doi.org/10.2337/ diacare.28.7.1547
19. Tan M.H., Baksi A., Krahulec B., et al. Comparison of pioglitazone and gliclazide in sustaining glycemic control over 2 years in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005; 28 (3): 544-50. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.28.3.544
20. Charbonnel B., Schernthaner G., Brunetti P., et al. Long-term efficacy and tolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2005; 48 (6): 1093-104. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-005-1751-1
21. Hanefeld M., Pfutzner A., Forst T., Lubben G. Glycemic control and treatment failure with pioglitazone versus glibenclamide in type 2 diabetes mellitus: a 42-month, open-label, observational, primary care study. Curr Med Res Opin. 2006; 22 (6): 1211-5. DOI: https://doi.org/10.1185/030079906X112598
22. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A., et al.; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006; 355 (23): 2427-43. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa066224
23. Erdmann E., Dormandy J., Charbonnel B., et al. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study. J Am Coll Cardiol. 2007; 49 (17): 1772-80. DOI: https://doi.org/10.1016/jjacc.2006.12.048
24. Wilcox R., Bousser M., Betteridge D.J., et al. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04). Stroke. 2007; 38 (3): 865-73. DOI: https://doi.org/10.1161/01.STR.0000257974.06317.49
25. De Jong M., Vander Worp H.B., Vander Graaf Y., et al. Pioglitazone and the secondary prevention of cardiovascular disease. A meta-analysis of randomized-con-trolled trials. Cardiovasc Diabetol. 2017; 16 (1): 134. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12933-017-0617-4
26. Spence J.D., Viscoli C.M., Inzucchi S.E., et al. Pioglitazone therapy in patients with stroke and prediabetes: a post hoc analysis of the IRIS randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2019; 76 (5): 526-35. DOI: https://doi.org/10.1001/jama-neurol.2019.0079
27. Mazzone T., Meyer P.M., Feinstein S.B., et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial. JAMA. 2006; 296 (21): 2572-81. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.296.21. joc60158
28. Lorenz M.W., Markus H.S., Bots M.L., et al. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and metaanalysis. Circulation. 2007; 115 (4): 459-67. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCU-LATIONAHA.106.628875
29. Marx N., Wohrle J., Nusser T., et al. Pioglitazone reduces neointima volume after coronary stent implantation: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial in nondiabetic patients. Circulation. 2005; 112: 2792-8.
30. Nishio K., Sakurai M., Kusuyama T., et al. A randomized comparison of pioglitazone to inhibit restenosis after coronary stenting in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006; 29: 101-6.
31. Riche D.M., Valderrama R., Henyan N.N. Thiazolidinediones and risk of repeat target vessel revascularization following percutaneous coronary intervention: a metaanalysis. Diabetes Care. 2007; 30: 384-8.
32. DeFronzo R.A., Inzucchi S., Abdul-Ghani M., Nissen S.E. Pioglitazone: the forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019; 16 (2): 133-43. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164118825376
33. Schernthaner G., Matthews D.R., Charbonnel B., et al. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (12): 6068-76. DOI: https://doi. org/10.1210/jc.2003-030861
34. Mudaliar S., Chang A.R., Henry R.R. Thiazolidinediones, peripheral edema, and type 2 diabetes: incidence, pathophysiology, and clinical implications. Endocr Pract. 2003; 9: 406-16. DOI: https://doi.org/10.4158/EP.9.5.406
35. Guan Y., Hao C., Cha D.R., et al. Thiazolidinediones expand body fluid volume through PPARgamma stimulation of ENaC-mediated renal salt absorption. Nat Med. 2005; 11: 861-6. DOI: https://doi.org/10.1038/nm1278
36. Kasliwal R., Wilton L.V., Shakir S.A. Monitoring the safety of pioglitazone: results of a prescription-event monitoring study of 12,772 patients in England. Drug Saf. 2008; 31: 839-50. DOI: https://doi.org/10.2165/00002018-200831100-00003
37. Eldor R., DeFronzo R.A., Abdul-Ghani M. In vivo actions of peroxisome prolif-erator-activated receptors: glycemic control, insulin sensitivity, and insulin secretion. Diabetes Care. 2013; 36 (suppl 2): S 162-74. DOI: https://doi.org/10.2337/dcS 132003
38. Clarke G.D., Solis-Herrera C., Molina-Wilkins M., et al. Pioglitazone improves left ventricular diastolic function in subjects with diabetes. Diabetes Care. 2017; 40 (11): 1530-6. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-0078
39. Erdmann E., Charbonnel B., Wilcox R.G., et al. Pioglitazone use and heart failure in patients with type 2 diabetes and preexisting cardiovascular disease: data from the PROactive study (PROactive 08). Diabetes Care. 2007; 30 (11): 2773-8. DOI: https://doi.org/10.2337/dc07-0717
40. Charbonnel B.H., Matthews D.R., Schernthaner G., et al. A long-term comparison of pioglitazone and gliclazide in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, parallel-group comparison trial. Diabet Med. 2005; 22 (4): 399-405. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2004.01426.x
41. Dormandy J., Bhattacharya M., van Troostenburg de Bruyn A.R.; PROactive Investigators. Safety and tolerability of pioglitazone in high-risk patients with type 2 diabetes: an overview of data from PROactive. Drug Saf. 2009; 32 (3): 187-202. DOI: https://doi.org/10.2165/00002018-200932030-00002
42. Rosenstock J., Inzucchi S.E., Seufert J., Fleck P.R., Wilson C.A., Mekki Q. Initial combination therapy with alogliptin and pioglitazone in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010; 33 (11): 2406-8. DOI: https://doi.org/10.2337/dc10-0159
43. Bosi E., Ellis G.C., Wilson C.A., Fleck P.R. Alogliptin as a third oral antidiabetic drug in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin and pioglitazone: a 52-week, randomized, doubleblind, active-controlled, parallel-group study. Diabetes Obes Metab. 2011; 13 (12): 1088-96. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1463-1326.2011.01463.x
44. DeFronzo R.A., Burant C.F., Fleck P., Wilson C., Mekki Q., Pratley R.E. Efficacy and tolerability of the DPP-4 inhibitor alogliptin combined with pioglitazone, in met-formin-treated patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (5): 1615-22. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2243
45. Kim H.J., Jeong I.K., Hur K.Y., et al. Comparison of efficacy of glimepiride, alogliptin, and alogliptin-pioglitazone as the initial periods of therapy in patients with poorly controlled type 2 diabetes mellitus: an open-label, multicenter, randomized, controlled study. Diabetes Metab J. 2022; 46 (5): 689-700. DOI: https://doi. org/10.4093/dmj.2021.0183
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа и гепатопротекция
Строкова М.И.1, Пьяных О.П.2 3
1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
3 Клиника Hadassah Medical Moscow - официальный филиал израильского госпиталя Hadassah, 121205, г. Москва, Российская Федерация
Цель обзора - анализ данных о потенциальном использовании гепатопротективных свойств пероральных сахароснижающих лекарственных средств класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) (глифлозинов).
Препараты этого класса начали применять для лечения сахарного диабета 2-го типа относительно недавно (с 2012 г.), однако уже обнаружены их многие дополнительные и потенциально полезные свойства, в том числе гепатопротективные. Эффективность препаратов оценивалась в терапии неалкогольной жировой болезни печени, а также гепатоцеллюлярной карциномы. Были проведены исследования как на мышах или крысах, так и на тканях человека in vitro, а затем и in vivo. Опубликованы результаты когортных исследований, метаанализов и систематических обзоров. Этот класс продемонстрировал способность снижать накопление липидов в печени и экспрессию провоспалительных цитокинов, предотвращать прогрессию фиброза органа. В частности, канаглифлозин показал свою эффективность при печеночно-клеточном раке. Отмечена необходимость проведения дополнительных масштабных исследований, подразумевающих более инвазивный контроль - биопсию печени. Таким образом, у глифлозинов в скором времени могут быть расширены показания к применению. В особенности препараты данного класса будут показаны пациентам с сахарным диабетом 2-го типа, у которых имеются факторы риска возникновения заболеваний печени и более быстрой их прогрессии.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Строкова М.И., Пьяных О.П. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа и гепатопротекция // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 2. C. 57-62. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-2-57-62
Статья поступила в редакцию 10.04.2023. Принята в печать 26.05.2023.
Ключевые слова:
ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа; натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа; сахарный диабет 2-го типа; печень; гепатопротекция
Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and hepatoprotection
Strokova M.I.1, 1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry
Pyanykh O.P.2,3 of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991,
Moscow, Russian Federation
2 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
3 Hadassah Medical Moscow Clinic - the official branch of the Israeli Hadassah Hospital, 121205, Moscow, Russian Federation
The aim of this Literature review is to analyze the data on the possible use of hepatoprotective abilities of an oral hypoglycemic agent class - sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (gliflozins).
This class has been used for a relatively small amount of time in patients with type 2 diabetes mellitus (since 2012), however, many additional and potentially practical effects, including hepatoprotective ones, were obtained. Drugs' effectiveness was assessed in a treatment for non-alcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma. Studies have been conducted both on mice or rats and on human tissues in vitro, and, subsequently, in vivo. Results of cohort studies, meta-analyses and systematic reviews were published. This drug class demonstrated the ability to decrease fat accumulation in the liver and pro-inflammatory cytokines expression, the ability to prevent the organ fibrosis progression. Canagliflozin, notably, showed its effectiveness in patients with hepatocellular carcinoma. It is necessary to conduct major studies, involving more invasive methods - liver biopsy. Therefore, gliflozins' indications for use can be expanded in the near future. Drugs of this class would especially be intended for patients with type 2 diabetes, who are at risk of liver diseases and of these diseases progressing more rapidly.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Strokova M.I., Pyanykh O.P. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and hepatoprotection. Endokrinologiya: no-vosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (2): 57-62. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-2-57-62 (in Russian) Received 10.04.2023. Accepted 26.05.2023.
Keywords:
sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors; SGLT2, type 2 diabetes mellitus; liver; hepatoprotection
С 2012 г. в мире и с 2014 г. в России используются препараты из класса пероральных сахароснижающих препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2) -ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), или глифлозины. На момент написания обзора в Российской Федерации зарегистрировано 4 лекарственных препарата этого класса: дапаглифлозин, ипраглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин [1].
Для подготовки обзора авторы использовали базы данных PubMed, применяя следующие ключевые слова для поиска: «sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors» OR «empagliflozin» OR «dapagliflozin» AND «liver». Также вручную были отобраны отдельные работы из ссылок обзорных статей, метаанализов и систематических обзоров.
Известны многие преимущества лекарственных средств, ингибирующих реабсорбцию глюкозы в почках: низкий риск гипогликемии, не зависящий от наличия в крови инсулина, снижение массы тела, умеренное снижение артериального давления (АД), значительное снижение риска госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН), нефропротективные свойства. Тот факт, что глифлозины обладают инсулинонезависимым механизмом действия, позволяет применять их при любой функции р-клеток поджелудочной железы, что послужило поводом для изучения их эффективности при сахарном диабете 1-го типа (СД1) - с абсолютной недостаточностью инсулина, при отсутствии достаточного гликемического контроля, несмотря на оптимальный режим инсулинотерапии. Однако пока дапаглифлозин одобрен для применения при СД1 только в Европейском союзе [2].
Ингибиторы НГЛТ-2 также используются в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями [3]. В исследовании EMPA-REG OUTCOME (2015) было выявлено, что у пациентов с СД2 и установленным ранее сердечно-сосудистым заболева-
нием эмпаглифлозин снижает относительный риск сердечно-сосудистой смерти на 38%, госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН) - на 35%, общей смертности - на 32% [4]. Эти результаты при относительно невыраженном саха-роснижающем эффекте иНГЛТ-2 привлекли внимание представителей других медицинских специальностей (терапевтов, кардиологов, нефрологов) и началась разработка клинических исследований для изучения возможностей использования этих препаратов. Впоследствии было выявлено, что рационально использовать кардиопротективные свойства глифлозинов при ХСН как со сниженной, так и с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, а их нефропротективные свойства - при хронической болезни почек, о чем было заявлено на конгрессах Европейского общества кардиологов в 2019 и 2020 гг. соответственно. Причем эффективность в группе пациентов без СД при этих заболеваниях сопоставима.
Ингибиторы НГЛТ-2 - относительно новый класс препаратов, изучение которых продолжается, и в последнее время появляется все больше исследований, указывающих и на их возможные гепатопротективные свойства. В фармакологии существует такой термин, как «репозиционирование лекарств» (англ. repurposing). Под ним понимают перепрофилирование препарата и его использование при показаниях, отличных от изначальных. Около 30% одобренных FDA1 лекарственных средств подвергаются репозиционированию. Препараты класса иНГЛТ-2 уже продемонстрировали кардио- и нефропротективные, гиполипидемические, антиатеросклеротические, массосни-жающие, антинеопластические, гепатопротективные свойства как в доклинических, так и в клинических исследованиях [5].
Под лекарственными средствами с гепатопротективными свойствами понимают препараты, которые повышают устойчивость гепатоцитов к неблагоприятному воздействию различных факторов, усиливают их детоксицирующие функции, а также способствуют восстановлению печеночной ткани
1 Food and Drug Administration
- Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США.
Строкова М.И., Пьяных О.П.
ИНГИБИТОРЫ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2 ТИПА И ГЕПАТОПРОТЕКЦИЯ
после воздействия повреждающих факторов [6]. Поскольку НГЛТ-2-рецепторы не экспрессируются в печени, идет работа по определению непрямых механизмов гепатопротекции и потенциальному использованию такого терапевтического эффекта этих сахароснижающих препаратов. К сожалению, пока подавляющее большинство исследований было проведено на грызунах или in vitro.
В конце 2020 г. был опубликован метаанализ 12 рандомизированных контролируемых исследований, в которых использовались иНГЛТ-2 в качестве терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), лежащей в основе печеночного континуума (см. рисунок) [7]. В 6 рандомизированных контролируемых исследованиях оценивалась эффективность дапаглифлозина, в 3 - эмпаглифлозина, в 2 - ипраглифлозина и в 1 - канаглифлозина. В этих рандомизированных контролируемых исследованиях собраны данные 850 пациентов с избыточной массой тела или ожирением с поставленным диагнозом НАЖБП, у 90% из них также был СД2. В среднем период наблюдения составил 24 нед, а наличие гепатопротекторных свойств оценивали по изменению уровней печеночных ферментов в сыворотке крови и содержанию жира в печени с помощью визуализирующих методов исследования. Ни в одном рандомизированном контролируемом исследовании не проводилась биопсия печени. По результатам метаанализа, лекарственные средства класса иНГЛТ-2, по сравнению с плацебо/препаратом сравнения, демонстрируют гораздо более выраженный эффект: снижают уровень аланинаминотрансферазы (взвешенная разность средних -10,0 МЕ/л) и у-глутамилтранспептидазы (взвешенная разность средних -14,49 МЕ/л) в сыворотке крови, а также процент содержания жира (взвешенная разность средних -2,05%), по данным неинвазивных магнитно-резонансных методов исследования.
В 2021 г. было опубликовано проведенное японскими учеными мультицентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование, сравнивавшее эффективность иНГЛТ-2 и пиоглитазона в терапии НАЖБП у пациентов с СД2 [8]. Пиоглитазон также относится к сахароснижающим средствам, которые рассматриваются как возможный компонент терапии заболеваний печени. Как известно, пиоглитазон снижает инсулинорезистентность мышечной и жировой ткани, улучшает метаболизм глюкозы и липидов. Для сравнения групп использовали индекс стеатоза печени FLI (англ. fatty Liver index), рассчитанный по индексу массы тела, объему талии, уровню триглицеридов и у-глутамилтранспептидазы. В исследование вошли 53 участника (27 в группе дапаглифлозина и 26 в группе пиоглитазона), которые принимали эти препараты в течение 24 нед. По индексу FLI отмечалось гораздо более выраженное снижение у получавших дапаглифлозин (от 48,7±23,4 до 42,1±23,9), чем у получавших пиоглитазон (от 49,0+26,1 до 51,1+25,8). Также авторы отметили, что при приеме дапаглифлозина и пиоглитазона достигается соизмеримый гликемический контроль, однако глифлозин значительно превосходит глитазон в плане снижения массы тела. Стоит отметить, что меньший эффект пиоглитазона по снижению массы тела, вероятно, обусловлен его способностью задерживать воду,
а также свойством не столько снижать количество жировой ткани, но и ремоделировать ее, блокируя образование больших инсулинрезистентных адипоцитов висцерального жира.
Помимо этого, в 2021 г. стали известны результаты проведенного в Китайском медицинском университете (г. Шеньян, Китай) исследования влияния канаглифлозина на функцию печени при ее повреждении у крыс [9]. Повреждение печени искусственно вызывали тетрахлорметаном, обладающим гепатотоксичными свойствами. Затем крысам перорально вводили канаглифлозин из класса иНГЛТ-2 в течение 8 нед, после чего оценивали печеночную функцию по измерению уровня ферментов в сыворотке и по гистологической картине печеночной ткани. У группы канаглифлозина уровни всех печеночных ферментов были ниже, чем у крыс, которым не проводилось лечение препаратом, а по результатам гистологического исследования отмечено менее выраженное повреждение полого органа. Авторы считают, что у данного лекарственного средства есть потенциал в лечении пациентов с СД2 с нарушенной функцией печени за счет увеличения экспрессии аспарагинсинтетазы и активации «оси», состоящей из аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы, ядерного фактора эритроидного происхождения-2 и активирующего фактора транскрипции-4 (англ. AMPK/Nrf2/ATF4 axisj.
В 2022 г. были опубликованы результаты исследования гепатопротективных эффектов гемиглиптина и эмпаглифлозина на модели алиментарной НАЖБП. Исследование проводилось на мышах [10]. Их разделили на 4 группы: группу vehicle 2 и 3 группы, участникам которых назначали гемиглиптин, эм-паглифлозин или их комбинация соответственно. Результаты оценивали через 5 нед. У всех мышей из групп, получавших препараты, отмечены улучшения в накоплении печеночных триглицеридов и экспрессии воспалительных цитокинов и хемокинов, снижение оксидативного стресса. Кроме этого, в 3 указанных группах была выявлена сниженная активность фактора некроза опухоли а, что способствует предотвращению прогрессии фиброза печени. По многим показателям в данном исследовании эмпаглифлозин в качестве монотерапии показывает большую эффективность, чем гемиглиптин (уровень печеночных триглицеридов, баллонная дистрофия гепатоцитов, экспрессия фактора некроза опухоли а в печени и плазме).
В том же году журнал Lancet. Gastroenterology and hepatology опубликовал систематический обзор эффективности 3 классов сахароснижающих препаратов, в том числе иНГЛТ-2, в качестве терапии НАЖБП у взрослых с диагнозом СД2 и без него [11]. Были отобраны 7 плацебо-контролируемых исследований с использованием глифлозинов. Показано, что препараты класса глифлозинов, в особенности эмпаглифлозин и дапаглифлозин, снижают содержание жиров в печени, что оценивалось по данным магнитно-резонансной диагностики (в 4 исследованиях достигнута статистическая значимость, в 3 остальных присутствовала статистическая тенденция). Кроме того, отмечалось значимое снижение массы тела пациентов (~3,5 кг) и уровня HbA1c (~0,5%). Во всех работах лечение глифлозинами было ассоциировано со значимым снижением уровня сывороточных трансаминаз. Авторы отметили важность
г Vehicle содержит относительно инертные вещества активного лекарственного препарата, но, как и плацебо, не содержит его активный компонент.
Печеночный континуум
N - норма, НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени, ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома.
проведения более масштабного исследования с проведением биопсии печени и обозначением гистологических конечных точек, а также изучения в них комбинаций иНГЛТ-2 с тиазо-лидиндионами и агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, которые также продемонстрировали гепатопро-текторные свойства.
В журнале Diabetes Care, издаваемом Американской диабетической ассоциацией, было представлено когортное клиническое исследование, в котором изучали влияние иНГЛТ-2 и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 на риск развития НАЖБП у пациентов с СД2 в сравнении с принимающими препараты класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 [12]. В когорту иНГЛТ-2 были включены 41 184 человека, которых сравнивали с 148 421 пациентом, принимающим ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Все пациенты использовали эти препараты впервые. Результаты показали, что в сравнении с глиптинами глифлозины ассоциированы с меньшим риском развития НАЖБП (5,4 против 7,0 на 1000 человеко-лет). Необходимо отметить, что и глифлозины, и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 также были ассоциированы со сниженным риском повышения печеночных трансаминаз.
Частота встречаемости НАЖБП при СД2 более чем в 2 раза выше, чем в общей популяции, и общемировой показатель составляет 55,5%. В то же время у 17% тех пациентов с СД2 и НАЖБП, кому проводилась биопсия печени, был выявлен выраженный фиброз. Кроме того, СД2 сам по себе считается фактором риска развития НАЖБП и тоже ускоряет прогрессию болезни [13]. На данном этапе терапия заболевания носит немедикаментозный характер и заключается в изменении образа жизни. Поскольку не зарегистрировано ни одного препарата для специфической терапии НАЖБП, результаты, показанные представителями класса иНГЛТ-2, выглядят многообещающими.
Помимо терапии НАЖБП, считается рациональным использование иНГЛТ-2 при гепатоцеллюлярной карциноме [14]. Различные метаболические нарушения играют роль в патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы, и нарушения метаболизма глюкозы - не исключение. Рецепторы НГЛТ-2 экспрессируются в клетках опухоли в большом количестве и играют роль в неопластической трансформации клеток. Заболевания, для которых характерен нарушенный липид-ный обмен (ожирение, СД и неалкогольный стеатогепатит), выступают факторами риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Соответствующие исследования, проводившиеся на человеческих опухолевых клетках in vitro, выделяют канаглифлозин как наиболее уместный для сдерживания роста опухолевых клеток [15]. Препарат способен запускать апоптоз в клетках опухоли, ингибировать клеточную пролиферацию, а также замедлять процесс ангиогенеза опухоли за счет угнетения гликолиза. Стоит отметить, что канаглифлозин оказывает слабое ингибирующее действие на НГЛТ-1, что может объяснить его супрессивное действие на рост клеток гепатоцеллюлярной карциномы [16].
Наиболее высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы отмечается у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени. Несмотря на мультифакториальную природу, в ближайшем будущем именно НАЖБП станет главным фактором в этиологии и патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы. В настоящее время ведется поиск лекарственных средств, которые способны противодействовать прогрессии воспалительно-некротических и фибротических изменений в органе. Такие лекарственные средства, как иНГЛТ-2, могут помочь снизить заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой, ассоциированной с НАЖБП, которая, как ожидается, вырастет к 2030 г. на 45-130% [17].
Строкова М.И., Пьяных О.П.
ИНГИБИТОРЫ НАТРМй-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2 ТИПА И ГЕПАТОПРОТЕКЦМЯ
Заключение
В первую очередь иНГЛТ-2 служат препаратами выбора в терапии пациентов с СД2, и они уже показали способность эффективно снижать уровень глюкозы в крови. Для этой группы характерен крайне низкий риск гипогликемий, они снижают как массу тела, преимущественно за счет жировой ткани, так и АД, уровень мочевой кислоты, а также уменьшают риск развития заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы [18]. Следствием метаболических нарушений (ожирения и нарушенного углеводного обмена) у таких пациентов становится НАЖБП, а ее отсроченными осложнениями выступают сердечно-сосудистые события и дальнейшее поражение печеночной ткани [19]. Глифлозины в настоящее время рассматривают как класс препаратов, потенциально способных разорвать так называемый печеночный континуум: НАЖБП, переходящую в фиброз, а затем и в цирроз печени с возможным возник-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
новением неопластических процессов первично в печени. Кроме того, вероятно, эти препараты применимы независимо от наличия СД2, подобно тому как глифлозины назначают при ХСН или ХБП даже пациентам в отсутствие у них СД2. Уже сейчас в клинических рекомендациях по лечению НАЖБП допускают использование иНГЛТ-2. Так, в Японии с 2020 г. прием глифлозинов показан для того, чтобы снизить уровень печеночных ферментов и улучшить гистологическую картину, но пока только при сопутствующем СД2 [20].
О кардиопротективных и нефропротективных свойствах иНГЛТ-2 уже широко известно, и они включены в соответствующие клинические рекомендации. Представленные выше данные свидетельствуют о том, что иНГЛТ-2 дают выраженный метаболический эффект, представляющий интерес для скорейшего внедрения глифлозинов в клиническую практику и в качестве гепатопротекторов.
Строкова Марина Игоревна (Marina I. Strokova)* - студент VI курса Института клинической медицины им. Н.В. Склифосов-ского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8882-022X
Пьяных Ольга Павловна (Olga P. Pyanykh) - кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры эндокринологии, ученый секретарь сетевой кафедры ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, эндокринолог-диетолог клиники Hadassah Medical Moscow - официального филиала израильского госпиталя Hadassah, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5801-0023
ЛИТЕРАТУРА
1. Майоров А.Ю., Колода Д.Е. Сахароснижающие препараты // Эндокринология : национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. 2-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. С. 260-263.
2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 10-й выпуск (дополненный) / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. Москва, 2021.
3. Paik J., Blair H.A. Dapagliflozin: a review in type 1 diabetes // Drugs. 2019. Vol. 79, N 17. P. 1877-1884. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-019-01213-x; PMID: 31664708.
4. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S. et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 22. P. 2117-2128. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720; PMID: 26378978.
5. Madaan T., Husain I., Akhtar M., Najmi A.K. Exploring novel pharmacothera-peutic applications and repurposing potential of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2018. Vol. 45, N 9. P. 897-907. DOI: https://doi. org/10.1111/1440-1681.12963; PMID: 29751356.
6. Клиническая фармакология и фармакотерапия : учебник / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева, Е.В. Ших. 4-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа,
2020. 482 с.
7. Mantovani A., Petracca G., Csermely A., Beatrice G., Targher G. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis of randomized controlled trials // Metabolites. 2020. Vol. 11, N 1. P. 22. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo11010022; PMID: 33396949.
8. Cho K.Y., Nakamura A., Omori K., Takase T., Miya A., Yamamoto K. et al. Favorable effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, dapagliflozin, on nonalcoholic fatty liver disease compared with pioglitazone // J. Diabetes. Investig.
2021. Vol. 12, N 7. P. 1272-1277. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.13457; PMID: 33131199.
9. Wang S., Ding Y., Dong R., Wang H., Yin L., Meng S. Canagliflozin improves liver function in rats by upregulating asparagine synthetase // Pharmacology. 2021. Vol. 106, N 11-12. P. 606-615. DOI: https://doi.org/10.1159/000518492; PMID: 34515223.
10. Lee N., Heo Y.J., Choi S.E., Jeon J.Y., Han S.J., Kim D.J. et al. Hepatoprotective effects of gemigliptin and empagliflozin in a murine model of diet-induced non-alco-
* Автор для корреспонденции.
holic fatty liver disease // Biochem. Biophys. Res Commun. 2022. Vol. 588. P. 154160. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.12.065; PMID: 34971904.
11. Mantovani A., Byrne C.D., Targher G. Efficacy of peroxisome proliferator-activated receptor agonists, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, or sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2022. Vol. 7, N 4. P. 367-378. DOI: https://doi.org/10.1016/S 2468-1253(21)00261-2; PMID: 35030323.
12. Pradhan R., Yin H., Yu O., Azoulay L. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of nonalcoholic fatty liver disease among patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2022. Vol. 45, N 4. P. 819-829. DOI: https://doi.org/10.2337/dc21-1953; PMID: 35104330.
13. Younossi Z.M., Golabi P., de Avila L. et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-anal-ysis // J. Hepatol. 2019. Vol. 71, N 4. P. 793-801. DOI: https://doi.org/10.1016/]. jhep.2019.06.021
14. Du D., Liu C., Qin M., Zhang X., Xi T., Yuan S. et al. Metabolic dysregulation and emerging therapeutical targets for hepatocellular carcinoma // Acta Pharm. Sin.
B. 2022. Vol. 12, N 2. P. 558-580. DOI: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.09.019; PMID: 35256934.
15. Kaji K., Nishimura N., Seki K., Sato S., Saikawa S., Nakanishi K. et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor canagliflozin attenuates liver cancer cell growth and angiogenic activity by inhibiting glucose uptake // Int. J. Cancer. 2018. Vol. 142, N 8. P. 1712-1722. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.31193; PMID: 29205334.
16. Lehmann A., Hornby P.J. Intestinal SGLT1 in metabolic health and disease // Am.J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2016. Vol. 310, N 11. P. G887-898. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00068.2016; PMID: 27012770.
17. Grgurevic I., Bozin T., Mikus M., Kukla M., O'Beirne J. Hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease: from epidemiology to diagnostic approach // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, N 22. P. 5844. DOI: https://doi. org/10.3390/cancers13225844; PMID: 34830997.
18. Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Бардымова Т.П., Ва-леева Ф.В., Галстян Г.Р. и др. Канаглифлозин: от гликемического контроля до улучшения сердечно-сосудистого и почечного прогноза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Резолюция совета экспертов // Сахарный диабет. 2021. Т. 24, № 5.
C. 479-486. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12848
19. Moon J.S., Hong J.H., Jung Y.J., Ferrannini E., Nauck M.A., Lim S. SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease // Trends Endocrinol. Metab. 2022. Vol. 33, N 6. P. 424-242. DOI: https://doi. org/10.1016/j.tem.2022.03.005; PMID: 35491295.
20. Tokushige K., Ikejima K., Ono M., Eguchi Y., Kamada Y., Itoh Y. et al. Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020 // J. Gastroenterol. 2021. Vol. 56, N 11. P. 951-963. DOI: https://doi.org/10.1007/s00535-021-01796-x; PMID: 34533632.
REFERENCES
1. Mayorov A. Yu., Koloda D.E. Glucose-lowering drugs. In: Endocrinology: national guidelines. Eds by I.I. Dedov, G.A. Mel'nichenko. 2nd ed., revised and additional. Moscow: GEOTAR-Media, 2021: 260-3. (in Russian)
2. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A. Yu. (eds). Algorithms of specialized medical care for patients with diabetes mellitus. 10th edition (expanded). Moscow, 2021. (in Russian)
3. Paik J., Blair H.A. Dapagliflozin: a review in type 1 diabetes. Drugs. 2019; 79 (17): 1877-84. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-019-01213-x: PMID: 31664708.
4. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S., et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373 (22): 2117-28. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa1504720; PMID: 26378978.
5. Madaan T., Husain I., Akhtar M., Najmi A.K. Exploring novel pharmacothera-peutic applications and repurposing potential of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2018; 45 (9): 897-907. DOI: https://doi. org/10.1111/1440-1681.12963; PMID: 29751356.
6. Clinical pharmacology and pharmacotherapy: textbook. Eds by V.G. Kukes, A.K. Starodubtsev, E.V. Shikh. 4th ed., revised and additional. Moscow: GEOTAR-Media, 2020: 482 p. (in Russian)
7. Mantovani A., Petracca G., Csermely A., Beatrice G., Targher G. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Metabolites. 2020; 11 (1): 22. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo11010022; PMID: 33396949.
8. Cho K.Y., Nakamura A., Omori K., Takase T., Miya A., Yamamoto K., et al. Favorable effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, dapagliflozin, on non-alcoholic fatty liver disease compared with pioglitazone. J Diabetes Investig. 2021; 12 (7): 1272-7. DOI: https://doi.org/10.1111/jdi.13457; PMID: 33131199.
9. Wang S., Ding Y., Dong R., Wang H., Yin L., Meng S. Canagliflozin improves liver function in rats by upregulating asparagine synthetase. Pharmacology. 2021; 106 (11-12): 606-15. DOI: https://doi.org/10.1159/000518492; PMID: 34515223.
10. Lee N., Heo Y.J., Choi S.E., Jeon J.Y., Han S.J., Kim D.J., et al. Hepatoprotec-tive effects of gemigliptin and empagliflozin in a murine model of diet-induced nonalcoholic fatty liver disease. Biochem Biophys Res Commun. 2022; 588: 154-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.12.065; PMID: 34971904.
11. Mantovani A., Byrne C.D., Targher G. Efficacy of peroxisome proliferator-acti-vated receptor agonists, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, or sodium-glucose
cotransporter-2 inhibitors for treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022; 7 (4): 367-78. DOI: https://doi. org/10.1016/S 2468-1253(21)00261-2; PMID: 35030323.
12. Pradhan R., Yin H., Yu O., Azoulay L. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of nonalcoholic fatty liver disease among patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2022; 45 (4): 819-29. DOI: https://doi.org/10.2337/dc21-1953; PMID: 35104330.
13. Younossi Z.M., Golabi P., de Avila L., et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019; 71 (4): 793-801. DOI: https://doi.org/10.1016/jjhep.2019.06.021
14. Du D., Liu C., Qin M., Zhang X., Xi T., Yuan S., et al. Metabolic dysregulation and emerging therapeutical targets for hepatocellular carcinoma. Acta Pharm Sin B. 2022; 12 (2): 558-80. DOI: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.09.019; PMID: 35256934.
15. Kaji K., Nishimura N., Seki K., Sato S., Saikawa S., Nakanishi K., et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor canagliflozin attenuates liver cancer cell growth and angiogenic activity by inhibiting glucose uptake. Int J Cancer. 2018; 142 (8): 1712-22. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.31193; PMID: 29205334.
16. Lehmann A., Hornby P.J. Intestinal SGLT1 in metabolic health and disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016; 310 (11): G887-98. DOI: https://doi. org/10.1152/ajpgi.00068.2016; PMID: 27012770.
17. Grgurevic I., Bozin T., Mikus M., Kukla M., O'Beirne J. Hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease: from epidemiology to diagnostic approach. Cancers (Basel). 2021; 13 (22): 5844. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13225844; PMID: 34 830997.
18. Shestakova M.V., Ametov A.S., Antsiferov M.B., Bardymova T.P., Valeeva F.V., Galstyan G.R., et al. Canagliflozin: from glycemic control to improvement of cardiovascular and renal prognosis in patients with type 2 diabetes mellitus. Resolution of Advisory Board. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2021; 24 (5): 47986. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12848 (in Russian)
19. Moon J.S., Hong J.H., Jung Y.J., Ferrannini E., Nauck M.A., Lim S. SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Trends Endocrinol Metab. 2022; 33 (6): 424-42. DOI: https://doi.org/10.1016/]. tem.2022.03.005; PMID: 35491295.
20. Tokushige K., Ikejima K., Ono M., Eguchi Y., Kamada Y., Itoh Y., et al. Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020. J Gastroenterol. 2021; 56 (11): 951-63. DOI: https://doi. org/10.1007/s00535-021-01796-x; PMID: 34533632.
