CC BY
43
Москалец О.В.1, Белокопытова И.С2., Палеев Ф.Н3., Яздовский В.В.4
'-к.м.н., лаб. клинической иммунологии и тканевого типирования.
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского»
2 к.м.н., палата интенсивной терапии.
МУЗ «Одинцовская центральная районная больница»
3- д.м.н., проф., директор
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского»
4- д.м.н., проф., лаб. клинической иммунологии и тканевого типирования.
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского»
ИНФОРМАТИВНОСТЬ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МАРКЕРОВ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ РАЗНЫХ ФОРМАХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.
Аннотация
Ишемическая болезнь сердца (ИБС), как правило, сопровождается хронической воспалительной реакцией. В настоящее время подробно описана роль неспецифических маркеров воспаления (СРБ, фибриноген,неоптерин и др.), а также цитокинов и молекул адгезии в патогенезе атеросклероза и ИБС. Цель нашей работы заключалась в исследовании уровня ИЛ-6, неоптерина, sICAM-1 и sVCAM-1 в сыворотке крови больных стенокардией различных функциональных классов и оценке их информативности для прогнозирования развития острого коронарного синдрома. Согласно полученным данным, корреляции между данными показателями и функциональным классом стенокардии не выявлено. Уровень сывороточного неоптерина был достоверно выше при
многососудистом поражении коронарных артерий. У пациентов с острым инфарктом миокарда в анамнезе отмечались достоверно более высокие уровни неоптерина и sICAM-
1. Для оценки риска повторных ишемических атак у больных с ИБС, вероятно, более информативно одновременное определение 3 маркеров - неоптерина, sICAM-1 и С-реактивного белка.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, молекула межклеточной адгезии ICAM-1, молекула адгезии сосудистого эндотелия VCAM-1, неоптерин, интерлейкин-6.
Key words: ischemic heart disease (IHD), intracellular adhesion molecule ICAM-1, vascular cell adhesion molecule VCAM-1, neopterin, interleukin-6
Болезни сердечно-сосудистой системы - основная причина смертности населения во всех странах мира. Доля смертности от сердечно-сосудистых заболеваний достигает 56%. Ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирают 1,2 млн. россиян. Изучено множество факторов риска развития и прогрессирования ИБС, однако пока не удалось полностью объяснить, что является первопричиной и основным пусковым механизмом острых коронарных осложнений. Наиболее часто патологической основой сердечнососудистых заболеваний является атеросклероз [3,3; 4,10; 7,8; 9,320]. Взаимоотношение воспаления и атеросклероза является темой научной дискуссии на протяжении более 150 лет Участие воспаления в развитии атеросклероза подтверждено результатами многочисленных исследований [10,60; 18,202; 22,1138]. ^гласно современным
представлениям, локальное (в атеросклеротической бляшке) и системное воспаление имеет фундаментальное значение в формировании атеросклероза. Воспалительные процессы играют существенную роль как в формировании атеросклеротической бляшки, так и в повреждении стабильной бляшки с последующей тромботической окклюзией и развитием сердечно-сосудистых осложнений [15,8; 22,1136; 25,116].
Воспалительная теория атерогенеза подтверждается обнаружением в крови больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего ишемической болезнью сердца (ИБС), повышенной концентрации маркеров воспалительного ответа, таких как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген и др. [2,17; 9,320; 11,60; 12,77]. Дестабилизация атеросклеротической бляшки определяется высокой активностью хронического воспалительного процесса.
Многочисленные клинико-патологические и экспериментальные исследования последних лет свидетельствуют, что поражение артериальной стенки при атеросклерозе происходит с участием иммунных механизмов [14,77; 19,2295; 20,34; 21,350] Происходит постоянный поиск лабораторных иммунологических маркеров, позволяющих
прогнозировать течение заболевания, оценить риск развития острого коронарного синдрома (ОКС) [11,60].
Одним из таких маркеров является интерлейкин-6 (ИЛ-6). Однако данные о его концентрации в плазме крови у пациентов со стенокардией напряжения противоречивы [13,69-70]. В ряде работ установлена прямая корреляция между уровнем ИЛ-6 и функциональным классом стенокардии. Эти данные согласуются с результатами исследований S.Volpato, J.M.Guralnik, L.Ferucci, в которых была установлена корреляция между показателями СРБ, ИЛ-6, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и выраженностью атеросклероза коронарных артерий [25,122]. Кроме того, в нескольких проспективных исследованиях показано значение ИЛ-6 в качестве предиктора клинических проявлений атеросклеротического поражения сосудов у здоровых лиц без признаков сердечно-сосудистых заболеваний [23,977; 24,840; 26,950].
Установлено, что по мере увеличения количества пораженных сосудов повышается уровень ИЛ-6. Достоверно более высокая концентрация данного маркера в плазме крови отмечена у больных с поражением 3-х сосудов и более, а максимальная - у пациентов с признаками разрушения коронарной бляшки. У больных с интактными коронарными артериями уровень ИЛ-6 находился в пределах нормы [6,81].
В тоже время, в целом ряде исследований не было обнаружено достоверных различий в концентрации ИЛ-:6 между пациентами с инфарктом миокарда, стабильной и нестабильной стенокардией, а также между пациентами и лицами из контрольной группой[1,4; 5,9].
Еще одним интересным лабораторным маркером является неоптерин. Это соединение является пиразино-пиримидиновым дериватом, образующимся из ГТФ. Основными продуцентами являются моноциты/макрофаги, а индуктором синтеза - гамма-интерферон, который синтезируется Т-лимфоцитами и эндотелиальными клетками. Повышенные концентрации неоптерина обнаруживаются у больных с атеросклерозом аорты, сонных и коронарных артерий, периферических артерий [17,35]. Уровень неоптерина коррелирует с распространенностью атеросклеротического процесса, степенью стенозирования артерий, концентрацей гомоцистеина, фибриногена, ИЛ-6 в сыворотке крови [5,9; 10,57; 12,78]. При остром коронарном синдроме при участии цитокинов происходит активация клеточного иммунитета. У таких пациентов до лечения уровень неоптерина значительно выше, чем у больных с хроническим коронарным синдромом, а также у здоровых лиц [17,36].
У больных с острым коронарным синдромом уровень неоптерина в сыворотке был достоверно выше на 3-й и 21-й дни наблюдения по сравнению с уровнем данного маркера у больных со стабильной стенокардией. После 21-го дня заболевания его концентрация снижается и значения приближаются к таковым, наблюдавшимся у больных со стенокардией напряжения. У пациентов со стабильной стенокардией динамики концентрации неоптерина в течении 3-х недель не зарегистрировано [5,8]. В пределах нормальных значений был данный показатель и у пациентов с вазоспастической стенокардией [8,300].
Перспективы лабораторной диагностики ИБС связывают также и с использованием растворимых молекул адгезии: молекул межклеточной адгезии 1-го типа (sICAM-1) и молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (sVCAM-1). sICAM-1, или CD54, представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой 55 кДа. Это интегральный мембранный белок, содержащий 5 внеклеточных
иммуноглобулиноподобных доменов. VCAM-1, или CD 106, содержит 6 или 7 иммуноглобулиновых доменов. В физиологических условиях эндотелиальные клетки не экспрессируют молекулы адгезии (ICAM-1 плохо выявляется на «покоящемся» эндотелии, а VCAM-1 отсутствует). Концентрация последних на поверхности эндотелиальных клеток увеличивается при действии различных факторов, активирующих эндотелий, включая провоспалительные цитокины [19,2294; 20,37; 21,353]. Гиперэкспрессия данных молекул может способствовать прилипанию моноцитов и запускать атеросклеротическое воспаление [6,80; 21,353].
Растворимые формы данных молекул (sICAM-1 и sVCAM-1) были обнаружены в сыворотке здоровых лиц, а их повышенный уровень встречается при многих заболеваниях. При ОКС, ОИМ, нестабильной стенокардии уровень sICAM-1 и sVCAM-1 может возрастать [6,82].
Цель настоящего исследования заключалась в изучении информативности одновременного определения концентраций ИЛ-6, неоптерина, sICAM-1 и sVCAM-1 в сыворотке периферической крови больных со стенокардией разных функциональных классов (ФК) и изучении возможности использования данных показателей для прогнозирования риска развития острого коронарного синдрома.
Материалы и методы исследования. Обследовано 162 больных в возрасте от 40 до 80 лет. Оценка состояния пациентов и прогрессирования ИБС проводились с помощью опросника, данных объективного обследования,, общего и биохимического анализа крови (креатинин, печеночные ферменты, глюкоза, липиды крови), рентгенографии органов грудной клетки, ЭКГ, ЭхоКГ, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, велоэргометрии, и коронароангиографии. При обследовании анализировались возраст, пол, функциональный класс стенокардии (ФК), недостаточность кровообращения, фракция выброса, толерантность к физическим нагрузкам, распространенность атеросклероза, сопутствующие заболевания.
Определение уровня ИЛ-6, неоптерина, sICAM-1 и sVCAM-1 в сыворотке периферической крови проводилось методом ИФА с использованием тест-систем фирм «Bender Medsystems» и «IBL» (Австрия).
Результаты. Все больные были распределены с учетом ФК стенокардии на 4 группы: А- стенокардия напряжения ПФК - 41 чел. (25,3%), В- стенокардия напряжения III ФК- 70 чел. (43,2%), С- стенокардия покоя ГУФК - 28 чел., (17,3%), D- контрольная группа без атеросклероза коронарных артерий - 23 чел. (14,2%). Средние значения исследуемых показателей представлены в таблице.
Группа Неопте ИЛ-6 sICAM- sVCAM-
рин (нг/л) (пг/мл) 1 (пг/мл) 1 (пг/мл)
A 10,1±5, 3,3±2,5 323,5±1 523,4±2
1 34 51,5
B 9,4±5,0 2,7±1,5 422,8±1 708,2±2
33 70,3
C 12,9±5, 3,9±1,6 333,4±1 597,7±1
3 52 61
D 9,6±0,2 2,0±1,4 394,2±3 7,1 650,9±7 8,6
Согласно полученным данным, закономерной зависимости между исследуемыми маркерами и ФК стенокардии не наблюдалось. Так, повышенные уровни неоптерина отмечены как при стенокардии II ФК, так и при стенокардии IV ФК (10,1±5,1 и 12,9±5,3 нг/л соответственно). Во всех группах концентрации ИЛ-6 не превышали нормальные значения. Небольшое повышение молекул межклеточной адгезии sICAM-1 выявлено в группе B, тогда как sVCAM-1 находились в пределах нормы.
Однако следует отметить, что наиболее высокие концентрации неоптерина (более 30 нмоль/л) отмечались в тех случаях, когда при проведении коронароангиографии было выявлено многососудистое поражение коронарных артерий. Кроме того, уровни неоптерина и sICAM-1 были несколько выше у лиц с острым инфарктом миокарда в анамнезе, особенно при Q-образующем варианте (12,3 ±3,5 нг/л и 421,2±131,3 пг/мл соответственно), чем у лиц с неотягощенным анамнезом (9,3±2,7нг/л и 214,3± 115,6 пг/мл соответственно, p<0/05).
Обсуждение: У больных с ИБС уровни неоптерина, sICAM-1 достоверно выше, чем у пациентов без атеросклероза, что может служить отражением существующей связи между воспалительным процессом и развитием ИБС. Тот факт, что их содержание выше у лиц с ОИМ в анамнезе, может свидетельствовать о неблагоприятном прогнозе дальнейшего течения ИБС. Продукция ИЛ-6 при ИБС вариабельна. Не исключено, что на результаты исследования повлияла проводимая фармакотерапия, т.к. по имеющимся литературным данным прием ингибиторов АПФ, статинов, дезагрегантов может влиять на продукцию ИЛ-6. Поэтому определение данного маркера в рутинных целях пока, на наш взгляд, рекомендовать нельзя.
Выводы: Содержание неоптерина, ИЛ-6, sICAM-1, sVCAM-^ сыворотке крови больных стенокардией не коррелирует с функциональным классом заболевания. Существует корреляция между уровнем сывороточного неоптерина и распространенностью атеросклеротического поражения коронарных артерий. Содержание неоптерина и sICAM-1 достоверно выше у больных с ОИМ в анамнезе. Для оценки риска повторных ишемических атак у больных с ИБС, вероятно, более информативно одновременное определение 3 маркеров - неоптерина, sICAM-1 и С-реактивного белка.
Литература
1. А.В.Антонова, А О.Шевченко, Е.В.Кочетова - Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром // Вестник РГМУ. - 2005. - том 42. - С.3-5.
2. И.С.Белокопытова, О.В.Москалец, Ф.Н.Палеев, Ю.А.Бурдакова Роль С-реактивного белка и неоптерина в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний//Мед. Консультация. - 2008. - №3(60). - С.17-20.
3. О.Т.Богова, И.И.Чукаева - Инфаркт миокарда, воспаление и прогноз // Рос. Кардиол. Ж. - 2003. - № 3. - С. 3-11.
4. В.В.Братусь, В.А.Шумаков, Т.В.Талаева - Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца. Острый коронарный синдром: патогенез, диагностика, клиника, лечение.// Киев: Четверта хвиля. - 2004. - 576 с.
5. В.В.Кухарчук, К.А.Зыков, В.П.Масенко, Э.Ю.Нуралиев, Р.М.Шахнович, Е.Е.Яровая - Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией. Сообщение1. Биохимические и иммунологические аспекты //Кардиологический вестник. - 2007. - том2. - №2. - С. 3-13.
6. М.И.Лутай, И.П.Голикова, С.И.Деяк, В.А.Слободской - Системное воспаление у
пациентов с ишемической болезнью сердца: взаимосвязь с клиническим течением и наличием факторов риска // Украинский медицинский журнал. - 2006. - № 2(52). -С.80-83.
7. А.Н.Маянский - Современная эволюция идеи И.И.Мечникова о внутрисосудистом воспалении // Иммунология.- 1995. - № 4. - С.8-14.
8. О.В.Москалец, И.С.Белокопытова. В.В.Яздовский - Маркеры воспаления у больных
со стенокардией покоя и вазоспастической стенокардией//Российский
иммунологический журнал .-2013.-Т.7(16). -№2-3 .-С .300.
9. В.А.Нагорнев, Е.Г.Зота. - Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз. // Усп. Совр Биол. - 1996.-№6, выпуск 3.-С. 320-321.
10. Е.Л.Насонов, Е.В.Панюкова, Е.Н.Александрова - С-реактивный белок - маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) // Кардиология. - 2002. - № 7. - С. 5962.
11. Ф.Н.Палеев, И.С.Абудеева, О.В.Москалец, Б.И.Минченко, И.С.Белокопытова -Неспецифические маркёры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца (обзор литературы)// Кардиология. - 2009. - №9. - С.69-71.
12. Ф.Н.Палеев, И.С.Белокопытова, О.В.Москалец, Б.И.Минченко - Информативность определения С-реактивного белка и неоптерина у пациентов с ишемической болезнью сердца// Альманах клинической медицины. - 2010. - №23. - С.76-79.
13. Ф.Н.Палеев, И.С.Абудеева, О.В.Москалец, И.С.Белокопытова Изменение
интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца// Кардиология. - 2010. - том 50. - №2. - С.69-72.
14. Ф.Н.Палеев, И.С.Белокопытова, Б.И.Минченко, О.В.Москалец - Роль цитокинов в патогенезе ишемической болезни сердца// Креативная кардиология. - 2011. - №1. -С.75-80.
15. В.Н.Титов - Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза) // Биохимия. - 2000. - № 4. - С. 3-10.
16. О.П.Шевченко, Г.А.Олиференко, О.В.Орлова - Неоптерин //Москва: Реафарм. -2003. - 36 с.
17. О.П.Шевченко, Ю.С.Слесарева, А.О.Шевченко - Сравнительный анализ уровня протеина плазмы А и других маркеров воспаления в крови у больных с острым коронарным синдромом //Российский кардиологический журнал. - 2008. - № 6(74).
- С. 14-18.
18. J. Danesh, P.Whincip - Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analysis //Brit. Med. J.- 2001. - v. 321. - P. 199-204.
19. E.Galkina, K.Ley - Vascular adhesion molecules in atherosclerosis. // Arterioscler. Thromb.Vasc Biol.- 2007. - v. 27(11). - P. 2292-2301.
20. Y.Huo, K.Ley . Adhesion molecules and atherogenesis. // Acta Physiology/ - 2001. - v. 173 (1) - P. 35-43.
21. P.Libby - Changing concepts of atherogenesis // J. Int. Med.- 2000. -v. 247 (3)/ - P. 349358.
22. P. Libby, P.Ridker, A.Maseri - Inflammation and atherosclerosis // Circulation. - 2002. -v.105. - P. 1135-1147.
23. Р. Ridker et al. - Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men //New English J. Med. - 1997. -v.336. - P. 973-979.
24. P.Ridker, C.Hennekens, J.E.Buring, N.Ribai - С-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women //New English J. Med.
- 2000. - v.342. - P.836-843.
25. R.Ross - Atherosclerosis - an inflammatory disease // New English J. Med.- 1999.-v.340.
- P.115-126.
26. S.Volpato, J.M.Guralnik, L.Ferrucci - Cardiovascular disease, interleukin-6 and risk of mortality in older women: the women's health and aging study // Circulation. - 2001. -
v.103. - P. 947-953.
