CC BY
373
ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА: НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Н.В. СТУРОВ, В.В. ЧЕЛЬЦОВ, Т.С. ИЛЛАРИОНОВА, А.В. АСТАХОВА,
Э.А. КОРОВЯКОВА
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН Москва. 117198, ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Медицинский факультет
Изучение безопасности применения лекарственных средств является не только клинической, но и важной социально-экономической задачей, решение которой может обеспечить успешность фармакотерапии. Целыо исследования стало выявление и анализ лекарственных неблагоприятных побочных реакций (НПР), вызываемых препаратами группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) с возможностью профилактики их развития и своевременного лечения. Наиболее часто среди НПР встречаются сухой кашель, бронхоспазм, аллергические реакции. Другие НПР - гипотензия, гиперкалиемия, протеинурия, обратимая острая почечная недостаточность - встречаются реже. К особым осложнениям лекарственной терапии следует отнести ангионевротический отек и агранулоцитоз. Методом спонтанных сообщений выявлено повышение артериального давления после приема эналаприла.
Ключевые слова: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; иАПФ; неблагоприятные побочные реакции; НПР; фармакотерапия.
Неблагоприятные побочные реакции (НПР) отмечаются при применении практически всех лекарственных средств, но наиболее часто, по некоторым данным, они выявляются при приеме препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую систему [1]. Среди сердечно-сосудистых средств широко применяются в клинической практике ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), что, вероятно, и является причиной увеличения количества сообщений о НПР, которые связаны с их приемом. К данной группе препаратов относят каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, квинаприл, периндо-прил, фозиноприл и др.
Наиболее частой НПР при приеме иАПФ является сухой кашель, который, как предполагается, связан с повышением концентрации брадикинина и повышенной чувствительностью бронхиальных рецепторов. Кашель при этом имеет упорный характер, нередко провоцирует бронхоспазм (который, однако, может возникнуть самостоятельно) и не купируется противокашлевыми препаратами центрального действия [2, 10]. Риск развития данной побочной реакции очень высок у больных бронхиальной астмой. В целом, эта НПР встречается, по разным данным, в 1-48% случаев [3], не проходит при замене на другой препарат из группы иАПФ. При снижении дозы препарата кашель может стать менее интенсивным. В ряде исследований показано, что он так же может уменьшаться при назначении нестероидных противовоспалительных средств, тем не менее, полностью кашель исчезает только после отмены иАПФ [2]. Практически не вызывает бронхоспазм препарат фозиноприл [10].
Развитие ортостатической гипотензии наблюдается наиболее часто при сердечной недостаточности (до 10-15% случаев) [3] на фоне нормального или сниженного уровня артериального давления (АД). Эту НПР рассматривают так же как эффект первой дозы, которая часто встречается у пациентов с высокой активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [3]. Реакция связана с уменьшением общего периферического сопротивления сосудов и угнетением прессорных механизмов. Патологическое состояние характеризуется головокружениями, обмороками, нарушениями зрения, рефлекторной тахикардией и загрудинными болями, которые обусловлены коронарной гипоперфузией. Иногда развивается ортостатический коллапс, особенно в сочетании ингибитора АПФ с другими гипотензивными препаратами, нейролептиками из группы производных фенотиазина и нитратами [4]. Гипотензия наиболее часто встречается при приеме каптоприла и реже отмечается при лечении иАПФ следующих поколений [5]. К гипотензии предрасполагает также частая рвота или диарея, которые приводят к снижению содержания ионов натрия в плазме и уменьшению объема циркулирующей крови.
При развитии ортостатической гипотензии следует уменьшить дозу препарата или отменить его. Для профилактики снижения АД необходимо, по возможности, за несколько дней до начала терапии иАПФ отменить диуретики и другие препараты, вызывающие снижение артериального давления. Наложенные ранее ограничения на прием поваренной соли рекомендуется в этих ситуациях временно смягчить. При наличии риска развития ортостатической гипотензии лечение следует начинать с препаратов короткого действия (например, с каптоприла) в низкой дозировке.
Повышение уровня калия в плазме крови (более 5,5 ммоль/л) встречается, в основном, у больных с патологией почек (так, при почечной недостаточности частота гипер-калиемии составляет 5-50% [3]). Данная нежелательная реакция особенно часто встречается при диабетической нефропатии, после длительного приема препаратов калия, ка-лий-сберегающих диуретиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [4]. В связи с опасностью развития описанной НПР рекомендуется регулярно проводить мониторинг электролитного состава крови.
Уровень мочевины повышается, как правило, при исходно имеющейся азотемии. В этом случае необходимо снизить дозу иАПФ или принимаемого в комбинации с препаратом диуретика [2].
На фоне приема иАПФ также может возникнуть протеинурия, причем чаще ее регистрируют на 3-5-й месяц лечения [5]. В этом случае необходима отмена препарата. Однако интересно заметить, что у больных с сахарным диабетом и диабетической нефропатией каптоприл, согласно исследованию J. Lewis (1993), замедляет прогрессирование почечных расстройств, уменьшает протеинурию и снижает уровень креатинина плазмы [6].
Следует помнить об опасности развития обратимой острой почечной недостаточности при наличии у больного двустороннего стеноза почечных артерий (который несколько чаще встречается у пожилых лиц) или стеноза артерии единственной функционирующей почки, при сердечной недостаточности, гиповолемических состояниях (когда клубочковая фильтрация во многом зависит от ангиотензина II) [2]. Опасна комбинация иАПФ с циклоспорином, который вызывает спазм почечных сосудов, поэтому совместный их прием должен осуществляться только по абсолютным показаниям [4]. Риск развития НПР высок у больных с уже имеющейся почечной недостаточностью и у больных, получающих высокие дозы иАПФ (например, каптоприл в дозе 150 мг/сут) [2].
Для профилактики подобного осложнения необходим тщательный сбор анамнеза в отношении почечной патологии и мониторинг функционального состояния мочевыделительной системы.
Спектр аллергических реакций при приеме иАПФ довольно разнообразен. Эта группа НПР чаще встречается при лечении каптоприлом, что, возможно, связано с наличием в химической структуре препарата сульфгидрильной группы, которая провоцирует аутоиммунизацию [5], но не следует забывать, что с наличием именно этой химической группы некоторые ученые связывают нефропротекторное действие данного препарата [6].
Особо следует отметить возможность развития ангионевротического отека Квинке как грозного осложнения лекарственной терапии. Эта реакция развивается в 0,1-0,5% случаев [3] и является характерным осложнением для иАПФ.
Ангионевротический отек при приеме иАПФ может развиваться как на ранних, так и на поздних сроках лечения. Развитие повторных эпизодов ангиоотека возможно с интервалами от 1 дня до более 2 лет (в среднем - через 2 недели). Описан случай, когда у одного пациента ангиоотек повторялся 18 раз, так как врачи не связали его развитие с приемом иАПФ, и больной продолжал принимать препарат [7].
Реакция может быстро прогрессировать, приводя к обструкции дыхательных путей, что требует экстренной интубации. До сих пор не уточнена эффективность применения
при этом состоянии глюкокортикоидов в высоких дозах, антигистаминных препаратов, эпинефрина.
Показателен случай летального исхода при приеме эналаприла (энама) в результате ангиоотека [8J.
Наблюдение 1. Больной 58 лет поступил в стационар в по неотложной помощи с жалобами на нехватку воздуха, одышку, резкое покраснение и одутловатость лица. При опросе было установлено, что накануне вечером больной принял одну таблетку (10 мг) эналаприла. Препарат был назначен врачом по поводу артериальной гипертензии. Ранее, около месяца назад, после однократного приема эналаприла в неизвестной дозе больной отмечал покраснение и отечность лица, осиплость голоса, которые были купированы введением каких-то (каких, больной не знал) инъекций врачом скорой помощи. Сходные побочные реакции на прием других лекарственных средств больной не отмечал.
Анализ крови при поступлении соответствовал норме, в динамике отмечено нарастание лейкоцитоза, СОЭ, палочкоядерный сдвиг, появление токсической зернистости лейкоцитов. При поступлении биохимические показатели крови (электролиты, билирубин, общий белок, белковые фракции, трансаминазы - AJ1T и ACT, глюкоза крови, мочевина) были в пределах нормы. Повышен был только уровень креатинина крови -216 мкмоль/л (норма для мужчин 88-132 мкмоль/л). В динамике было отмечено нарастание уровня мочевины до 23,6 ммоль/л (норма 2,5-8,32 ммоль/л) и креатинина до 263 мкмоль/л. При поступлении выявлена протеину-рия (0,244%о), которая увеличилась до 0,66%о.
Рентгенограмма органов грудной клетки при поступлении - без особенностей, в динамике отмечена гиповентиляция верхней доли правого легкого, отек легких и, затем, очаговая верхнедолевая пневмония справа.
В стационаре диагностирован отек Квинке. В связи с нарастающими явлениями дыхательной недостаточности больного перевели на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Состояние оставалось тяжелым: появилась гипертермия (через 24 часа), уровень сознания - от оглушения до комы, нарастали цианоз, одышка, появился синдром гиперкоагуляции, лабораторные показатели свидетельствовали о развитии почечной недостаточности.
В целях коррекции побочной реакции применили следующие препараты: дексаметазон, супрастин, эу-филлин, гепарин, реополиглюкин, пирацетам.
Прогрессирующее ухудшение состояния было обусловлено гипоксией, респираторным дистресс-синдромом, дисциркуляторной энцефалопатией, нарастающим отеком головного мозга. Вечером в 22:20 наступила остановка сердца, в 22:35 констатирована биологическая смерть.
Данное клиническое наблюдение является дополнительным свидетельством известного факта: ангионевротический отек - это серьезная побочная реакция, возникающая при приеме иАПФ, в том числе эналаприла. Высокая достоверность причинно-следственной связи между приемом энама и возникшей реакцией подтверждается возвратом симптомов при повторном назначении препарата [8].
В некоторых случаях иАПФ могут вызвать цитопению: лейкопению вплоть до агранулоцитоза, тромбоцитопению, панцитопению.
Одна из причин этой побочной реакции заключается в том, что АПФ разрушает циркулирующий в крови олигопептид N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин, который способен тормозить гемопоэз. При ингибировании АПФ концентрация этого пептида в крови увеличивается, что и приводит к угнетению кроветворения [3].
Возможны также иммунно-аллергический (разрушение или угнетение клеток костномозгового кроветворения вследствие реакции антиген-антитело) и токсический (цито-токсическое действие) механизмы развития этой НПР [7].
По данным литературы, частота развития агранулоцитозов лекарственного происхождения составляет 4,7 случая на 1 млн. популяции в год, летальность составляет 10-30% от общего числа зарегистрированных случаев. С возрастом частота возникновения этой побочной реакции увеличивается [9]. Риск развития патологии возрастает в случае применения иАПФ одновременно с аллопуринолом и новокаинамидом [4].
Диагностика агранулоцитоза основывается на данных гемограммы и появлении характерных клинических признаков. В картине крови при этой лекарственной патологии число нейтрофилов, а также незрелых миелоцитов резко падает. Процентное содержание гемоглобина и уровня тромбоцитов может оставаться без изменений или слегка снизиться. Клинические проявления агранулоцитоза включают лихорадку, бледность кожных покровов, астению, низкое артериальное давление, тахикардию, озноб. Эти симптомы могут предшествовать развитию септического шока, который является основной причиной смерти больных агранулоцитозом.
Септицемия характеризуется выраженными изменениями в полости рта и глотки: болезненная дисфагия, язвенно-некротическая ангина, изъязвления в полости рта.
При постановке диагноза «медикаментозный агранулоцитоз» необходимо исключить другие причины его возникновения (острый лейкоз, инфекционный мононуклеоз, агранулоцитоз, связанный с вирусной инфекцией, и др.). Важен тщательный опрос больного или его близких с целью выявления препарата, вызвавшего осложнение.
Большое значение придается хронологии развития событий. Лекарственную природу агранулоцитоза подтверждает обратимость патологической симптоматики после отмены препарата. Диагностическую ценность представляют тесты на наличие антител к подозреваемому препарату.
Лечение лекарственных агранулоцитозов симптоматическое. Оно направлено (при условии спонтанной регенерации костномозгового кроветворения) на борьбу с инфекционными осложнениями, которые обусловлены угнетением иммунитета. Обычно придерживаются массивной антибиотикотерапии: внутривенное введение в высоких дозах не менее двух антибиотиков широкого спектра действия. При инфекциях, вызванных грамотрицательными возбудителями, и при отсутствии эффекта от антибиотиков показана инфузия лейкоцитарной массы. Иногда для ускорения регенерации костномозгового кроветворения назначают кортикостероиды. Но в этих случаях следует учитывать потенциальную опасность присоединения вторичных инфекций [7].
В связи с вероятностью развития апластической анемии следует производить мониторинг форменных элементов крови и отменять иАПФ при снижении их числа [9].
Гипертензия является частым следствием отмены иАПФ и провоцируется гипер-симпатикотонией, усиленным выбросом норадреналина из симпатических нервных окончаний и повышением чувствительности рецепторов к симпатергическим медиаторам [4]. Однако известны случаи повышения артериального давления после приема иАПФ.
Из Региональных центров по изучению НПР поступили сообщения о необычной реакции в виде повышения артериального давления после приема эналаприла.
Наблюдение 3. Больная 56 лет принимала эналаприл в дозе 10 мг 2 раза в сутки по поводу гипертонической болезни 1 степени по назначению врача. После перорального приема препарата в течение нескольких часов развилась парадоксальная реакция по типу гипертонического криза с подъемом артериального давления до 180/120 мм рт. ст. и приступом удушья. Повторный прием препарата сопровождался возобновлением реакции, при этом давление в течение 20 минут после приема поднялось до 200/100 мм рт. ст. Больная была вынуждена вызвать бригаду скорой медицинской помощи для купирования острого состояния.
Наблюдение 4. Больная 53 лет, руководствуясь предписаниям врача, приняла по поводу артериальной гипертензии I степени 1 таблетку эналаприла в неизвестной дозировке. В течение нескольких часов после приема препарата у больной появился кашель, затем - выраженная одышка и повышение артериального давления. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что больная ранее отмечала сходные нежелательные реакции после приема препарата лизиноприл, что не было учтено врачом. Больная так же длительно принимала индометацин, который, ввиду определенного фармакологического антагонизма с ингибиторами АПФ, а именно ингибирования циклооксигеназы и снижения синтеза простагландинов и простациклина, должен был несколько нивелировать гипотензивный эффект препарата, но никак не мог способствовать развитию подобного состояния.
Наблюдение 5. Больная 56 лет по назначению врача принимала эналаприл в дозе 5 мг дважды в сутки в течение месяца. Постепенно больная стала отмечать нарастающее чувство страха, тревоги, затем - тахикардию и повышение артериального давления на 10/15 мм рт. ст. от исходного уровня до лечения, которое без вспомогательной терапии самостоятельно нормализовалось через 1-2 часа.
Возможно, механизмом повышения артериального давления при применении иАПФ является непосредственная рефлекторная активация симпатоадреналовой системы в ответ на вазодилатацию после приема препарата.
Важно учитывать, что ингибиторы АПФ полностью не блокируют биосинтез ангиотензина И. Образование ангиотензина II в тканях регулируется не только АПФ, но и другими ферментами, в частности, серотониновой протеазой и катепсином [4]. В ответ на снижение уровня АПФ по принципу обратной связи возможно усиление синтеза этих энзимов, повышение уровня ангиотензина II выше такового до приема препарата и, как
следствие, повышение уровня артериального давления выше исходных показателей после приема препарата.
Кроме того, замедление инактивации брадикинина при ингибировании АПФ приводит к снижению тонуса гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также способствует высвобождению эндотелиальных релаксирующих факторов - оксида азота (N0), простагландина Ег [3] и простациклина, оказывающих сосудорасширяющее действие, что может привести к падению перфузионного давления в почках и парадоксальному увеличению образования ренина.
Известно также, что при действии ингибиторов АПФ происходит снижение инактивации энкефалинов, которые являются вазодилататорами [5], что, вероятно, способствует снижению артериального давления и развитию описанных выше патогенетических процессов.
Каждый механизм может развиваться отдельно, но не исключен вариант сочетания описанных механизмов у отдельных групп пациентов с их суммированием и взаимным потенцированием, результатом которых становится парадоксальное повышение артериального давления.
Возможность развития описанных патофизиологических механизмов развития этой побочной реакции требует дальнейшего уточнения.
Некоторые авторы обращают внимание на риск парадоксального подъема артериального давления у лиц с односторонним стенозом или окклюзией почечной артерии вследствие значительного снижения внутриклубочкового давления в контрлатеральной почке [2].
Необходимо помнить, что иАПФ обладают тератогенным действием. Они способны спровоцировать выкидыш на ранних сроках беременности, мертворождение, нарушение развития костей черепа, появление контрактур суставов, гипоплазию легочной ткани [5]. Препараты негативно влияют на функцию печени плода, могут вызвать у него после рождения гипотензию, анурию, почечную недостаточность, повышая тем самым риск постнатальной смертности. Назначение их беременным женщинам крайне нежелательно [4, 5].
К редким НПР относятся: лимфаденопатия, острый лекарственный гепатит в сочетании с холестазом и гипербилирубинемией, кишечная непроходимость, поражение поджелудочной железы (описывается авторами как «возможная» НПР), кожная сыпь, аллопеция, артриты, артралгии, боли в спине, миалгии, судороги, парестезии, лейкоцитоз, положительный тест на антинуклеарные антитела, серозит, стоматит, тиннит, васку-лит, гипонатриемия, импотенция [2, 3, 4, 5]. Эти состояния требуют отмены препарата, а в ряде случаев - соответствующего незамедлительного лечения.
При приеме иАПФ некоторые больные могут жаловаться на ухудшение настроения, нарушение сна. Иногда отмечается гипергидроз. В этих случаях целесообразно снизить дозу препарата, а в случае неэффективности этой меры - отменить его.
К другим побочным реакциям, наблюдаемым при приеме ингибиторов АПФ, относят расстройства функции желудочно-кишечного тракта в виде нарушения вкусовых ощущений (металлический привкус во рту), который проходит через 2-3 месяца после отмены препарата, сухости во рту, рвоты, болей в области живота, диареи или запора.
Своевременное выявление НПР, несомненно, улучшит качество проводимой терапии. Подобный фармакоконтроль будет способствовать выявлению неизвестных фармакологических эффектов всех применяемых ингибиторов АПФ и позволит снизить частоту проявления ожидаемых побочных реакций. Только в этом случае польза от лечения будет значительно превышать риск лекарственно-обусловленных осложнений.
Литература
1. Ушкалова Е.А., Ушкалова А.В. Фармакоэкономические последствия осложнений лекарственной терапии // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2003. - №3-4. - С. 34-41.
2. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М.: Издательство Бином - СПб.: Издательство Невский Диалект, 2002. - 926 с.
3. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 640 с.
4. Зборовский А.Б., Тюренков КН. Осложнения фармакотерапии. - М.: Медицина, 2003. - 544 с.
5. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии,- СПб.: Издательство Фолиант, 2001.-736 с.
6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. - М.: «Инсайт», 1997. - 80 с.
7. Астахова А.В. Ингибиторы АПФ: ангиоотек // Безопасность лекарств. 2000. - №1. - С. 5-9.
8. Осипенко С.С., Скальский С.В., Ткаченко Т.В. Энам - серьезная побочная реакция: ангиоотек с летальным исходом .// Безопасность лекарств. - 2001. - №1. - С. 13.
9. Астахова А.В. Лизиноприл: апластическая анемия, летальный исход // Безопасность лекарств. - 1996. -№9. - С. 13.
10. Михайлов И.Б., Маркова И.В. Медикаментозные осложнения и пути их устранения. - СПб.: Издательство «Диля», 2004. - 306 с.
ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITORS: ADVERSE DRUG REACTIONS
A.V. ASTAHOVA, V.V. CHELTSOV, N.V. STUROV, T.S. ILLARIONOVA,
E.A. KOROVJAKOVA
Departament of common and clinical pharmacology RPFU.
Moscow. 117198, Miklucho-Maklaya str., 8. Medical faculty
Safety of drugs is not only clinical, but also important social and economic problem, which decision can provide success of pharmacotherapy. The purpose of research became revealing and analysis of adverse drug reactions (ADR) of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) with an opportunity of prophylaxis of their development and well-timed treatment. The most often ADR are dry cough, rashes, allergic responses; other ADR's - hypotension, hyperkalemia, proteinuria, reversible acute renal failure; the most seriously - Quincke's disease and agranulocytosis and other. The method of spontaneous reports reveals rising arterial pressure after treatment of enalaprile.
Key words: angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors); adverse drug reactions; ADR; pharmacotherapy.
