CC BY
58
Хроническая обструктивная болезнь легких
Инфекционный фенотип хронической обструктивной болезни легких: особенности ведения пациентов
Д.Г. Романовских, А.И. Синопальников, Ю.Г. Белоцерковская, И.П. Смирнов
В представленной статье обсуждается роль инфекции в развитии хронической обструктивной болезни легких и возникновении ее обострений, рассматриваются характеристики инфекционного фенотипа заболевания и особенности выбора оптимальной фармакотерапевтической стратегии у пациентов с данным фенотипом. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, инфекционный фенотип хронической обструктив-ной болезни легких, обострение хронической обструктивной болезни легких, фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из глобальных современных проблем, актуальность которой в условиях продолжающегося демографического старения населения постоянно увеличивается [1, 2]. Течение заболевания характеризуется периодически возникающими обострениями, частота которых является важным фактором, определяющим качество и продолжительность жизни пациентов [3-5]. Значение бактериальной инфекции в развитии заболевания и его обострений в течение многих десятилетий остается предметом активного обсуждения. На протяжении 2-й половины прошлого века взгляды на роль бактерий в патогенезе ХОБЛ неоднократно менялись: от признания ведущей роли инфекционных агентов в про-грессировании заболевания ("британская гипотеза") до отрицания причинно-следственной связи между выявлением микроорганизмов в секрете дыхательных путей и усилением выраженности симптомов [6]. Согласно современным
Кафедра пульмонологии терапевтического факультета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва.
Анна Геннадьевна Романовских - канд. мед. наук, доцент.
Александр Игоревич Синопальников - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.
Юлия Геннадьевна Белоцерковская - канд. мед. наук, доцент.
Игорь Павлович Смирнов - ассистент. Контактная информация: Романовских Анна Геннадьевна, anngerom@gmail.com
представлениям, бактериальная инфекция вносит важный вклад в патогенез и прогрессирова-ние ХОБЛ, вместе с тем механизмы влияния бактерий на течение заболевания и возникновение его обострений требуют дальнейшего изучения [7]. Известно, что популяция пациентов с ХОБЛ отличается значительной гетерогенностью, что определяет необходимость индивидуального подхода к выбору фармакотерапии с учетом особенностей течения заболевания. Важное практическое значение имеет выделение инфекционного фенотипа ХОБЛ, характеризующегося в первую очередь инфекционно-зависи-мыми обострениями. Ведение пациентов с данным фенотипом имеет существенные особенности и может представлять непростую задачу для практикующего врача. Обсуждению данного вопроса и посвящена представленная статья.
Роль инфекции
при стабильном течении ХОБЛ
Прежде всего следует отметить тот факт, что использование молекулярных методов идентификации микроорганизмов при исследовании респираторных образцов привело к пересмотру существовавшего ранее представления о стерильности нижних дыхательных путей и легких у здоровых людей. В настоящее время получены доказательства наличия в дыхательной системе широкого спектра бактерий, в нормальных условиях состоящего преимущественно из представителей типа Baсteroidetes (роды Bacteroides и
Prevotella), а также вирусов и грибов. Состав респираторного микробиома определяется взаимодействием различных факторов, обеспечивающих иммиграцию и элиминацию микроорганизмов, а также наличием локальных условий для их роста [8]. Регулярная экспозиция табачного дыма, наличие хронических заболеваний дыхательных путей приводят к возникновению дис-биоза - изменению структуры респираторного микробиома. Доминирующими бактериями при этом становятся бактерии типа Proteobacteria, представителями которого являются, в частности, потенциально патогенные грамотрицатель-ные микроорганизмы родов Haemophilus, Pseudomonas, Escherichia, Moraxella [9].
Говоря о патогенезе ХОБЛ, следует отметить, что респираторные инфекции не являются ведущим фактором риска развития заболевания, ключевую роль в его возникновении играют различные аэрополлютанты (основными из которых являются компоненты табачного дыма). Их воздействие у предрасположенных лиц приводит к последовательным и тесно взаимосвязанным между собой структурным изменениям дыхательных путей и легочной ткани, нарушению реологических свойств бронхиального секрета и развитию эндобронхиального воспаления. Результатом данных изменений становится сужение просвета дыхательных путей, составляющее основу заболевания [10]. Структурные изменения бронхов, а также нарушение местного проти-воинфекционного иммунитета, возникающие при ХОБЛ, создают условия для сдвига респираторного микробиома в сторону преобладания потенциально патогенных бактерий, способных вырабатывать вещества, приводящие к развитию цилиарной дисфункции, повреждению эпителия респираторного тракта и прогрессированию воспаления. Выделение данных микроорганизмов отмечается при исследовании респираторных образцов более 70% пациентов со стабильным течением заболевания и в случае отсутствия симптомов острой инфекции рассматривается как бактериальная колонизация дыхательных путей [11]. Наиболее часто из образцов мокроты пациентов с ХОБЛ при стабильном течении заболевания выделяется нетипируемая Haemophilus influenzae [12]. Состав респираторного микробиома у здоровых лиц и при стабильном течении ХОБЛ представлен в табл. 1.
Важно отметить, что бактериальная колонизация при ХОБЛ является динамическим процессом, для которого характерны изменения состава микробиома и выраженности микробной нагрузки. Увеличение количества потенциально патогенных бактерий ассоциируется с прогрес-
Таблица 1. Респираторный микробном [13]
Норма Стабильное течение ХОБЛ
легкое/средне-тяжелое cредне-тяжелое/тяжелое
Staphylococcus epidermidis H. influenzae H. influenzae
Corynebacteria Streptococcus pneumoniae S. pneumoniae
Staphylococcus aureus Moraxella catarrhalis M. catarrhalis
Негемолитические стрептококки Haemophilus parainfluenzae Pseudomonas aeruginosa
а-гемолитические стрептококки S. aureus H. parainfluenzae
Neisseria spp. S. aureus
Prevotella spp.
Fusobacteria
Veillonella
сированием эндобронхиального воспаления и нарастанием бронхиальной обструкции [14, 15].
Известно, что течение заболевания зачастую сопровождается возникновением бронхоэктазов, хотя данные об их наличии у пациентов этой категории разнородны (частота выявления бронхо-эктазов при ХОБЛ в разных исследованиях колеблется от 4 до 72%) [16, 17]. Наличие бронхоэк-тазов, особенно в сочетании с крайне тяжелыми нарушениями бронхиальной проходимости, ассоциируется с колонизацией бронхиального дерева P. aeruginosa [18]. Несмотря на то что в ходе исследований не было показано влияния колонизации данным возбудителем на смертность при стабильном течении ХОБЛ, выделение P. aerugi-nosa из респираторных образцов госпитализированных пациентов с обострением заболевания сопровождалось достоверным увеличением летальности [19, 20]. Говоря о бактериальной колонизации при ХОБЛ, необходимо отметить участие в этом процессе нетуберкулезных микобактерий (НТМБ)*. В отличие от строгих патогенов М. tuberculosis и M. leprae НТМБ являются оппортунистическими возбудителями, их клиническое значение возрастает при наличии хронических воспалительных заболеваний, нарушениях местного и системного иммунного статуса. Основную роль в возникновении заболеваний легких, вызванных НТМБ (НТМБ-ЗЛ), играют представители M. avium complex, M. kansasii, M. xenopi, M. abscessus [21, 22]. Получены свидетельства того, что риск развития НТМБ-ЗЛ при ХОБЛ увеличивается в 16 раз, дополнительным провоцирующим фактором при этом служит
* Представители рода Mycobacterium, отличающиеся по своим свойствам от представителей Mycobacterium tuberculosis complex и M. leprae.
Н. influenzae • Риновирус
M.catarrhalis • Грипп
S. pneumoniae • Респираторно-синцитиальный P. aeruginosa вирус
Парагрипп
[
Бактериальные инфекции Вирусные инфекции I Неинфекционные причины
Рис. 1. Этиология обострения ХОБЛ [27].
применение препаратов, содержащих ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) [23]. Так, результаты популяционного исследования, включившего информацию о 417 494 пациентах >66 лет с бронхиальной астмой (БА) и ХОБЛ, продемонстрировали, что использование ИГКС сопровождается 2-кратным увеличением частоты НТМБ-ЗЛ. Данный эффект характеризуется выраженной зависимостью от суммарной дозы препарата, полученной пациентом [24]. Колонизация НТМБ также может оказывать негативное влияние на течение ХОБЛ, приводя к возникновению частых обострений заболевания и быстрому снижению спирометрических показателей [25]. Вместе с тем влияние НТМБ на смертность при ХОБЛ, исходы специфической антимикробной терапии у пациентов данной категории требуют дополнительного изучения.
Инфекционное обострение ХОБЛ
Обострение ХОБЛ - это острое событие, характеризующееся ухудшением респираторных симптомов и приводящее к изменению режима используемой терапии [10]. Частые обострения во многом определяют низкое качество жизни пациентов и худший прогноз заболевания. Согласно имеющимся данным, частота их возникновения слабо коррелирует с нарушениями вентиляционной функции легких и лучшим предиктором развития будущих обострений является их частота в прошлом [26].
Согласно современным представлениям, большая часть обострений заболевания имеет инфекционную природу. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что 70-80% случаев обострений ХОБЛ обусловлено бактериальной и вирусной инфекцией респираторного тракта (рис. 1) [27]. Основными неинфекционными
причинами обострения являются: воздействие аэрополлютантов окружающей среды, низкая комплаентность пациентов, декомпенсация сердечной недостаточности, ошибочное назначение лекарственных препаратов и др. Ключевое место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ занимают бактериальные возбудители, среди которых ведущая роль принадлежит нетипируемой H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis [28]. Структура возбудителей в значительной степени коррелирует с имеющимися у пациента нарушениями вентиляционной функции легких. При выраженной бронхиальной обструкции из образцов мокроты пациентов чаще выделяются пени-циллинорезистентные S. pneumoniae, ß-лактама-зопродуцирующие штаммы H. influenzae. Наличие бронхоэктазов, особенно в сочетании с крайне тяжелыми нарушениями бронхиальной проходимости, ассоциируется с увеличением этиологической значимости P. aeruginosa.
Клиническое значение грамотрицательных энтеробактерий и S. aureus, несмотря на частое выделение данных возбудителей при бактериологическом исследовании образцов мокроты пациентов с обострением ХОБЛ, остается неясным. Также требует дальнейшего изучения и влияние на развитие обострений "атипичных" бактерий, в первую очередь Chlamydophila pneumoniae.
В предшествующие годы преходящее усугубление клинических проявлений заболевания преимущественно объяснялось периодически возрастающей микробной нагрузкой на дыхательные пути. Вместе с тем получены и доказательства того, что возникновение обострений ХОБЛ ассоциируется с приобретением пациентом новых штаммов бактерий, к которым организм еще не приобрел действенного противоин-фекционного иммунитета [29]. Развитие иммунологических реакций в этом случае и служит фактором, приводящим к появлению клинической картины обострения заболевания (рис. 2).
Необходимо отметить, что при микробиологическом исследовании образцов мокроты невозможно разграничить "колонизирующие" микроорганизмы и микроорганизмы, ответственные за развитие обострения, что ограничивает диагностическую ценность данного метода и определяет нецелесообразность его рутинного использования при обострении ХОБЛ. Исследование рекомендуется при наличии у пациента факторов риска инфекции, вызванной P. aeruginosa, неэффективности антибактериальной терапии (АБТ) в случае существующей уверенности в инфекционной этиологии обострения, наличии или угрозе возникновения острой дыхательной недостаточности.
Таблица 2. Структура возбудителей и АБТ при обострении ХОБЛ [35]
Тяжесть течения ХОБЛ ОФВ1, % Наиболее часто выявляемые микроорганизмы Выбор антибактериальных препаратов
Легкое и среднетяжелое, без факторов риска >50 Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Амоксициллин, макролиды (азитромицин, кларитромицин), цефалоспорины III поколения (цефиксим и др.)
Легкое и среднетяжелое, с факторами риска* >50 Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis PRSP Амоксициллин/клавулановая кислота, респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин)
Тяжелое 30-50 Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis PRSP Энтеробактерии, грамотрицательные микроорганизмы
Крайне тяжелое <30 Haemophilus influenzae PRSP Энтеробактерии, грамотрицательные Pseudomonas aeruginosa Ципрофлоксацин и другие препараты с антисинегнойной активностью
* Возраст >65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения (>2 в год). Обозначения: ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, PRSP - пенициллинорезистентные S. pneumoniae.
Основными признаками, характеризующими обострение заболевания, являются критерии, предложенные ^И. Anthonisen а1. [31]:
• появление или усиление одышки;
• увеличение объема отделяемой мокроты;
• усиление гнойности мокроты.
Наличие всех трех вышеуказанных критериев описывается как I тип, двух из них - как II тип, одного - как III тип обострения заболевания. Актуальность разграничения бактериально-зависимых обострений ХОБЛ от обострений заболевания другой этиологии определяется прежде всего необходимостью решения вопроса о целесообразности назначения антибиотиков. Было показано, что при I и II типах обострения имеет место клиническое преимущество АБТ перед плацебо; напротив, при III типе превосходство антибиотиков над плацебо продемонстрировать не удалось [31]. Микробиологическое исследование мокроты, как уже было отмечено, не позволяет идентифицировать тип обострения. Наиболее простым и надежным признаком бактериальной природы обострения, как свидетельствуют результаты исследований, остается наличие гнойной мокроты [32]. Согласно современным рекомендациям, показаниями для назначения АБТ при обострении ХОБЛ являются [10]:
1) обострение I типа;
2) обострение II типа, одним из клинических признаков которого является выделение гнойной мокроты;
3) обострение ХОБЛ, требующее проведения неинвазивной или искусственной вентиляции легких.
Помимо клинической картины влияние на выбор тактики ведения пациентов в данной ситуации может оказать определение уровня С-реактивного белка (СРБ) [33]. Назначение антибиотиков показано при уровне биомаркера >40 мг/л и, в случае наличия гнойной мокроты, от 20 до 40 мг/л. При уровне СРБ <20 мг/л АБТ
Приобретение новых штаммов бактерий
Вирулентность бактерий Защита организма
Изменения воспаления в бронхах
Изменения выраженности симптомов
z:
Колонизация
X
Обострение
Специфический иммунный ответ ± антибиотики
Элиминация Персистенция
виновных штаммов инфекции
Рис. 2. Модель бактериального обострения
ХОБЛ [30].
Рис. 3. Факторы риска развития ВП при ХОБЛ [38].
не рекомендуется в связи с отсутствием доказательств ее эффективности [34].
Основными антимикробными препаратами, применяемыми для лечения обострений ХОБЛ, являются амоксициллин/клавулановая кислота и респираторные фторхинолоны (левофлокса-цин, моксифлоксацин) (табл. 2) [35].
При назначении АБТ пациентам с частыми инфекционными обострениями ХОБЛ рекомендуется соблюдать принцип ротации: при недавнем (<3 мес) использовании антибиотика следует применять препарат другого класса [28].
Колонизация дыхательных путей потенциально патогенными микроорганизмами (в том числе при бронхоэктазах) в сочетании с инфекционными обострениями ХОБЛ свидетельствует о наличии у пациента инфекционного фенотипа заболевания [36]. Ведение пациентов с данным фенотипом имеет существенные особенности, которые необходимо учитывать практикующему
врачу при выборе оптимальной фармакотерапев-тической стратегии.
Особенности ведения пациентов с инфекционным фенотипом ХОБЛ
Важной чертой, характеризующей течение заболевания, является высокий риск развития внебольничной пневмонии (ВП): частота ее возникновения среди пациентов с ХОБЛ в 10 раз превышает таковую в общей популяции [37]. Объяснением данной закономерности может служить целый ряд патофизиологических изменений, сопровождающих ХОБЛ (рис. 3) [38].
В этиологии ВП у пациентов с ХОБЛ возрастает значение H. influenzae, P. aeruginosa, представителей семейства Enterobacteriaceae и уменьшается роль внутриклеточных возбудителей [39]. Увеличение частоты развития ВП ассоциируется с такими факторами, как пожилой возраст, тяжелая степень бронхиальной обструкции, снижение индекса массы тела <25 кг/м2, наличие коморбидной патологии (в том числе ишемической болезни сердца, сахарного диабета), предшествующая госпитализация по поводу обострения ХОБЛ и регулярный прием ИГКС [40, 41]. Установлено, что повышение риска возникновения пневмоний при ХОБЛ сопровождает назначение различных ИГКС-содержащих препаратов и является дозозависимым эффектом [42]. Представляют интерес результаты недавно опубликованного сравнительного исследования, выполненного в условиях реальной клинической практики и посвященного оценке эффективности и безопасности фиксированных комбинаций длительнодействующих антихолинергических препаратов/длительнодействующих Ь2-агонис-
Событие
Отношение рисков 95% ДИ
Тяжелая пневмония* -■- 1,46 (1,03-2,06)
Количество среднетяжелых и тяжелых обострений 0,93 (0,83-1,03)
Количество тяжелых обострений —Ц 0,94 (0,71-1,25)
Первое среднетяжелое или тяжелое обострение 0,97 (0,87-1,08)
Первое тяжелое обострение
0,5
0
1,5
В пользу В пользу тройной терапии ДДАХП/ДДБА
1,04
2,5
(0,79-1,37)
Рис. 4. Влияние фиксированных комбинаций на частоту возникновения тяжелых пневмоний и обострений ХОБЛ [43]. * Пневмония, потребовавшая госпитализации. ДИ - доверительный интервал.
тов (ДДАХП/ДДБА) и тройной терапии ДДАХП/ДДБА/ИГКС у пациентов с ХОБЛ [43]. В ходе исследования была продемонстрирована в целом сопоставимая эффективность ДДАХП/ДДБА и ДДАХП/ДДБА/ИГКС по влиянию на частоту обострений заболевания (преимущество тройной терапии было показано при эозинофилии крови >6%, а также при частых обострениях), вместе с тем частота развития тяжелых пневмоний оказалась достоверно выше у пациентов, принимающих ИГКС-содер-жащие комбинации, этот риск был выше на 46% у пациентов, которые изначально получили тройную комбинацию ИГКС/ДДАХП/ДДБА (рис. 4).
Согласно мнению европейских экспертов, риски, связанные с применением ИГКС, следует учитывать при ведении пациентов с ХОБЛ и решении вопроса о выборе фармакологической стратегии лечения заболевания, при этом эксперты Европейского медицинского агентства подчеркивают, что риск развития пневмоний в целом сопоставим для всего класса ИГКС, и они не выделяют какую-то конкретную молекулу, обладающую более высоким риском [44]. В национальных клинических рекомендациях по ведению пациентов с ХОБЛ добавление ИГКС к бронхолитической терапии рекомендуется только в дополнение к проводимой терапии длитель-нодействующими бронходилататорами у больных ХОБЛ с БА в анамнезе и с эозинофилией крови (содержание эозинофилов в крови вне обострения >300 клеток/мкл) [35].
В 2019 г. эксперты Российского респираторного общества опубликовали алгоритм отмены ИГКС у тех пациентов, у которых они используются нецелесообразно. Основными критериями для отмены ИГКС являются: отсутствие диагноза БА, отсутствие обострений в течение 3 мес, а также уровень эозинофилов периферической крови <300 клеток/мкл вне обострения ХОБЛ [45].
С особой тщательностью необходимо подходить к назначению ИГКС при инфекционном фенотипе заболевания. Ограничением для применения данных препаратов служит наличие бронхоэктазов в сочетании с рецидивирующими инфекциями нижних дыхательных путей, туберкулеза и НТМБ-ЗЛ [10].
Диагностика ВП у пациентов с инфекционным фенотипом ХОБЛ нередко оказывается затрудне-
Таблица 3. Клинические характеристики ВП и обострения ХОБЛ [38]
Клинические характеристики ХОБЛ + ВП Обострение ХОБЛ
Лихорадка + +/-
Озноб + +/-
Гнойная мокрота ++ +
Увеличение объема мокроты ++ ++
Боли в груди + +/-
Хрипы (дистантные) +/- +
Одышка ++ ++
Кашель ++ ++
Лейкоцитоз ++ +
на, поскольку ее клиническая картина сходна с таковой при обострении ХОБЛ (табл. 3) [38].
Так, в ходе исследования J.R. Hurst было показано, что у 20% больных, госпитализированных с обострением ХОБЛ, были выявлены рентгенологические признаки консолидации легочной ткани, что ассоциировалось с повышением летальности пациентов [46]. Для дифференциальной диагностики между ВП и обострением ХОБЛ у пациентов с остро возникшим усугублением симптомов заболевания может быть использован следующий алгоритм (рис. 5) [38].
Существует целый ряд сложных практических вопросов, связанных с ведением пациентов с инфекционным фенотипом ХОБЛ (одной из наиболее непростых задач является ведение больных с тяжелыми нарушениями вентиляционной функции легких). В связи с этим особую актуальность приобретает персонализированный подход, являющийся ключевым принципом выбора рациональной фармакотерапевтической стратегии при ХОБЛ [10]. Оптимальным вариантом ведения больных в данной клинической ситуации следует признать использование длительно-действующих бронходилататоров, составляющих основу фармакотерапии ХОБЛ независимо от ее клинического фенотипа. От применения ИГКС у данной категории пациентов следует по возможности воздержаться.
Выводы
• Одной из характеристик ХОБЛ является выраженная гетерогенность заболевания, что находит свое отражение в разнообразии его клинических фенотипов. Колонизация дыхательных путей патогенными микроорганизмами в сочетании с инфекционными обострениями описывается как инфекционный фенотип ХОБЛ.
• Ведение пациентов с данным фенотипом имеет ряд существенных особенностей, которые необходимо учитывать практическому врачу. Одной из основных рекомендаций по выбору фармакотерапии в данной клинической ситуации является ограничение использования ИГКС.
• Пациентам, у которых ИГКС используются нецелесообразно, можно отменить этот вид терапии согласно недавно опубликованному алгоритму отмены ИГКС (отсутствие диагноза БА, отсутствие обострений в течение последних 3 мес, количество эозинофилов периферической крови <300 клеток/мкл вне обострения).
Список литературы
1. Diaz-Guzman E, Mannino DM. Epidemiology and prevalence of chronic obstructive pulmonary disease. Clinics in Chest Medicine 2014 Mar;35(1):7-16.
2. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Medicine 2006 Nov;3(11):e442.
3. Donaldson GC, Seemungal TAR, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002 0ct;57(10):847-52.
4. Celli BR, Barnes PJ. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The European Respiratory Journal 2007 Aug;29(6):1224-38.
5. Zielinski J, MacNee W, Wedzicha J, Ambrosino N, Braghi-roli A, Dolensky J, Howard P, Gorzelak K, Lahdensuo A, Strom K, Tobiasz M, Weitzenblum E. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure. Monaldi Archives for Chest Disease 1997 Feb;52(1):43-7.
6. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. British Medical Journal 1977 Jun;1(6077):1645-8.
7. Leung JM, Tiew PY, MacAogain M, Budden KF, Yong VFL, Thomas SS, Pethe K, Hansbro PM, Chotirmall SH. The role of acute and chronic respiratory colonization and infections in the pathogenesis of COPD. Respirology 2017 May;22(4):634-50.
8. Dickson RP, Huffnagle GB. The lung microbiome: new principles for respiratory bacteriology in health and disease. PLoS Pathogens 2015 Jul;11(7):e1004923.
9. Monso E. Microbiome in chronic obstructive pulmonary disease. Annals of Translational Medicine 2017 Jun;5(12):251.
10. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (Update 2020). Available from: http://www.goldcopd.org/ Accessed 2020 Oct 05.
11. Matkovic Z, Miravitlles M. Chronic bronchial infection in COPD. Is there an infective phenotype? Respiratory Medicine 2013 Jan;107(1):10-22.
12. Garcha DS, Thurston SJ, Patel ARC, Mackay AJ, Goldring JJP, Donaldson GC, McHugh TD, Wedzicha JA. Changes in prevalence and load of airway bacteria using quantitative PCR in stable and exacerbated COPD. Thorax 2012 Dec;67(12):1075-80.
13. Beasley V, Joshi PV, Singanayagam A, Molyneaux PL, Johnston SL, Mallia P. Lung microbiology and exacerbations in COPD. International Journal of Chronic and Obstructive Pulmonary Disease 2012;7:555-69.
14. Wilkinson TM, Patel IS, Wilks M, Donaldson GC, Wedzicha JA. Airway bacterial load and FEVj decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003 Apr;167(8):1090-5.
15. Marin A, Monso E, Garcia-Nunez M, Sauleda J, Noguera A, Pons J, Agusti A, Morera J. Variability and effects of bronchial colonisation in patients with moderate COPD. The European Respiratory Journal 2010 Feb;35(2):295-302.
16. Martinez-Garcia MA, Miravitlles M. Bronchiectasis in COPD patients: more than a comorbidity? The International Journal of Chronic and Obstructive Pulmonary Disease 2017 May;12:1401-11.
17. Aliberti S, Sotgiu G, Lapi F, Gramegna A, Cricelli C, Blasi F. Prevalence and incidence of bronchiectasis in Italy. BMC Pulmonary Medicine 2020 Jan;20(1):15.
18. Murphy TF, Brauer AL, Eschberger K, Lobbins P, Grove L, Cai X, Sethi S. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2008 Apr;177(8):853-60.
19. Boutou AK, Raste Y, Reid J, Alshafi K, Polkey MI, Hopkin-son NS. Does a single Pseudomonas aeruginosa isolation predict COPD mortality? The European Respiratory Journal 2014 Sep;44(3):794-7.
20. Rodrigo-Troyano A, Suarez-Cuartin G, Peiro M, Barril S, Castillo D, Sanchez-Reus F, Plaza V, Restrepo MI, Chalmers JD, Sibila O. Pseudomonas aeruginosa resistance patterns and clinical outcomes in hospitalized exacerbations of COPD. Respirology (Carlton, Vic.) 2016 Oct;21(7):1235-42.
21. Ratnatunga CN, Lutzky VP, Kupz A, Doolan DL, Reid DW, Field M, Bell SC, Thomson RM, Miles JJ. The rise of non-tu-
berculosis mycobacterial lung disease. Frontiers in Immunology 2020 Mar;11:303.
22. Макарова М.В., Гунтупова Л.Д. Нетуберкулезные микобак-терии. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2020;20(2):97-102.
23. Andrejak C, Nielsen R, Thomsen V0, Duhaut P, Sörensen HT, Thomsen RW. Chronic respiratory disease, inhaled corticosteroids and risk of non-tuberculous mycobacteriosis. Thorax 2013 Mar;68(3):256-62.
24. Brode SK, Campitelli MA, Kwong JC, Lu H, Marchand-Austin A, Gershon AS, Jamieson FB, Marras TK. The risk of myco-bacterial infections associated with inhaled corticosteroid use. The European Respiratory Journal 2017 Sep;50(3):1700037.
25. Huang CT, Tsai YJ, Wu HD, Wang JY, Yu SJ, Lee LN, Yang PC. Impact of non-tuberculous mycobacteria on pulmonary function decline in chronic obstructive pulmonary disease. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2012 Apr;16(4):539-45.
26. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, Miller B, Lomas DA, Agusti A, Macnee W, Cal-verley P, Rennard S, Wouters EFM, Wedzicha JA; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. The New England Journal of Medicine 2010 Sep;363(12):1128-38.
27. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, Mistry V, Reid C, Haldar P, McCormick M, Haldar K, Kebadze T, Duvoix A, Lindblad K, Patel H, Rugman P, Dodson P, Jenkins M, Saunders M, New-bold P, Green RH, Venge P, Lomas DA, Barer MR, Johnston SL, Pavord ID, Brightling CE. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 Sep;184(6):662-71.
28. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. The New England Journal of Medicine 2008 Nov;359(22):2355-65.
29. Sethi S, Evans N, Grant BJB, Murphy TF. New strains of bacterial and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. The New England Journal of Medicine 2002;347:465-71.
30. Provost KA, Frederick CA, Sethi S. Triggers of pulmonary exacerbation. Bacterial infection. In: Acute exacerbations of pulmonary disease. ERS monograph. Burgel PR, Contoli M, Lopez-Campos LL, editors. Sheffield, UK: ERS; 2017: 97-113.
31. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Annals of Internal Medicine 1987 Feb;106(2):196-204.
32. Soler N, Agusti C, Angrill J, De la Bellacasa JP, Torres A. Bronchoscopic validation of the significance of sputum purulence in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2007 Jan;62(1):29-35.
33. Butler CC, Gillespie D, White P, Bates J, Lowe R, Thomas-Jones E, Wootton M, Hood K, Phillips R, Melbye H, Llor C, Cals JWL, Naik G, Kirby N, Gal M, Riga E, Francis NA. C-re-
active protein testing to guide antibiotic prescribing for COPD exacerbations. The New England Journal of Medicine 2019 Jul;381(2):111-20.
34. Miravitlles M, Moragas A, Hernández S, Bayona C, Llir C. Is it possible to identify exacerbations of mild to moderate COPD that do not require antibiotic treatment? Chest 2013 Nov;144(5):1571-7.
35. Российское респираторное общество. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких. Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/908 Ссылка активна на 05.10.2020.
36. Martinez-Garcia MA, Miravitlles M. Bronchiectasis in COPD patients: more than a comorbidity? International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017;12:1401-11.
37. Müllerova H, Chigbo C, Hagan GW, Woodhead MA, Miravitlles M, Davis KJ, Wedzicha JA. The natural history of community-acquired pneumonia in COPD patients: a population database analysis. Respiratory Medicine 2012 Aug;106(8):1124-33.
38. Maselli DJ, Restrepo MI. Pneumonia or exacerbation of COPD? In: Controversies in COPD. ERS monograph. Anzueto A, Hei-jdra Y, Hurst JR, editors. Sheffield, UK: ERS; 2015: 185-96.
39. Gómez-Junyent J, Garcia-Vidal C, Viasus D, Millat-Martín-ez P, Simonetti A, Santos MS, Ardanuy C, Dorca J, Car-ratala J. Clinical features, etiology and outcomes of community-acquired pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One 2014;9(8):e105854.
40. Ramirez JA, Cavallazzi R. Community-acquired pneumonia pathogenesis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. University of Louisville Journal of Respiratory Infections 2019 Nov;3(2):4.
41. Williams NP, Coombs NA, Johnson M, Josephs LK, Rigge LA, Staples KJ, Thomas M, Wilkinson TM. Seasonality, risk factors and burden of community-acquired pneumonia in COPD patients: a population database study using linked healthcare records. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017 Jan;12:313-22.
42. Finney L, Berry M, Singanayagam A, Elkin SL, Johnston SL, Mallia P. Inhaled corticosteroids and pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease. The Lancet. Respiratory Medicine 2014 Nov;2(11):919-32.
43. Suissa S, Dell'Aniello S, Ernst P. Comparative effects of LAMA-LABA-ICS vs LAMA-LABA for COPD cohort study in real-world clinical practice. Chest 2020 Apr;157(4):846-55.
44. European Medicines Agency. EMA completes review of inhaled corticosteroids for chronic obstructive pulmonary disease. Press release 2016 Apr 29. Available from: https://www. ema.europa.eu Accessed 2020 Oct 05.
45. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Белевский А.С., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И., Mира-витлс M. Отмена ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология 2019;29(3):334-45.
46. Hurst JR. Consolidation and exacerbation of COPD. Medical Sciences (Basel, Switzerland) 2018 Jun;6(2):44.
Infectious Phenotype of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: the Features of Patient Management
A.G. Romanovskikh, A.I. Sinopalnikov, Yu.G. Belotserkovskaya, and I.P. Smirnov
This article discusses the role of infection in the development of chronic obstructive pulmonary disease and its exacerbations, provides the characteristics of infectious phenotype of the disease and the features of optimal pharmaco-therapeutic strategy in patients with this phenotype.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, infectious phenotype of chronic obstructive pulmonary disease, exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, pharmacotherapy of chronic obstructive pulmonary disease.
