CC BY
35
оригинальные исследования
17
УДК 618.56-007.281-07:612.017.11 DOI 10.17816/JOWD65117-25
ИНФОРМАТИВНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ОЦЕНКИ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ОТСЛОЙКИ ПЛАЦЕНТЫ
© О.С. Гребнева 12, М.Ю. Зильбер 3, Х.Г. Агаян4, А.А. Волкова2
1 ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет», Екатеринбург, Россия;
2 МБУ ЦГКБ № 24, екатеринбург, Россия;
3 Медицинский центр сети «Медикал Консалтинг Групп», Москва, Россия;
4 Женская консультация МАУ ЦГБ № 20, екатеринбург, Россия
■ Цель — определить прогностическую роль содержания в сыворотке крови беременных фактора некроза опухоли — альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) в развитии преждевременной отслойки плаценты. Методика. Основная группа (п = 14) — пациентки с преждевременной отслойкой плаценты в сроки гестации 22-41 неделя. Группа сравнения (п = 30) — пациентки, вошедшие в группу риска по развитию преждевременной отслойки плаценты, но беременность и роды которых протекали без данной патологии. Выводы: 1. У пациенток, беременность которых закончилась преждевременной отслойкой плаценты, преобладает содержание ФНО-альфа как в сроки гестации 21-22 недели, так и в 27-28 недель. Различие в содержании ИЛ-10 в сравниваемых группах статистически недостоверно. 2. Оценка прогностической значимости определения цитокинов в сроки гестации 21-22 недели выявила, что для ФНО-альфа площадь, ограниченная ЯОС-кривой (АиС), составила 0,77, что свидетельствует о хорошем качестве данного диагностического показателя как предиктора преждевременной отслойки плаценты. Для ИЛ-10 АиС равна 0,65 — среднее качество диагностического теста. При анализе прогностической ценности цитокинов в сроке гестации 27-28 недель определено, что АиС для ФНО-альфа равна 0,79 — хорошее качество диагностического теста. АиС для ИЛ-10 составила 0,54 — это неудовлетворительное качество диагностического теста.
■ Ключевые слова: отслойка плаценты; цитокины; ФНО-альфа; ИП-10.
INFORMATIVE CAPACITY TO ASSESS CYTOKINE STATUS IN PREDICTING PLACENTAL ABRUPTION
© O.S. Grebneva 12, M.Y. Zilber3, H.G. Agayan4, A.A. Volkova2
1 Ural State Medical University, Yekaterinburg, Russia;
2 Central city hospital No 24, Yekaterinburg, Russia;
3 Medical center network «Medical Consulting Group», Moscow, Russia;
4 Women's clinic of central city hospital No 20, Russia
For citation: Journal of Obstetrics and Women's Diseases, 2016, vol. 65, No. 1, pp. 17-25 Accepted: 21.03.2016
■ The purpose — to define a predictive role of the content in serum of blood of pregnant women of factor of a necrosis of a tumor — an alpha and interleykin-10 in development of a premature abruption of placenta. Technique. The main group (n = 14) — patients from a premature abruption of placenta in terms of gestation of 22-41 week. Group of comparison (n = 30) — the patients who entered into group of risk on development of a premature abruption of placenta, but pregnancy and which childbirth proceeded without this pathology. Conclusions: 1. At patients from a premature abruption of placenta the contents the FNO-alpha in terms of pregnancy of 21-22 weeks and in 27-28 weeks prevails. Distinction in the contents Il-10 in the compared groups statistically isn't reliable. 2. The assessment of the predictive importance of definition of cytokin in terms of gestation of 21-22 weeks revealed that for AUC 0,77 FNO-alpha that testifies to high quality of this diagnostic indicator as a predictor of a premature abruption of a placenta. For IL-10 AUC 0,65 — average quality of diagnostic test. In the analysis of predictive value of cytokin in the term of a gestation of 27-28 weeks it is defined that AUC for the FNO-alpha is equal 0,79 — high quality of diagnostic test. AUC for IL-10 0,54, is an unsatisfactory quality of diagnostic test.
■ Keywords: placental abruption; cytokines; TNF-alpha; IL-10.
Введение
Важную клиническую проблему в акушерстве представляет острая плацентарная недостаточность, которая развивается в результате преждевременной отслойки плаценты. Несмотря на то что это осложнение беременности и родов, по данным ряда авторов, встречается примерно в 1-3 % всех беременностей, оно всегда рассматривается как состояние витальной угрозы [2, 5, 10, 14]. Анализ различных аспектов современного уровня понимания этой проблемы позволяет полагать, что «многофакторность» патогенеза преждевременной отслойки плаценты необычайно выраженна. Отсутствие четких представлений о патогенетических механизмах развития данного осложнения беременности не позволяет прогнозировать риск и проводить профилактические мероприятия, поэтому изучение патогенеза преждевременной отслойки плаценты продолжает оставаться одним из актуальных направлений современного акушерства.
В последние годы все большее признание получает факт, что работа иммунной системы является неотъемлемой частью успешной беременности. Физиологическое течение беременности ассоциировано с формированием иммунологической толерантности к аллоанти-генам плода. Защита плода от повреждающего материнского иммунного ответа основана на сложном механизме с участием цитокинов. Нарушение адекватной перестройки цитоки-нового баланса может служить причиной осложненного течения беременности. Раннее выявление таких изменений может способствовать предупреждению неблагоприятных исходов [15].
Цель — определить прогностическую роль содержания в сыворотке крови беременных фактора некроза опухоли — альфа (фНО-альфа) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) в развитии преждевременной отслойки плаценты.
Методика
Для достижения поставленной цели было проведено проспективное исследование 357 беременных женщин, вошедших в группу риска по развитию преждевременной отслойки плаценты (данные ретроспективного исследования, доложенные на научно-практической конференции «Дитя и мама, Екатеринбург — 2014»). Критериями исключения из основной группы явились: 1) пациентки с предлежанием плаценты; 2) пациентки после вспомогательных
репродуктивных технологий; 3) пациентки с многоплодной беременностью. В результате проспективного исследования 357 беременных женщин у 14 (3,9 %) пациенток беременность закончилась преждевременной отслойкой плаценты в сроке гестации 22-41 неделя, они составили основную группу. Методом рандомизации была сформирована группа сравнения, в которую вошли 30 женщин, представляющих группу риска по развитию преждевременной отслойки плаценты, но беременность и роды которых протекали без данной патологии.
Обследование женщин проводилось согласно приказу Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю „акушерство и гинекология"». В сроки гестации 21-22 недели и 27-28 недель был произведен забор периферической крови для определения содержания в сыворотке крови ФНО-альфа и ИЛ-10. Для исследования использовали наборы реагентов для иммунофер-ментного определения концентрации фактора некроза опухолей — альфа в биологических жидкостях человека и культуральных средах Вектор Бест A-8756 альфа-ФНО. Диапазон измерения — 0-250 пг/мл. Чувствительность набора — 2 пг/мл. Для определения концентрации ИЛ-10 использовались наборы реагентов для иммуноферментного анализа Вектор Бест A-8774 ИЛ-10. Диапазон измерений — 0-500 пг/мл. Чувствительность — 1 пг/мл. Все пациентки перед проведением процедуры подписывали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.
Полученные данные заносились в таблицу формата Microsoft Excel, Version 2003 (Microsoft Software, USA). Для статистического анализа использовалась демоверсия MedCalc. Нормальность распределения количественных показателей определялась с помощью теста Шапиро-Уилка, а также визуальным методом с помощью построения диаграмм распределения. Наличие выпадающих переменных исследовалось с помощью коробчатого графика (box-plot). Размер анализируемой популяции представлен как n. За уровень статистической значимой разницы было принято значение р < 0,05 (вероятность случайной ошибки менее 5 %), при условии, что 95 % доверительный интервал (ДИ) не включал 0 (нулевое значение). Качественные признаки описаны как абсолютная и относительная частота встречаемости. Сравнительный анализ параметрических данных между груп-
пами проводился критерием Стьюдента для непараметрических данных Манна-Уитни. Относительную силу взаимосвязи между предикторами (факторами риска) определяли как отношение шансов (ОШ). ОШ > 1 с 95 % ДИ > 1 означало важную роль фактора; при ОШ = 1 фактор не оказывал воздействия. Корреляционный анализ использовался для определения наличия взаимосвязи между двумя признаками в группе, а также для определения силы связей между признаками в группах, т. е. осуществлялся межгрупповой корреляционный анализ. Для определения прогностического значения диагностического теста строились ROC-кривые (Receiver Operating Characteristic) с последующим определением чувствительности и специфичности в точке разделения.
Результаты
По срокам возникновения преждевременной отслойки плаценты структура основной группы представлена следующим образом: у 4 (28,6 %) пациенток преждевременная отслойка плаценты произошла в сроке геста-ции 22- 27 недель, у 5 (35,7 %) пациенток — 28- 36 недель беременности, у 2 (14,3 %) — в сроке гестации 37-41 неделя, у 1 (7,1 %) пациентки преждевременная отслойка плаценты осложнила роды при проведении родовозбуждения и у 2 (14,3 %) женщин ретроплацентарная гематома была находкой при проведении операции кесарева сечения.
В зависимости от площади поражения у всех 14 (100 %) женщин преждевременная отслойка плаценты была частичной, из которых
5 (35,7 %) пациенток имели непрогрессирующую, 9 (64,3 %) — прогрессирующую отслойку плаценты.
Для оценки степени тяжести преждевременной отслойки плаценты использовалась отечественная классификация, в которой различают четыре степени тяжести. С 0 степенью («немая» отслойка) 3 (21,4 %) женщины, у которых не было клинических проявлений, и данное осложнение выявлено как «находка» при ультразвуковом исследовании или при осмотре плаценты. С I степенью (легкая) 9 (64,3 %) женщин, у которых отслойка плаценты составила до 1/3 ее площади с не резко выраженной клиникой и признаками острой внутриутробной гипоксии плода. Со II степенью (среднетяжелая) 2 (14,3 %) пациентки с отслойкой плаценты до 1/2 ее площади, выраженными клиническими признаками патологии, острой внутриутробной гипоксией плода и его гибелью. С III степенью (тяжелой) отслойки плаценты, которая сопровождается отделением более 1/2 ее площади, резкими, выраженными клиническими симптомами, внутриутробной гибелью плода и прогресси-рованием ДВС-синдрома, пациенток не было. Особенности клинической картины возникновения преждевременной отслойки плаценты в зависимости от срока гестации представлены на рисунке 1. Доминирующим в любом сроке беременности является кровотечение.
Течение первого триместра беременности у пациенток сравниваемых групп имело следующие особенности. Так, повышенное артериальное давление регистрировалась в 21,4 % (3/14)
Острая гипоксия плода
Гипертонус
Кровотечение
Боль
0
40 % 50 %
40 % 50 %
75 %
75 %
50
100
100 %
100 %
100 % 100 %
100 %
150
|— 37 недель и более
— 28-36 недель гестации
— 22-27 недель гестации
Рис. 1. Структура клинической картины возникновения преждевременной отслойки плаценты в зависимости от срока гестации
28,05
23,50
30 25 20 15 10
0
ФНО-альфа ИЛ-10
■ — основная группа Щ — группа сравнения
Рис. 2. Содержание ФНО-альфа и ИЛ-10 в сыворотке крови беременных (пг/мл) в сроки гестации 21-22 недели
случаев, в группе сравнения у 10 % (3/30) (р = 0,008), обострение хронического гастрита — 7,1 % (1/14) и 3,3 % (1/30) в основной группе и группе сравнения соответственно (р = 0,058). Гипотония беременных также осложняла течение беременности достоверно чаще у женщин основной группы: 21,4 % (3/14) уэ 6,6 % (2/30) в группе сравнения (р < 0,0001). Анемия регистрировалась у 21,4 % (3/14) и 6,6 % (2/30) (р < 0,0001) в основной группе и группе сравнения соответственно. Также у женщин основной группы в первом триместре достоверно чаще регистрировался вульвовагинит — в 42,8 % (6/14), тогда как в группе сравнения этот показатель составил 20 % (6/30) (р = 0,014). Угрожающий выкидыш, требующий госпитализации в стационар, в основной группе встречался у 5 женщин из 14 (35,7 %), в группе сравнения — у 7 из 30 женщин (23,3 %), что также представляет собой статистически достоверную разницу (р = 0,047). Гиперандрогения осложняла течение первого триместра только в основной группе — 14,3 % (2/14).
Во втором триместре пациентки с диагнозом «угрожающий выкидыш» в основной группе встречались в 28,6 % (4/14) случаев уэ 3,3 % (1/30) в группе сравнения (р < 0,0001). Угрожающие преждевременные роды были у 3 (21,4 %) пациенток в группе женщин с последующей преждевременной отслойкой плаценты, тогда как в группе сравнения таких случаев не зарегистрировано. Во втором триместре в основной группе чаще встречается анемия — у 57,1 % (8/14) женщин, в группе сравнения этот показатель равен 23,3 % (7/30) (р = 0,008). Вульвовагинит — 21,4 % (3/14) и 13,4 % (4/30) (р = 0,048) в основной и группе сравнения соответственно, гестационный пиелонефрит — 28,6 % (4/14) в основной группе уэ
10 % (3/30) в группе сравнения (р = 0,038). ОРВИ перенесли 21,4 % (3/14) пациенток, беременность которых закончилась преждевременной отслойкой плаценты, уэ 13,3 % (4/30) в группе сравнения (р = 0,048). Одна из основных особенностей данного периода гестации в основной группе — это появление ранее не регистрируемого повышенного артериального давления у 2 из 14 женщин, что составляет 14,3 %.
При исследовании концентрации цитокинов беременных в сроки гестации 21-22 недели мы получили следующие результаты. Содержание ФНО-альфа в сроке гестации 21-22 недели в основной группе составило 28,05 пг/мл (95 % ДИ 21,4-29,3), в группе сравнения — 17,1 пг/мл (95 % ДИ 14,2-18,6) (р = 0,016). Концентрация ИЛ-10 у женщин основной группы составила 20,3 пг/мл (95 % ДИ 18,1-26,53), в группе сравнения — 23,5 пг/мл (95 % ДИ 21,75-26,3) (р = 0,079). Полученные данные представлены на рисунке 2.
Учитывая, что нам важно разобраться в путях патогенеза преждевременной отслойки плаценты в различные сроки гестации, мы провели стратификацию данных показателей в зависимости от срока реализации преждевременной отслойки плаценты и проверили, существует ли какая-либо связь изучаемых показателей друг с другом. В результате мы обнаружили, что достоверных отличий в содержании уровня ИЛ-10 нет, тогда как концентрация ФНО-альфа явно преобладает в группе женщин с преждевременной отслойкой плаценты в сроки гестации 22-27 недель. Так, медиана уровня ИЛ-10 у пациенток с преждевременной отслойкой плаценты (ПОП) в сроки гестации 22-27 недель составила 24,2 пг/мл, в сроки ге-стации 28-36 недель — 19,9 пг/мл, в 37- 41 неделя — 20,1 пг/мл. Уровень ФНО- альфа
5
Таблица 1
Корреляция содержания цитокинов в сыворотке беременных в 21-22 недели и 27-28 недель гестации в различные сроки реализации преждевременной отслойки плаценты (г)
Сроки проведения анализа 22-27 недель (n = 4) 28-36 недель (n = 5) 37 недель и более (n = 4)
21-22 недели гестации 0,57 (р = 0,021) 0,53 (р = 0,014) 0,41 (р = 0,017)
27-28 недель гестации - 0,17 (р = 0,37) 0,52 (р = 0,006)
в группах распределился следующим образом: у пациенток с ПОП в сроки гестации 22-27 недель он составил 29,08 пг/мл, в сроки гестации 28-36 недель — 21,6 пг/мл, в 37-41 неделя — 22,04 пг/мл. Положительная корреляционная связь определяется во всех подгруппах. Полученные данные представлены в таблице 1.
Для выявления чувствительности и специфичности данного теста была построена ROC- кривая. В точке разделения для ФНО- альфа 19,1 пг/мл чувствительность составила
88.6 % (95 % ДИ 49,2-95,3), специфичность —
76.7 % (95 % ДИ 64-86,6). Площадь, ограниченная ROC-кривой (AUC), составила 0,77, что свидетельствует о хорошем качестве данного диагностического показателя в качестве предиктора преждевременной отслойки плаценты. В точке разделения для ИЛ-10 21,6 пг/мл чувствительность равна 72,7 % (95 % ДИ 66-99,8), специфичность — 66,7 % (95 % ДИ 53,3-78,3). AUC 0,65 — среднее качество диагностического теста.
Далее проанализировано течение третьего триместра беременности. В основной группе из соматической патологии достоверно чаще встречаются: гестационный пиелонефрит 14,2 % (2/14) случаев vs 6,6 % (2/30) в группе сравнения (р = 0,031), анемия 42,8 % (6/14) случаев vs
33,90
20 % (6/30) (р < 0,0001), нарушение толерантности к глюкозе 21,4 % (3/14) случаев в основной группе, тогда как в группе сравнения пациенток с таким диагнозом не было. Угрожающие преждевременные роды в 21,4 % (3/14) случаев уэ 10 % (3/30) в основной группе и группе сравнения соответственно (р = 0,026). Артериальная гипертензия, ассоциированная с беременностью, в 28,6 % (4/14) уэ 6,6 % (2/30) в основной и группе сравнения соответственно (р < 0,0001).
При определении уровня цитокинов в сыворотке крови беременных в сроки гестации 27-28 недель тенденции, сформировавшиеся во втором триместре, сохранялись. В сроки гестации 27-28 недель ФНО-альфа также преобладает в основной группе, где медиана составила 33,9 пг/мл (95 % ДИ 26,1-43,1) уэ 21,8 пг/мл (95 % ДИ 13,6-25,9) в группе сравнения (р = 0,023). Мы не получили статистически достоверных отличий в сравниваемых группах по содержанию ИЛ-10 в данном сроке беременности. Уровень ИЛ-10 в основной группе равен 24,5 пг/мл (95 % ДИ 23,9-28,1), в группе сравнения — 28,9 пг/мл (95 % ДИ 21,6-31,6) (р = 0,093). Содержание ФНО-альфа и ИЛ-10 в сыворотке крови беременных в сроки геста-ции 27-28 недель представлено на рисунке 3. При стратификации показателей уровня ци-
28,90
35 30 25 20 15 10 5 0
ФНО-альфа ИЛ-10
■ — основная группа Щ — группа сравнения
Рис. 3. Содержание ФНО-альфа и ИЛ-10 в сыворотке крови беременных (пг/мл) в сроки гестации 27-28 недель
Classification: PLACENTA ABRUPTION
Classification: PLACENTA ABRUPTION
100 80 60 40 20
0b
10 15 20 25 30 35 40 IL10-2 group<4
А
Classification: PLACENTA ABRUPTION 100
80
60
40
20
0
IL10-3 group<4
C
100 F
80 60 40 20 0
0 5 10 15 20 25 30 FNO-2 group<4
в
Classification: PLACENTA ABRUPTION
100 80 60 40 20 0
10
20 30 FNO-3 group<4
D
40
50
Рис. 4. К.ОС-кривые для цитокинов в сроки беременности 21-22 недели и 27-28 недель: А — К.ОС-кривая для ИЛ-10 в сроки беременности 21-22 недели; В — К.ОС-кривая для ФНО-альфа в сроки беременности 21-22 недели; С — К.ОС-кривая для ИЛ-10 в сроки беременности 27-28 недели; В — К.ОС-кривая для ФНО-альфа в сроки беременности 27-28 недели
0
токинов по группам в зависимости от срока возникновения преждевременной отслойки плаценты мы не получили статистически достоверных отличий. Медиана для ФНО-альфа у пациенток с преждевременной отслойкой плаценты в сроки гестации 28-36 недель составила 34 пг/мл, в сроки гестации 37-41 неделя — 33,6 пг/мл (р = 0,27), для ИЛ-10 — 24,1 и 25,3 пг/мл соответственно (р = 0,13).
Корреляция содержания биологически активных веществ в сыворотке крови беременных в сроки гестации 27-28 недель в различные сроки реализации преждевременной отслойки плаценты представлена в таблице 1. Обращает внимание отсутствие корреляционной связи между исследуемыми цитокинами у пациенток с преждевременной отслойкой плаценты в сроки гестации 28-36 недель (г = 0,17) (р = 0,37).
При анализе прогностической ценности цитокинов в сроки гестации 27-28 недель определено, что АиС для ФНО-альфа равен 0,79 (95 % ДИ 0,68-0,89), чувствительность
в точке 26,1 пг/мл составила 100 %, специфичность — 60 % — это хорошее качество диагностического теста. АиС для ИЛ-10 составил 0,54 (95 % ДИ 0,41-0,66), чувствительность в точке 24,7 пг/мл — 60 %, специфичность — 66,7 % — это неудовлетворительное качество диагностического теста. ИОС-кривые для ци-токинов в сроки беременности 21-22 недели и 27-28 недель представлены на рисунке 4.
Обсуждение результатов
В нашем исследовании мы видим, что течение беременности у женщин с преждевременной отслойкой плаценты сочетается с различной экстрагенитальной патологией: гестационным пиелонефритом, анемией, гиперандрогенией, артериальной гипертензией. Согласно литературным данным при исследовании параметров клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с данными соматическими патологиями выявлено повышение иммунологической реактивности и дискоординация выработки
иммунокомпетентными клетками интерлей-кинов разнонаправленного действия [1, 4, 6]. Установлено, что в основе патогенеза анемии беременных лежат снижение иммунологической толерантности и активация иммунного ответа на антигены плода, гиперпродукция провоспа-лительных цитокинов с генерализацией процессов тканевой деструкции, высоким титром антиплацентарных антител и фиксацией иммунных комплексов на мембранах клеток хориона [2].
При определении уровня цитокинов у пациенток в различные периоды гестации мы видим преобладание ФНО-альфа у беременных основной группы. Гиперсекреция ФНО-альфа приводит к активизации системы свертывания крови, возникновению локальных микротромбозов сосудов плаценты, стимулирует высвобождение арахидоновой кислоты, усиливает продукцию простагландинов миоме-трием [11, 13], может повышать выработку матриксных металлопротеиназ [18, 20], вызывать активацию КК-клеток [17]. Эти патологические процессы приводят к нарушению микроциркуляции и тканевой гипоксии, что может негативно сказываться на развитии беременности. В результате происходит прогрессивное снижение маточно-плацентарного кровотока и нарушение метаболической, трофической, гормональной функции плаценты. Избыточную продукцию ФНО-альфа связывают с ишемией плаценты и дисфункцией материнского сосудистого эндотелия [3]. Согласно современным представлениям успешность пролонгирования беременности зависит от баланса про- и противовоспалительных ци-токинов [8]. Ряд исследований демонстрирует ключевую роль иммуносупрессивного действия ИЛ-10. ИЛ-10 ингибирует синтез провос-палительных цитокинов, снижает продукцию гамма-интерферона, усиливает пролиферацию В-клеток, стимулируя продукцию антител, включая синтез иммуноглобулинов [12, 16]. Различие в содержании ИЛ-10 в сравниваемых группах статистически не достоверно. Однако наблюдается тенденция к более низкому содержанию ИЛ-10 у пациенток с преждевременной отслойкой плаценты. Длительная иммунологическая агрессия при отсутствии достаточного противодействия физиологических иммуносу-прессоров приводит к дисфункции структур плацентарного барьера: эндотелия капилляров терминальных ворсин, стромы ворсин, эпителиального покрова ворсин [1, 7, 9, 11, 16, 19]. Иммунные клетки играют ключевую роль
в инициации каскада коагуляции, а протеазы коагуляции обладают существенным иммуно-модулирующим действием. Гиперкоагуляция, тромбозы и воспаление — эти понятия взаимозависимы и формируют порочный круг в реализации патологических процессов [10]. Особенность пациенток, беременность которых закончилась преждевременной отслойкой плаценты в сроки гестации 28-36 недель, — это отсутствие корреляции между ФНО-альфа и ИЛ-10. К неадекватному ответу иммунологи-чески активных клеток плаценты на действие физиологических иммуносупрессоров приводит нарушение барьерной функции плаценты, возникающее в результате повреждения гистологических структур. Таким образом, нарушение адекватной перестройки цитокинового баланса может служить причиной осложненного течения беременности [7, 14].
Однако баланс про- и противовоспалительных элементов находится под влиянием инфекционно-воспалительных процессов, зависит от структурной целостности плаценты на микроскопическом уровне, состояния коа-гуляционной системы и регулируется физиологическими иммуносупрессорами, например прогестероном. В связи с этим, несмотря на прогностическую значимость определения уровня ФНО-альфа, важным для прогноза исхода беременности является оценка совокупности показателей, которая включает другие лабораторно-инструментальные методы обследования, в том числе обследование состояния гемостаза, гормонального фона беременных и данные ультразвуковой диагностики.
Выводы
1. У пациенток, беременность которых закончилась преждевременной отслойкой плаценты, преобладает содержание ФНО- альфа как в сроки гестации 21-22 недели (28,05 пг/ мл в основной группе, 17,1 пг/ мл в группе сравнения), так и в сроки 27- 28 недель (33,9 пг/ мл в основной группе уэ 21,8 пг/ мл в группе сравнения). Различие в содержании ИЛ-10 в сравниваемых группах статистически не достоверно, однако наблюдается тенденция к более низкому содержанию ИЛ-10 у пациенток с преждевременной отслойкой плаценты (20,3 пг/ мл в основной группе, 23,5 пг/мл в группе сравнения в сроки гестации 21-22 недели, в сроки гестации 27-28 недель — 24,5 пг/мл и 28,9 пг/мл в группах соответственно).
2. Оценка прогностической значимости определения цитокинов в сроки гестации 21- 22 недели выявила, что в точке разделения для ФНО-альфа 19,1 пг/ мл чувствительность составили 88,6 %, специфичность — 76,7 %. AUC 0,77 свидетельствует о хорошем качестве данного диагностического показателя как предиктора преждевременной отслойки плаценты. В точке разделения для ИЛ-10 21,6 пг/ мл чувствительность — 72,7 %, специфичность — 66,7 %. AUC 0,65 — среднее качество диагностического теста. При анализе прогностической ценности цитокинов в сроки гестации 27-28 недель определено, что AUC для ФНО-альфа равен 0,79, чувствительность в точке 26,1 пг/мл составила 100 %, специфичность — 60 % — это хорошее качество диагностического теста. AUC для ИЛ-10 составил 0,54, чувствительность в точке 24,7пг/мл — 60 %, специфичность — 66,7 % — это неудовлетворительное качество диагностического теста.
Литература
1. Авруцкая В.В. Динамика продукции интерлейкинов у женщин с осложненным течением беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. -2008. - № 3. - С. 45-48. [Avruckaja VV. Dinamika produkcii interlejkinov u zhenshhin s oslozhnennym techeniem beremennosti. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2008;3:45-48. (In Russ).]
2. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.В., Савельева Г.М. Акушерство. Национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. [Aylamazyan EK, Kulakov VI, Radzinskiy VE, Savel'eva GM. Akusher-stvo. Natsional'noe rukovodstvo. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. (In Russ).]
3. Антошина Н.Л., Михалевич С.И. Современные представления об этиологии и патогенезе гестоза // Медицинские новости. - 2005. - № 3. - С. 23-28. [Antoshina NL, Mihalevich SI. Sovremennye predstav-lenija ob jetiologii i patogeneze gestoza. Medicinskie novosti. 2005;3:23-28. (In Russ).]
4. Антошина Н.Л., Михалевич С.И. Хронический пиелонефрит и беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение // Медицинские новости. - 2006. - № 2. - С. 24-33. [Antoshina NL, Mihalevich SI. Hronicheskij pielonefrit i beremennost': jetiologija, patogenez, klinika, diagnostika, lechenie. Medicinskie novosti. 2006;2:24-33. (In Russ).]
5. Букатина С.В., Замалеева Р.С., Черепанова Н.А., и др. Возможности исследования регуляторных аутоантител для прогнозирования акушерских
кровотечений // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92. - № 2. - С. 224-227. [Buka-tina SV, Zamaleeva RS, Cherepanova NA, et al. Vozmozhnosti issledovanija reguljatornyh autoantitel dlja prognozirovanija akusherskih krovotechenij. Ka-zanskij medicinskij zhurnal. 2011;92(2):224-227. (In Russ).]
6. Власюк М.Е., Рыжков С.В., Пакус О.И., и др. Тактика и клиническая эффективность ведения беременных с осложненным острым пиелонефритом // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. -№ 1. - С. 26-30. [Vlasjuk ME, Ryzhkov SV, Pakus OI, et al. Taktika i klinicheskaja jeffektivnost' vedenija beremennyh s oslozhnennym ostrym pielonefritom. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2011;1:26-30. (In Russ).]
7. Донгузова Е.В. Влияние плацентита на течение и исход беременности // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2014. - Т. 4. - № 4. -С. 262-263. [Donguzova EV. Vlijanie placentita na techenie i ishod beremennosti. Bjulleten' medicinskih internet-konferencij. 2014;4 (4):262-263. (In Russ)]
8. Акушерство и гинекология: теория и практика: Сборник материалов международного научного симпозиума / Под ред. Е.Н. Кравченко. - Киров: МЦНИП, 2013. [Akusherstvo i ginekologija: teo-rija i praktika. Sbornik materialov mezhdunarodnogo nauchnogo simpoziuma. Pod red. E.N. Kravchenko. Kirov: MCNIP; 2013. (In Russ).]
9. Кузьмина И.Ю. Роль показателей иммунитета беременных для прогноза развития фетоплацен-тарной недостаточности // Международный медицинский журнал. - 2012. - № 3. - С. 48-50. [Kuz'-mina I. J. Rol' pokazatelej immuniteta beremennyh dlja prognoza razvitija fetoplacentarnoj nedostatochnosti. Mezhdunarodnyj medicinskij zhurnal. 2012;3:48-50. (In Russ).]
10. Макацария А.Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике. - М.: МИА, 2011. [Makacarija AD. Trombogemorragicheskie oslozhnenija v akushersko-ginekologicheskoj praktike. Moscow: MIA; 2011. (In Russ).]
11. Мишутина А.В., Кравченко Е.Н. Роль цитокинов в формировании угрозы прерывания беременности: Сборник научных статей по теме «Актуальные проблемы охраны репродуктивного здоровья семьи». - Иваново, 2012. - С. 149-156. [Mishutina AV, Kravchenko EN. Rol' citokinov v formirovanii ugrozy preryvanija beremennosti. Ivanovo; 2012. P. 149-156. (In Russ).]
12. Питиримова Л.Н., Загороднева Е.А., Гумилев-ский Б.Ю. Особенности аллельного полиморфизма генов интерлейкинов и цитокиновый баланс женщин с невынашиванием беременности // Аку-
шерство и гинекология. - 2014. - № 3. - С. 33-38. [Pitirimova LN, Zagorodneva EA, Gumilevskij B J. Osobennosti allel'nogo polimorfizma genov in-terlejkinov i citokinovyj balans zhenshhin s nevynashivaniem beremennosti. Akusherstvo i ginekologija. 2014;3:33-38. (In Russ).]
13. Потемина Т.Е., Ляляев В.А., Кузнецова С.В. Воспаление (Системные изменения в организме при воспалении. Хроническое воспаление): метод. разработка для самост. работы студентов медицинских вузов. - Н. Новгород: изд-во НижГМА, 2010. [Potemina TE, Ljaljaev VA, Kuznecova SV. Vospalenie (Sistemnye izmenenija v organizme pri vospalenii. Hronicheskoe vospalenie): metod. raz-rabotka dlja samost. raboty studentov medicinskih vuzov. N. Novgorod: Izdatel'stvo NizhGMA; 2010. (In Russ).]
14. Ananth CV, Peltier MR, Chavez MR, et al. Recurrence of Ischemic Placental Disease. Obstet Gynecol. 2007;1(110):128-133. doi: 10.1097/01. A0G.0000266983.77458.71.
15. Burt TD. Fetal Regulatory T Cells and Peripheral Immune Tolerance in utero: Implications for Development and Disease. Am J Reprod Immunol. 2013;69(4):346-358. doi: 10.1111/aji.12083.
16. Chatterjee P, Chiasson VL, Bounds KR, Mitchell BM. Regulation of the Anti-Inflammatory Cytokines Interleukin-4 and Interleukin-10 during Pregnancy. Front Immunol. 2014;5:253. doi: 10.3389/fim-mu.2014.00253.
17. Eastabrook G, Hu Y, von Dadelszen P. The role of decidual natural killer cells in normal placentation and in the pathogenesis of preeclampsia. J Obstet Gynaecol Can. 2008;30(6):467-76. doi: 10.1016/ S1701-2163(16)32862-6.
18. Chatterjee P, Chiasson VL, Bounds KR, Mitchell BM, Chatterjee P. Regulation of the Anti-Inflammatory Cytokines Interleukin-4 and Interleukin-10 during Pregnancy. Front Immunol. 2014;27(5):253. doi: 10.3389/fimmu.2014.00253.
19. Peltier MR. Immunology of term and preterm labor. Reproductive Biology and Endocrinolog. 2003;1:122. doi: 10.1186/1477-7827-1-122.
20. Thaxton JE, Sharma S. Interleukin-10: a multi-faceted agent of pregnancy. Am J of Reproductive Immunology. 2010;63(6):482-491. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00810.x.
21. Zhu JY, Zh-J Pang YY. Regulation of Trophoblast Invasion: The Role of Matrix Metalloproteinases. Rev Obstet Gynecol. 2012;5(3-4):137-143.
■ Адреса авторов для переписки -
Ольга Сергеевна Гребнева — аспирант кафедры акушерства и гинекологии. ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет». Врач акушер-гинеколог неотложного гинекологического отделения МБУ ЦГКБ № 24. E-mail: [email protected].
Марина Юрьевна Зильбер — д-р мед. наук, профессор. Руководитель медицинского центра сети «Медикал Консалтинг Групп». E-mail: [email protected].
Хаджак Гамлетович Агаян — аспирант кафедры акушерства и гинекологии. ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет». Заведующий женской консультацией МАУ ЦГБ 20. E-mail: [email protected].
Алиса Алексеевна Волкова — канд. мед. наук, врач акушер-гинеколог женской консультации МБУ ЦГКБ № 24. E-mail: [email protected].
Olga S. Grebneva — Post-graduate, Department of Obstetrics and Gynecology. Ural State Medical University. Obstetrician-gynecologist urgent gynecological department of the central city hospital №24. E-mail: [email protected].
Marina Ju. Zilber — Ph.D., professor, Head of the medical center network "Medical Consulting Group". E-mail: [email protected].
Hadzhak G. Agajan — Post-graduate, Department of Obstetrics and Gynecology. Ural State Medical University. Head women's clinic of central city hospital No 20. E-mail: [email protected].
Alisa A. Volkova — Candidates of Medical Science. Obstetrician-gynecologist women's clinic central city hospital No 24. E-mail: [email protected].
