Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофеноприл в лечении больных инфарктом миокарда: обзор исследований проекта smile Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофе-ноприл в лечении больных инфарктом миокарда: обзор исследований проекта SMILE

Ю.М. Лопатин

Волгоградский государственный медицинский университет; Волгоградский областной кардиологический центр. Волгоград, Россия

ACE inhibitor zofenopril in treatment of myocardial infarction patients: review of SMILE Project trials.

Yu. M. Lopatin

Volgograd State Medical University; Volgograd Regional Cardiology Center. Volgograd, Russia.

Проанализированы результаты рандомизированных, клинических испытаний, которые составляют проект SMILE (The Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation). Показано, что назначение ингибитора ангиотензин-превращающего фермента зофеноприла больным острым инфарктом миокарда на протяжении шести недель ведет к 29% снижению смертности на протяжении одного года наблюдения. Отмечено, что зофеноприл безопасен и хорошо переносится больными острым инфарктом миокарда. Рассмотрены продолжающиеся исследования с этим препаратом.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, зофе-ноприл.

The results of randomized clinical trials comprising SMILE (The Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation) Project were analyzed. Six-week therapy with an ACE inhibitor zofenopril in acute myocardial infarction (AMI) patients resulted in one-year mortality reduction by 29%. Xofenopril was safe and well-tolerated in AMI patients. Ongoing zofenopril trials are also reviewed.

Key words: Acute myocardial infarction, ACE inhibitors, zofenopril.

Традиционно рандомизированные, клинические испытания (РКИ), в которых были получены доказательства эффективности и безопасности назначения ингибиторов ангиотензин-превращающе-го фермента (ИАПФ) пациентам с острым инфарктом миокарда (ОИМ) разделяются на селективные и неселективные исследования. Первые из них [1-4] характеризуют использование препаратов у больных с такими критериями, как сниженная фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), клинические признаки и симптомы сердечной недостаточности (СН), передняя локализация ИМ или патологические изменения индекса нарушений локальной сократимости ЛЖ. Помимо выбора пациентов с ОИМ, относящихся к группе высокого риска, в селективных исследованиях терапия ИАПФ начиналась после 48 часов от момента развития заболевания (в большинстве РКИ) и отличалалась достаточной продолжительностью (месяцы и годы), а также доказательствами отчетливого преимущества препаратов в отношении снижения риска смерти у данной кате-

© Лопатин Ю.М., 2005 e-mail: lopatin@sprint-v.com.ru

гории больных. В свою очередь в неселективные исследования [5-7] включали всех пациентов с ОИМ, причем ИАПФ назначали в пределах 24-36 часов от начала заболевания с длительностью приема препаратов 4-6 недель.

Характеристики основных селективных и неселективных РКИ, посвященных изучению эффективности и безопасности применения ИАПФ при ОИМ, приведены в таблицах 1 и 2. Легко заметить, что в одном из этих РКИ, а именно исследовании SMILE (The Survival ofMyocardial Infarction Long term Evaluation), можно найти признаки как селективных — при назначении ИАПФ зофеноприла (Зокардис®, Берлин Хеми АГ, Германия) больным ОИМ передней локализации и не получавшим тромболитической терапии (ТЛТ), так и неселективных — назначение препарата в первые 24 часа от начала заболевания, исследований. Исследование SMILE представляет собой часть большой исследовательской программы, именуемой проектом SMILE и включающим ряд рандомизированных, клинических испытаний, направленных на

изучение эффективности и безопасности ИАПФ зо-феноприла в лечении больных ОИМ (таблица 3).

Остановимся более подробно на РКИ, составляющих проект SMILE. Первым из них явилось пилотное исследование SMILE [8], в котором 204 больным ОИМ различной локализации в период 24 часов от начала заболевания назначали зофеноприл: целевая доза препарата 30 мг два раза в сутки, длительность лечения составила 12 месяцев. Первичная конечная точка (ПКТ) объединила случаи смертельных исходов, несмертельные сердечно-сосудистые (СС) события, а также частоту серьезных побочных эффектов (ПЭ). Вторичными КТ (ВКТ) явились такие нефатальные СС события как стенокардия, хроническая СН (ХСН) и желудочковые нарушения ритма сердца. Результаты пилотного исследования SMILE представлены на рисунке 1; следует подчеркнуть достоверное снижение первичной КТ > 40% (p<0,001).

Положительные результаты пилотного исследования SMILE во многом предопределили проведение крупного РКИ, направленного на изучение эффективности и безопасности ИАПФ зофеноприла у больных ОИМ [9].

Таковым стало рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation) [4], целью которого явилась проверка гипотезы о том, что прием per os ИАПФ зофеноприла улучшает прогноз у больных ОИМ путем снижения частоты основных СС событий. При этом особый интерес вызвал вопрос о том, способен ли кратковременный прием препарата обеспечить сохранение положительного терапевтического эффекта на протяжении последующего года наблюдения. В исследование были включены 1556 больных ОИМ передней стенки ЛЖ, не получавшие по разным причинам ТЛТ — например, позднее поступление в палату

интенсивной терапии, ИМ без зубца Q (^Q-ИМ). В первые 24 часа от начала заболевания назначали ИАПФ зофеноприл в начальной дозе 7,5 мг каждые 12 часов первые двое суток, затем при отсутствии артериальной гипотонии — дозу увеличивали до 30 мг дважды в сутки, либо плацебо. Пациенты, не способные переносить дозу зофеноприла в 7,5 мг/сут. исключались из исследования. По завершению 6недельного приема препарата, больные ОИМ двойным слепым методом продолжили терапию в среднем 48±4 недель. ПКТ в исследовании SMILE стало сочетание смертельных исходов и развитие тяжелой ХСН. Сердечная смерть обозначалась в случае гибели пациентов от прогрессирующей СН, внезапной сердечной смерти (ВСС), повторного ИМ или разрыва миокарда. Смертельными исходами по несердечной причине считали гибель больных от цереброваскулярных событий, тромбоэмболии легочной артерии и других несосудистых причин. ВКТ явились частота развития мягкой и умеренной СН, нефатальные повторные ИМ, рецидив стенокардии, а также 1-годич-ная смертность.

За 6-недельный период лечения смертельные исходы и развитие тяжелой ХСН были отмечены у 83 больных ОИМ в группе плацебо (10,6%) и только у 55 пациентов, принимавших зофеноприл (7,1%);сни-жение риска составило 34% (95% доверительный интервал 8-54%, p=0,018) (рисунок 2). Следует отметить достоверное снижение риска развития тяжелой ХСН на 46% (95% доверительный интервал 11-71 p=0,018) и тенденцию к уменьшению частоты смертельных исходов на 25% (95 доверительный интервал 11-60% p=0,19).

Была выявлена отчетливая тенденция к снижению смертности по всем причинам: 65 смертей в группе плацебо (8,3%) vs 50 смертей в группе зофеноприла (6,5%). Снижение риска составило 22%

Таблица І

Селективные, рандомизированные, клинические испытания ИAПФ при OИМ

SAVE AIRE TRACE SMILE

ИАПФ, стартовая доза Каптоприл 6,25 мг Рамиприл 2,5 мг Трандолаприл 0,5 мг Зофеноприл 7,5 мг

Целевая доза ИАПФ 50 мг 3 раза в день 5 мг 2 раза в день 4 мг 1 раз в день 30 мг 2 раза в день

Начало терапии На 3-16 день от начала На 3-10 день от начала На 3-7 день от начала < 24 часов от начала

ИАПФ заболевания заболевания заболевания заболевания

Длительность наблюдения 2-5 лет 6-30 месяцев 2-4 года 1 год

Пациенты ОИМ, ФВ ЛЖ < 40% ОИМ, клинические признаки и симптомы СН ОИМ, ФВ ЛЖ < 35% Передний OИМ, без ТЛТ

Общая смертность (годичная) ~ 10% ~ 16% 24% ~ 12%

Снижение риска смерти 19% (p=0,019) 27% (p=0,002) 22% (p=0,0013) 25% к б неделе (p=0,19) 29% через 1 год (p=0,011)

Примечание: SAVE (Survival And Ventricular Enlargement study); AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy study); TRACE (TRAndolapril Cardiac Evaluation).

Таблица 2

Неселективные, рандомизированные, клинические испытания ИAПФ при OИМ

CONSENSUS-II

ISIS-4

GISSI-3

SMILE

ИАПФ, стартовая доза

Целевая доза ИАПФ Начало терапии ИАПФ Длительность терапии

Пациенты

Общая смертность (годичная)

Снижение риска смерти

Эналаприлат в/в 1 мг за 2 часа 20 мг 2 раза в день

< 24 часов от начала заболевания

41-180 дней ОИМ

Oтмечено повышение риска смерти (+ 10%)

Каптоприл б,25 мг

50 мг 2 раза в день

< 24 часов от начала заболевания

28 дней OИМ

Лизиноприл 5 мг

10 мг 1 раз в день

< 24 часов от начала заболевания

42 дня OИМ

7% к 5 неделе (p=0,02) 11% к б неделе (p=0,03)

Зофеноприл 7,5 мг

30 мг 2 раза в день

< 24 часов от начала заболевания

42 дня

Передний ОИМ, ТЛТ (-)

-12%

25% к 6 неделе (р=0,19) 29% через 1 год (р=0,011)

Примечание: CONSENSUS-II (Cooperative North Scandinavian Enalapril SUrvival Study); ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival); GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’ Infarto miocardico).

Таблица З

Рандомизированные клинические испытания, составляющие проект SMILE

Пациенты, n Терапия, длительность Составляющие ПКТ

SMILE [8] OИМ (n=204) зофеноприл vs стандартной терапии, 12 месяцев Смертность, нефатальные СС события, тяжелые ПЭ

SMILE-1 [4] OИМ зофеноприл vs плацебо, б Смерть и тяжелая ХСН за 6

ТЛТ (-) (п=1556) недель2 недель

SMILE-2 [10] OИМ зофеноприл vs лизинопри- Эпизоды тяжелой артери-

ТЛТ (+) (n=1024) ла, б недель альной гипотонии Ишемические события

SMILE-3 [11] OИМ, ФВ ЛЖ > 40% зофеноприл vs плацебо, б месяцев (стресс-тест, холтер-ЭКГ), повторные ИМ, потреб-

ность в реваскуляризации миокарда

SMILE-4 [12] Систолическая дисфунк- зофеноприл+аспирин vs СС смертность и заболева-

ция ЛЖ после OИМ (n=900) рамиприл+аспирин емость

Примечание: 1 — пилотное исследование; холтер-ЭКГ — холтеровское мониторирование электрокардиограммы.

(95% доверительный интервал 12-48%, p=0,17) и главным образом было связано с уменьшением СС смертности у пациентов, принимавших зофеноп-рил. Следует выделить достоверное на 29% снижение риска развития ВКТ — смертности через 1 год у больных OИМ, лечившихся в течение б-недель зо-феноприлом (95% доверительный интервал б-51%, p=0,011) (рисунок 3).

Нельзя не отметить, что в исследовании SMILE была продемонстрирована эффективность ИЛПФ у больных OИМ, относящихся к группам высокого риска: пожилых пациентов, больных артериальной гипертонией (AT), сахарным диабетом (СД), а также ИМ и стенокардией в анамнезе [13-15].

Эпизоды артериальной гипотонии: систолическое артериальное давление ^AH,) < 100 мм рт.ст. чаще отмечалось у больных OИМ, принимавших зофеноприл — 132 пациента (17,1%), чем в группе плацебо — 70 больных (8,9%) (p<0,001). Oднако, частота случаев прекращения лечения в силу клинически значимой или тяжелой гипотонии — СЛД < 90 мм рт.

ст., равно как и частота развития гипотонии первой дозы была схожей в двух группах — 3,8% уб 2,7% и 0,6% уб 0,3%, соответственно.

Другое РКИ — 8М1ЬБ-2 [10] было специально посвящено изучению безопасности и переносимости зофеноприла в сравнении с другим ИАПФ лизи-ноприлом у больных ОИМ, которым была проведена ТЛТ.

Целью рандомизированного, двойного слепого, в параллельных группах, многоцентрового исследования 8М1ЬБ-2 стало сравнение частоты развития тяжелой артериальной гипотонии — ПКТ при назначении двух ИАПФ — зофеноприла и лизиноприла. Под тяжелой артериальной гипотонией подразумевалось снижение САД < 90 мм рт.ст., зафиксированное при двух последовательных измерениях с интервалом 1 час. В случае четкой или возможной взаимосвязи тяжелой гипотонии с приемом изучаемых ИАПФ, по мнению исследователя, артериальная гипотония рассматривалась как гипотония, связанная с приемом препаратов. ВКТ в исследовании

101

11 9

■ I I

55

27

13

Первичная

Смерть Нефатальные СС Нефатальные СС

события острые события

хронические

Серьезные ПЭ

Рис. 1

■ контроль □ зофеноприл

Результаты пилотного исследования SMILE. р<0,01, n=204.

БМ^Е-2 были обозначены: 6-недельная смертность, случаи тяжелой ХСН, значения ФВ ЛЖ через 6 недель наблюдения, потребность в реваскуляризации миокарда, частота рецидивов стенокардии, повторных ИМ, а также пропорция больных с ухудшением функции почек. Назначение ИАПФ осуществлялось в пределах 1,5-12 часов после завершения ТЛТ и начиналось со стартовой дозы зофеноприла 7,5 мг, а лизиноприла — 2,5 мг. Целевая доза зофеноприла была равна 30 мг два раза в сутки, а лизиноприла — 10 мг/ сут. Длительность терапии составила 6 недель.

В исследование БМ^Е-2 были включены 1024 больных ОИМ. В целом частота развития эпизодов тяжелой гипотонии была ниже в группе зофе-ноприла (10,9%), чем у пациентов, принимавших лизиноприл (11,7%), хотя это различие не достигло статистической значимости (р=0,38). С другой стороны, через 6 недель лечения, частота артериальной гипотонии, связанной с приемом препаратов, равнялась 9,8% в группе лизиноприла уб 6,7% у больных, получавших зофеноприл (р=0,048). Эти же различия фиксировались при анализе показателя в первые двое суток наблюдения и через 5 дней терапии (рисунок 4). По частоте развития ВКТ в группах

больных ОИМ, принимавших как зофеноприл, так и лизиноприл, достоверные различия отсутствовали.

Следующим РКИ в проекте SMILE является рандомизированное, двойное слепое исследование SMILE-3 [11], целью которого было изучение анти-ишемических эффектов зофеноприла у больных, перенесших ОИМ. В исследование были включены 349 больных ОИМ, ФВ ЛЖ > 40%, которым назначали либо зофеноприл 30-60 мг/сут., либо плацебо общей продолжительностью 6 месяцев. КТ в исследовании SMILE-3 явились новые патологические изменения на ЭКГ, депрессии сегмента ST при 48-часовом хол-теровском мониторировании ЭКГ, повторные ИМ, а также потребность в процедурах по реваскуляризации миокарда. Предварительные результаты свидетельствуют о достоверно меньшей частоте ишемических событий в группе зофеноприла (20,3%), чем у больных, получавших плацебо (35,9%) (p=0,001). Отдельные результаты исследования SMILE-3 приведены в таблице 4.

В свете недавних дискуссий, посвященных проблеме потенциального негативного взаимодействия ИАПФ и аспирина [16] представляет большой интерес проходящее в настоящее время рандомизи-

Время после рандомизации ( дни )

Рис. 2 Достоверное снижение ПКТ при лечении зофеноприлом в исследовании SMILE

Время после рандомизации (дни)

Рис. 3 Смертность через 1 год наблюдения в исследовании SMILE

рованное, двойное слепое, в параллельных группах исследование SMILE IV [12]. В этом исследовании сравнивается эффективность двух комбинаций — зо-феноприл (30 мг дважды в сутки) + аспирин (100 или 325 мг/сут.) и рамиприл (5 мг дважды в сутки) + аспирин (100 или 325 мг/сут.) в отношении способности снижать СС смертность и заболеваемость — ПКТ у больных, перенесших ОИМ и имеющих клинические или эхокардиографические признаки систолической дисфункции ЛЖ. Длительность терапии — 12 месяцев. В качестве ВКТ выделены однолетняя СС смертность, госпитализации в течение года по СС причине (ХСН, ОИМ, стенокардия), однолетняя смертность по любой причине, число СС событий, не требующих госпитализации, изменения ФВ ЛЖ, уровня предсердного натрийуретического пептида, общая частота не сердечно-сосудистых ПЭ, артериальной гипотонии и ухудшения функции почек. В настоящее время производится включение больных ОИМ в исследование — в 90 центрах запланировано включить 900 пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ после ОИМ.

В заключение необходимо отметить, что исследование SMILE реально заполнило пробел между селективными и неселективными РКИ по изучению эффективности и безопасности применения ИАПФ при ОИМ, продемонстрировав улучшение выживаемости и снижение частоты развития ХСН: спасение около 15 жизней на 1тыс. пролеченных больных. В свою очередь исследование SMILE-2 доказало хорошую переносимость терапии ИАПФ

Лизиноприл Зофеноприл Лизиноприл Зофеноприл (п=520) (п=504) (п=520) (п=504)

0-48 часов после 5 дней терапии

Рис. 4 Частота развития артериальной гипотонии в ответ на прием лизиноприла и зофеноприла у больных ИМ в исследовании SMILE-2

зофеноприлом пациентами с ОИМ в сравнении с другим представителем данного класса препаратов лизиноприлом. Наконец, исследование SMILE-3 показывает наличие антиишемических свойств зо-феноприла, что представляется очень важным при лечении больных ОИМ. Результаты проекта SMILE не просто демонстрируют эффективность и безопасность ИАПФ зофеноприла, они расширяют возможности практикующих врачей по выбору препаратов данного класса для лечения ОИМ.

Таблица 4

Антиишемические эффекты зофеноприла в исследовании SMILE-3

Плацебо (n=172) Зофеноприл (n=177) р

Депрессия сегмента ST (% случаев) 22,2% 10,7% 0,027

Стенокардия при пробе с нагрузкой (% случаев) 14,3% 4,7% 0,017

Нарушения ритма сердца 10,5% 3,8% 0,048

Время до появления депрессии сегмента ST при нагрузке 4,42 мин 6,93 мин 0,024

Литература

1. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity inpatients withleftventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992; 327:669-77.

2. Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet 1993;342:821-8.

3. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, et al. for the trandolapril cardiac evaluation (TRACE) study group: a clinical trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 33: 1670-6.

4. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. for the survival ofmyocardial infarction long term evaluation (SMILE) Study Investigators. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor on mortality on morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 332: 80-5.

5. Fourth International Study of Infarct Survival Collaborative Group. ISIS-IV: a randomized factorial trial assessing early oral captopril. Oral mononitrate and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-85.

6. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6 week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115-22.

7. Swedberg K, Held P, Kjekshus J, et al. Effects ofearly administration ofenalapril onmortalityinpatientswith acute myocardialinfarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med 1992; 327: 678-84.

8. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. Early treatment of acute myocardial infarction with angiotensin-converting enzyme

inhibition: safety considerations. SMILE pilot study working party. Am J Cardiol 1991; 68: 101D-10.

9. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. Survival of myocardial infarction long-term evaluation (SMILE) study: rationale, design, organization, and outcome definition. Control Clin Trials 1994; 15:201-10.

10. Borghi C, Ambrosioni E on belhalfofthe SMILE-2 Working Party Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003; 145: 80-7.

11. Borghi C, Ambrosioni E. Effects of zofenopril on ischemia following myocardial infarction: the SMILE study. JACC 2004; 43: 263A.

12. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with ASA on the extent of cardiovascular risk in patients with systolic left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction (SMILE IV trial). http://www.menarini.com/clinical_trials.

13. Borghi C, Bacchelli S, Esposti D, et al, on behalf of the SMILE Study Investigators. Effects ofthe administrationofanangiotensin-converting enzyme inhibitor during the acute phase of myocardial infarction in patients with arterial hypertension. Am J Hypertens 1999; 12: 665-72.

14. Borghi C, Bacchelli S, Esposti DD, et al. Effects of the early ACE-Inhibition in diabetic nonthrombolyzed patients with anterior acute myocardial infarction. Diabetic care 2003; 26: 1862-8.

15. Borghi C, Ambrosioni E. SMILE. In “Efficacy of myocardial infarction therapy”, Ed. By I.S.Nash& V.Fuster, Marcel Dekker Inc. NY-Basel 1999; 237-50.

16. Лопатин Ю.М. Дебаты по поводу совместного применения аспирина и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента: будет ли достигнут консенсус? Кардиология 2004; 6: 44-8.

Поступила 07/02 - 2006