CC BY
121
Заметки и наблюдения из практики
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 618.3-06:616.126-002-022]-036.1
ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ У БЕРЕМЕННЫХ
Мравян С.Р.1, Шугинин И.О.1, Пронина В.П.2, Будыкина Т.С.1, Михайлова И.С.3, Попов В.В.3, Хорикова Е.Н.3, Степанова Е.А.2
ТБУЗ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт акушерства и гинекологии», 101000, г. Москва; 2ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 3Центральный клинический военный госпиталь ФСБ РФ, г. Москва
Для корреспонденции: Мравян Сергей Робертович — д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр.; e-mail: [email protected]
Представлено клиническое наблюдение первичного инфекционного эндокардита с поражением митрального клапана, развившегося у беременной. Причиной заболевания стало инфицирование метициллинорезистентным штаммом Staphylococcus aureus. Особое внимание практикующих врачей обращено на неэффективность использования в этих случаях в-лактамных антибиотиков при хорошем эффекте даптомицина.
На основании данных литературы, подтвержденных приведенным наблюдением, установлено, что инфекционный эндокардит, причиной которого является S. aureus, часто сопровождается тромбоэмболическими осложнениями. Повышение частоты тромбообразования на фоне инфицирования S. aureus патогенетически обусловлено выработкой этим микроорганизмомразличных типов коагулаз и белка, связывающего фактор фон Виллебранда. Увеличение свертываемости крови под влиянием S. aureus также осуществляется посредством активации протромбина, фактора XIII и фибро-нектина, связывающего фибрин. Такой путь тромбообразования требует назначения прадакса, являющегося прямым ингибитором тромбина, эффективность лечения которым продемонстрирована в представленном наблюдении. Таким образом, развитие инфекционного эндокардита у беременных имеет ряд особенностей: чаще отмечается атипичное течение заболевания, обусловленное снижением иммунитета, характерным для беременных, с бурным про-грессированием процесса после родов, а также высокой частотой тромбоэмболического синдрома и ДВС-синдрома при инфицировании штаммами S. aureus.
Кл ючевые слова: беременность; инфекционный эндокардит; тромбоэмболия; Staphylococcus aureus.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (7): 71—77.
INFECTIOUS ENDOCARDITIS IN PREGNANT WOMEN
Mravyan S.R.1, Shuginin I.O.1, Pronina V.P.2, Budykina T.S.1, Mikhailova I.S3., Popov V.V.3, Khorikova E.N.3, Stepanova E.A.2
1Moscow Regional Research Clinical Institute of Obstetrics and Gynecology; 2M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute; 2Central Clinical Military Hospital, Moscow, Russia Correspondence to: Sergeiy R. Mravyan — MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: [email protected]
A case ofprimary infectious endocarditis with the lesion of mitral valve in a pregnant woman is reported. The diseases was caused by meticillin-resistant Staphylococcus aureus. Special attention is given to inefficiency of beta-lactame antibiotics against this infection and beneficial effect of daptomycin therapy. This observation confirms literature data about high frequency of thromboembolic complications of S aureus-induced infectious endocarditis due to the production of various coagulases and von Willebrand factor-binding protein by these microorganisms. An increase of coagulation caused by S.aureus is mediated through activation of prothrombin, factor XIII, and fibrin-binding fibronectin. It requires prescription of direct thrombin inhibitor pradax that proved to yield good results in the treatment of our patient. It is concluded that infectious endocarditis in pregnant women is characterized by an atypical clinical picture due to impaired immunity associated with rapid progression of the process after delivery, high frequency of thromboembolic and DIC syndromes.
Key words:pregnancy; infectious endocarditis; thromboembolism; Staphylococcus aureus.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (7): 71—77. (in Russian)
Инфекционный эндокардит (ИЭ) у беременных относится к редкой патологии и встречается в 0,006% случаев [1, 2]. Чаще ИЭ имеет вторичный характер, подострое течение и развивается на клапанах, пораженных ревматическим процессом, или при врожденных пороках сердца. Заболевание обычно выявляется в III триместре беременности [3, 4].
Материнская смертность, причиной которой являются сердечная недостаточность и тромбоэмбо-лические осложнения, составляет при этом заболевании 22—33%, а перинатальная — 15—29% [5, 6].
Наиболее сложными вопросами при первичном ИЭ у беременных являются своевременная диагностика клапанного поражения, подбор антибиотикотерапии, а также выбор оптимального времени для родоразре-шения [7, 8].
Целью демонстрации представленного клинического наблюдения является необходимость в широкой информированности практикующих акушеров-гинекологов и терапевтов о возможности развития у беременной первичного ИЭ с быстрым прогрессированием клапанного поражения и тромбоэмболического синдрома,
а также отсутствием яркой аускультативной картины заболевания.
Б о л ь н а я Б., 28 лет, первобеременная, первородящая, госпитализирована в МОНИИАГ 06.06.13 в связи с повышением артериального давления (АД) до 160/100 мм рт. ст.
Беременность протекала с токсикозом легкой степени в первой половине, женщина лечилась в кардиологическом отделении по месту жительства в связи с выявленным повышением АД до 140/90 мм рт. ст. (получала допегит 250 мг 3 раза в сутки). На сроке беременности 20—22 нед диагностирован гестационный сахарный диабет (глюкозотолерантный тест 6,4—9,4— 7,0 ммоль/л), рекомендованы соблюдение диеты (стол № 9), прием левемира (6 Ед на ночь). На фоне соблюдения диеты гликемия натощак составила 5,8 ммоль/л, в связи с чем пациентка отказалась от приема левемира. С 20.12.12 по 03.01.13 проводилось стационарное лечение по поводу фетоплацентарной недостаточности (акто-вегин 5 мл внутривенно капельно, инстинон 2 мл внутривенно капельно, кокарбоксилаза 100 мг внутривенно струйно). Эхокардиограмма (ЭхоКГ) от 24.12.12: камеры сердца не увеличены, клапанный аппарат без патологии, сократительная функция сердца сохранена. Увеличение массы тела за время беременности составило 4 кг.
При поступлении в МОНИИАГ состояние удовлетворительное. Жалоб нет. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания 16 в минуту. Область сердца внешне не изменена. Тоны громкие, ритмичные, шумов нет. Частота сердечных сокращений 84 в минуту. АД 130/90 мм рт. ст. Печень не увеличена, отеков нет. ЭКГ: без патологии. Клинический, биохимический анализы крови при поступлении без патологии.
Диагноз: беременность 35—36 нед. Головное пред-лежание плода. Артериальная гипертензия II степени. Гестационный сахарный диабет. Фетоплацентарная недостаточность. Синдром задержки роста плода I—II степени.
Общий анализ мочи от 07.06.13: белок 0,2 г/л, эритроциты 10 мг/л, лейкоциты 25 в поле зрения. Бактериоуро-грамма: роста микрофлоры не выявлено. Клинический и биохимический анализы крови от 06.06.13 без патологии.
На фоне антигипертензивной терапии (атенолол 25 мг утром, амлодипин 2,5 мг вечером, кардура 2 мг утром) АД стабилизировано на цифрах 130—135/80 мм рт. ст.
12.06.13 отмечено появление флебита в месте катетеризации подкожной вены в области левого луче-запястного сустава (локальная боль, отек, гиперемия кожи по ходу вены, лихорадка до 37,2° С), в связи с чем пациентка переведена в обсервационное отделение; назначен цефатоксим 1 г 2 раза в сутки внутривенно. 13.06.13 отмечена лихорадка (до 39,4° С); усилена де-зинтоксикационная терапия, назначен метрогил (по 100 мл 3 раза в сутки внутривенно). Отмечена нормализация температуры тела.
17.06.13 произошли преждевременные самопроизвольные роды в головном предлежании. Родился недоношенный мальчик, масса тела при рождении 2440 г, рост 46 см, оценка по шкале Апгар 8/8 баллов.
В анализе крови от 17.06.13 отмечен лейкоцитоз до 12,4 • 106/л, в анализе от 19.06.13 количество лейкоцитов составляло 9,1 • 106/л, вновь отмечена лихорадка (до 38,5o C), признаки Herpes labialis, явления флебита не определялись. При обследовании инфекционно-воспа-лительных заболеваний матки, родовых путей и молочных желез не выявлено.
За время наблюдения отмечено прогрессирующее снижение уровня гемоглобина: 14.06.13 120 г/л, 17.06.13 113 г/л, 19.06.13 97 г/л, 25.06.13 89 г/л.
При осмотре терапевтом выявлено появление короткого систолического шума на верхушке, в связи с чем 20.03.13 проведена эхокардиография (отмечены умеренные изменения митрального клапана, митральная недостаточность I—II степени). 24.03.13, учитывая неясность источника септического состояния, а также появление систолического шума на верхушке сердца, эхокардиография повторена в условиях МОНИКИ (рис. 1). На митральном клапане выявлено образование размером 1,5 х 1 см с дополнительным наложением структур, крепится на фиброзном кольце со стороны левого предсердия, пролабирует в левое предсердие через митральный клапан и создает обструкцию. Структура образования неоднородна, определяется протяженный тромбоз в полость левого желудочка (рис. 2). Митральная недостаточность I—II степени. Определяется небольшое количество жидкости в перикарде (150—200 мл). Заключение: инфекционный эндокардит с поражением митрального клапана; экссудативный перикардит.
В связи с нарушениями кратковременной памяти с 17.06.13 (не помнит процесс родов, дальнейшие ближайшие события) 20.06.13 больная осмотрена неврологом. Диагноз: энцефалопатия неуточненного генеза; когнитивно-мнестические нарушения.
Рис. 1. ЭхоКГ (четырехкамерная проекция) больной Б., 28 лет, см. текст.
Массивная вегетация на митральном клапане.
Рис. 2. ЭхоКГ (четырехкамерная проекция) у той же больной.
Посев крови, молока от 20.06.13: роста не выявлено. Посев из зева от 21.06.13: массивный рост Staphylococcus aureus, чувствительного к даптомицину, рифампицину, ванкомицину.
26.06.13 в связи с продолжающейся лихорадкой ци-профлоксацин заменен на меронем по 1 г 2 раза в день внутривенно капельно.
26.06.13 больная переведена для лечения в Центральный клинический военный госпиталь ФСБ РФ.
При поступлении состояние тяжелое. Сохраняется лихорадка (до 38oC). Физикальное обследование: по сравнению с обследованием в МОНИИАГ — без динамики.
Бактериограммы от 28.06.13, 01.07.13, 03.07.13: из крови выделен S. aureus с обильным ростом (метицили-норезистентная форма), чувствительный к имипинему, ванкомицину, даптомицину и резистентный к оксаци-лину, цефотаксиму.
Рентгенография грудной клетки от 28.06.13: рентгенологическая картина пневмонии в нижней доле левого легкого. Начальные признаки нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения.
ЭхоКГ от 26.06.13: в проекции митрального клапана лоцируется подвижное объемное образование умеренной эхогенности размером 3*2,6 см. Умеренная легочная гипертензия. Сократительная способность сердца сохранена. В динамике (к 03.07.13) отмечается уменьшение размера образования до 1,5*1 см.
Дуплексное сканирование вен нижних конечностей от 26.06.13: без патологии. В дистальных отделах тибиальных (большеберцовых) артерий лоцируется магистральный кровоток. На левой верхней конечности эхопризнаки окклюзионного тромбоза подкожной латеральной вены руки (v. cephalica) на уровне нижней трети предплечья. На правой верхней конечности эхопризнаки пристеночного тромбоза срединной вены предплечья (в области локтевой ямки). Глубокие вены на обеих верхних конечностях проходимы.
Начата терапия ванкомицином (1 г 2 раза в сутки внутривенно), амикацином (500 мг 2 раза в сутки внутри-
венно), цефтриаксоном (1 г 2 раза в сутки внутривенно). С 28.06.13 — меронем (1 г 3 раза в сутки внутривенно), ванкомицин и цефтриаксон в прежних дозах. Учитывая неэффективность антибиотикотерапии, с 02.07.13 начата терапия дорипинемом (500 мг 3 раза в сутки внутривенно), зивоксом (600 мг 3 раза в сутки внутривенно). Проводилась симптоматическая, гипотензивная и дезинтокси-кационная терапия, с 28.06.13 к лечению добавлен фон-дупаринокс (арикстра) по 2,5 мг 1 раз в сутки подкожно.
В связи со снижением к 02.07.13 уровня гемоглобина до 66 г/л проведена гемотрансфузия 1 дозы эритроцит-ной массы.
03.07.13 отмечено развитие отека легких, купированного в соответствии со стандартами оказания неотложной помощи. 04.07.13 пациентка переведена в отделение реанимации МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, где находилась до 02.08.13.
При поступлении состояние тяжелое. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Температура тела 38° С (в дальнейшем, к 07.07.13, снизилась до субфебрильной к 20.07.13 нормализовалась). В легких дыхание жесткое, ослабленное в нижних отделах, больше справа. В легких выслушиваются единичные влажные мелко- и среднепу-зырчатые хрипы в нижних отделах. Там же притупление перкуторного звука. Частота дыхательных движений 22 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичны. Частота сердечных сокращений 102 в минуту. АД 160/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный; перитонеаль-ных симптомов нет. Перистальтика кишечника не нарушена. Память не нарушена. Отек нижних конечностей.
С 05.07.13 по 12.07.13 проводилась искусственная вентиляция легких в связи с развитием отека легких и выраженной дыхательной недостаточностью.
Биохимический анализ крови без патологии. В клиническом анализе крови от 10.07.13 отмечены лейкоцитоз до 15,2 • 106/л, относительная лимфопения: 12,4—15,4% (норма 19—37%), НЬ 70 г/л, эр. 2,28 • 1012/л, анизоцитоз (+), пойкилоцитоз (+); СОЭ 70 мм/ч. За время наблюдения и лечения до 02.08.13 в динамике — нормализация количества лейкоцитов и лимфоцитов, увеличение содержания гемоглобина до 87 г/л, сохранялись анизоцитоз, полихро-матофилия, СОЭ колебалась от 130 до 60 мм/ч.
Коагулограмма от 05.07.13: выраженная гипокоа-гуляция. Нормофибриногенемия. Антикоагулянтная, плазминовая активность подавлены. Маркеры активации гемостаза умеренно повышены. Не определяется анти-Ха-активность гепарина. Агрегационная актив -ность тромбоцитов снижена. Заключение: полученные данные могут расцениваться как лабораторные признаки вторичной коагулопатии или как лабораторные признаки ДВС-синдрома. В дальнейшем отмечалась положительная динамика показателей коагулограммы.
Антиген фактора фон Виллебранда (ФВ) при поступлении составлял 200,9% (норма 66—176%), в дальнейшем снизился до 74,9%.
При лабораторном исследовании данных за антифос-фолипидный синдром, наследственную тромбофилию и системные заболевания соединительной ткани нет.
Бактериограмма от 05.07.13: из крови выделен S. aureus (чувствительный к амоксиклаву, имипинему, дорипинему, ванкомицину, меропинему; устойчивый к цефотаксиму, цефтриаксону). Анализ мочи: большое количество дрожжеподобных грибов. Бактериограмма от 08.07.13: из крови и содержимого трахеи выделена Klebsiella pneumoniae (< 103 КОЕ/мл), чувствительная к тазоцину, имипенему, амикацину, левофлоксацину. Бак-териограммы от 18.07.13 и 25.07.13: в крови роста нет, от 22.07.13: в крови и в выделениях из трахеи роста нет.
На обзорной рентгенограмме грудной клетки от 05.07.13 купол диафрагмы слева не дифференцируется, справа дифференцируется нечетко, легкие расправлены. Нижние отделы и паракостальные зоны слева затемнены (признаки наличия жидкости в левой плевральной полости). Прозрачность латерального синуса и наддиафрагмальных отделов справа снижена из-за воспалительной инфильтрации легочной ткани. Сердце расширено в поперечнике (возможно наличие жидкости в полости перикарда). Заключение: правосторонняя (возможно двусторонняя) нижнедолевая пневмония. Гидроторакс, гидроперикард.
ЭхоКГ: по сравнению с ЭхоКГ от 03.07.13 — без динамики.
При рентгеновской компьютерной томографии грудной клетки от 05.07.13 в обеих плевральных полостях определяется большое количество жидкости. Легочный рисунок выраженно диффузно усилен за счет интерстициального компонента. В легочной ткани с обеих сторон, больше справа, преимущественно в прикорневой зоне, визуализируются множественные очаговые, склонные к слиянию участки уплотнения легочной ткани. В мелких периферических ветвях легочной артерии с обеих сторон, больше на уровне обеих верхних долей, визуализируются мелкие внутрипрос-ветные и пристеночные дефекты контрастирования (рис. 3). Печень увеличена. В структуре селезенки, правой почки участки неоднородно пониженной плотности (инфаркты). В просвете верхней мезентериаль-ной артерии определяется внутрипросветный тромб, полностью обтурирующий просвет, протяженностью до 15 мм (рис. 4). Стенка кишки на всем протяжении контрастируется гомогенно, без компьютерно-томографических признаков ишемии.
При цветном дуплексном сканировании сосудов нижних конечностей (12.07.13) выявляются тромботи-ческие окклюзии подколенных артерий с обеих сторон ниже щели коленного сустава, сегментарные окклюзии артерий голеней. В дальнейшем — без динамики.
При рентгеновской компьютерной томографии грудной клетки в динамике (15.07.13) достоверно тромбов в мелких периферических ветвях легочной артерии не определяется; выявлено уменьшение объема количества жидкости в перикарде, размера инфарктов почки и селезенки, размера тромба в верхней мезентериаль-ной артерии. РКТ грудной клетки (30.07.13): жидкости в плевральных полостях нет. Участки инфильтрации в легочной ткани с обеих сторон меньших интенсивности
и размера, четко очерченные. Легочный рисунок на этом уровне избыточен, усилен за счет ретикулярных изменений (картина соответствует формированию фиброза). Тромбов в мелких периферических ветвях легочной артерии не определяется. Выявлено дальнейшее уменьшение инфарктных очагов в селезенке, почке. В просвете мезентериальной артерии тромба нет (рис. 5).
Проводилась терапия: клацид (кларитромицин) по 500 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно, с 15.07.13 — кубицин (даптомицин) по 8,3 мг/кг в сутки, с 17.07.13 начата терапия тиенамом (1 г 2 раза в сутки внутривенно) и линезолидом (0,6 мг 2 раза в сутки внутривенно), прадакса (дабигатрана этексилата; 75 мг 2 раза в сутки), неоднократные инфузии свежезамороженной плазмы в связи с низким содержанием антитромбина III, гемотрансфузии одногруппной крови, симптоматическая терапия.
Выписана 02.08.13 в удовлетворительном состоянии; рекомендовано оперативное лечение ИЭ.
Клиническая картина ИЭ зависит от локализации клапанного поражения и выраженности его недостаточности, а также от симптомов интоксикации, септического поражения других органов и систем, наличия тромбоэмболических осложнений. Сложность диагностики ИЭ во время беременности и в послеродовом периоде обусловлена возможностью появления в норме шумовой картины клапанной недостаточности вследствие увеличения скорости кровотока и анемии, характерных для беременных. Кроме того, при обнаружении симптомов интоксикации и септической картины в анализах крови усилия врачей часто сосредоточены на поиске очага в области фетоплацентарного комплекса (хориоамнионит) или малого таза (нагноение гематомы, эндометрит и др.). Эти обстоятельства существенно отдаляют возможность успешной хирургической коррекции порока, а терапия антибиотиками подчас проводится без учета чувствительности микроорганизмов, в дозах, неадекватных для лечения септического процесса, к которому относится и ИЭ.
Рис. 3. Компьютерная томограмма грудной клетки той же больной.
Внутривенное болюсное контрастное усиление, аксиальный срез, абдоминальное окно — жидкость в обеих плевральных полостях (белая стрелка), участки уплотнения в легочной ткани. Просветы легочных артерий контрастируются негомогенно с мелкими внутрипросветными и пристеночными дефектами контрастирования (тромбы).
Рис. 4. Компьютерная томограмма брюшной полости той же больной. Внутривенное болюсное контрастное усиление.
Сагиттальная реконструкция. Дефект контрастирования (тромб) в верхней мезентериальной артерии (стрелка).
Сложность диагностики ИЭ у описываемой больной была обусловлена неспецифичностью выявленного систолического шума, который мог быть объяснен развившейся анемией и интоксикацией, нормальной ЭхоКГ в анамнезе, наличием очага инфекции (флебит), «объясняющей» клиническую картину. Кроме того, известно, что поражение и разрушение клапанов при ИЭ с образованием на них вегетаций происходит постепенно, на протяжении недель и месяцев, при соответствующей клинической картине заболевания (немотивированная лихорадка, сердечная недостаточность, иммунодепрессия и др.).
В приведенном наблюдении отсутствие причины развившейся анемии, продолжающаяся, несмотря на купирование первичного очага, интоксикация при отсутствии акушерских осложнений, а также появление систолического шума и минимальных признаков поражения митрального клапана при первичной ЭхоКГ обусловили целенаправленное продолжение врачебных поисков в направлении ИЭ.
Одним из оснований этого являлось также наличие у больной гестационного сахарного диабета, снижающего иммунореактивность организма и сопровождающегося различными инфекционными (септическими) осложнениями, к которым относится и ИЭ [9—11]. Ряд авторов считают, что только сахарный диабет 1-го типа, а не гестационный сахарный диабет, является фактором риска инфицирования, например метицили-норезистентными штаммами S. aureus [12]. Кроме того, известен факт снижения иммунитета, прежде всего клеточного, при наступлении беременности [13]. Угне -тение иммунной системы проявляется в уменьшении абсолютного и относительного количества Т-клеток при некотором увеличении относительного содержания активных Т-лимфоцитов. После родов иммунный
Рис. 5. Компьютерная томограмма брюшной полости той же больной.
Внутривенное болюсное контрастное усиление, сагиттальная реконструкция. Гомогенное контрастирование верхней мезентериальной артерии.
статус почти всегда возвращается к исходному уровню. Возможно, этим объясняется отсутствие клинической картины ИЭ во время беременности и бурное про-грессирование проявлений после родов. Среди других причин ИЭ, выявляемых в последние десятилетия, отмечают участившиеся случаи внутривенного введения препаратов, что впервые проводилось у описываемой пациентки в I триместре беременности [13, 14].
Среди причин эндокардита неинфекционной этиологии выделяются также неопластические (миксома предсердия, карциноид и др.) и аутоиммунные (анти-фосфолипидный синдром, ревмокардит, системная красная волчанка, узловатая эритема и болезнь Бехче-та) заболевания. Анализ клинической картины заболевания позволил отвергнуть эти причины ИЭ в описываемом наблюдении.
Чаще всего этиологической причиной ИЭ в послеродовом периоде, а также после произведенного аборта является стрептококк группы В (Streptococcus agalactiae). Указанная микробная флора обнаруживается в посевах из влагалища и матки у 5—40% женщин c ИЭ и является причиной неонатального сепсиса у плода, а также хориоамнионита, эндометрита и бактериемии у матери [15—18]. У большинства (64%) женщин ИЭ, вызванный стрептококком группы В, развивается на непораженных клапанах [19]. Определенное значение в этиологии ИЭ имеет госпитальная инфекция в виде метицилли-норезистентного штамма S. aureus, при котором посевы крови могут быть отрицательными. Другой причиной ИЭ являются зеленящий стрептококк (группа Streptococcus viridians) и энтерококк, а также значительно более редко встречающаяся микробная флора (Coxiella burnetti, Brucella species, Bartonella species, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Brucellau др.), на долю которых приходится 1—10% случаев ИЭ.
Отрицательные результаты исследования гемокуль-туры отмечаются у 20% больных ИЭ, что зависит от предшествующего использования антибиотиков, незначительного количества колониеобразующих единиц, а также использования стандартных микробиологических методик.
Обращало на себя внимание выявление у пациентки (21.06.13) массивного роста S. aureus в мазке из церви-кального канала, а впоследствии и из крови. Значение S. aureus в качестве этиологической причины среди всех пациентов с ИЭ в последнее десятилетие существенно возросло — с 21 до 30% [14].
В соответствии с современными рекомендациями (критерии Duke) в диагностике ИЭ большое значение придается выделению положительной гемокультуры, данным ЭхоКГ, а также сочетанию так называемых минимальных критериев [20]. В приведенном нами клиническом наблюдении отмечалось сочетание двух больших критериев и двух малых, что оценивалось как определенный ИЭ.
Выбор эмпирической антибактериальной терапии при отрицательных результатах выделения гемокуль-туры зависит от длительности и выраженности симптомов заболевания, наличия искусственного клапана сердца, а также от эпизодов внутривенного введения препаратов.
Рекомендации Европейского общества кардиологов в отношении эмпирической антибактериальной терапии у женщин без предшествующего клапанного поражения включают сочетанное использование ван-комицина (15 мг на 1 кг массы тела 2 раза в сутки) и гентамицина (1 мг на 1 кг массы 3 раза в сутки). Американская ассоциация сердца рекомендует в качестве эмпирической терапии (до получения гемокультуры) использование ампициллина-сульбактама (по 3 г каждые 6 ч) в комбинации с гентамицином (по 1 мг на 1 кг массы тела 3 раза в сутки), а при получении незначительного количества КОЕ — комбинация цефтриаксона (по 2 г ежедневно), гентамицина (по 1 мг на 1 кг массы тела 3 раза в сутки), а также, возможно, доксициклина (по 100 мг 2 раза в сутки). В случае развития аллергии на антибиотики пенициллинового ряда следует использовать ванкомицин (суточная доза 30 мг на 1 кг массы тела) в сочетании с гентамицином и ципрофлоксаци-ном (по 400—500 мг внутривенно 2 раза в сутки).
Длительность антибактериальной терапии составляет 4—6 нед.
Обращает на себя внимание эффективность использования у описываемой пациентки даптомицина, являющегося циклическим липопептидом природного происхождения, активным только в отношении грамположительных бактерий, прежде всего S. aureus (метициллинорезистентные штаммы). Этот штамм неоднократно определялся в крови, зеве, мазке из церви-кального канала на разных этапах лечения.
Кроме того, считается, что даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы),
а также при ИЭ. В описываемом наблюдении клиническая картина ИЭ развилась на фоне флебита подкожной вены. В современной литературе также описано успешное применение даптомицина в суточной дозе 4 мг на 1 кг массы тела в течение 14 дней у беременной с сахарным диабетом и ИЭ, вызванным метициллино-резистентным штаммом S. aureus, причем начальная терапия с использованием Р-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) была неэффективна [10]. Отмечена абсолютная неэффективность использования в описываемом нами наблюдении Р-лактамных антибиотиков (цефатоксима, ципро-флоксацина, меронема и тиенама). К этой же группе близок и использованный дорипинем, хотя он и обладает наибольшим аффинитетом в отношении пени-циллинсвязывающих белков S. aureus. Известно, что чувствительность стафилококков к этой группе антибиотиков определяется по оксациллину, к которому в описываемом наблюдении отмечалась резистентность.
Одним из осложнений ИЭ является тромбоэмболиче-ский синдром в большом круге кровообращения, причиной которого является деструктивный процесс клапанов левых отделов сердца, или в малом круге кровообращения — при поражении трехстворчатого клапана [13]. По-видимому, в приведенном наблюдении отмечались как эмболическая причина тромбозов (подколенных, почечной, селезеночной и верхней мезентериальной артерий), так и местные проявления ДВС-синдрома с тромбозом мелких ветвей легочной артерии.
Ретроспективный многоцентровой анализ 1456 эпизодов эмболий на фоне ИЭ, проведенный итальянскими авторами, выявил повышение риска эмболических эпизодов при инфицировании S. aureus и у пациентов с вегетациями на клапанах [21]. Единичное наблюдение, представленное нами, подтверждает эти выводы итальянского исследования эндокардитов. Увеличение процента эмболий отмечается не только при инфицировании S. aureus, но и при локализации больших вегета-ций на митральном клапане [22, 23].
Увеличение частоты тромбообразования на фоне инфицирования S. aureus связано с выработкой последним различных типов коагулаз и белка, связывающего ФВ [24, 25]. ФВ обладает способностью связывать коллаген с возможным воздействием на эндотелиальные структуры, опосредует адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным клеткам через связывание поверхностного рецептора тромбоцитов гликопротеина Ib. Особо следует отметить значение гемодинамических факторов для адгезии тромбоцитов с участием ФВ. Адгезия тромбоцитов, опосредованная ФВ, происходит наиболее интенсивно при высоких скоростях сдвига, т. е. в артериях. Увеличение свертываемости крови под влиянием S. aureus осуществляется посредством активации протромбина, фактора XIII и фибронектина, связывающего фибрин. Выявленная у пациентки высокая концентрация антигенного компонента ФВ могла быть связана с деструкцией эндо-телиальных клеток и, вероятно, субэндотелия на фоне тромбоза, а также, возможно, с увеличением активации и
агрегации тромбоцитов. Отмечена положительная динамика этого показателя на фоне лечения.
В представленном наблюдении значительный регресс тромбоэмболического синдрома достигнут при использовании прадакса (дабигатрана этексилата), являющегося прямым ингибитором тромбина. В современной литературе доказана высокая эффективность прадакса в профилактике артериальных тромбозов и инсультов у больных с мерцательной аритмией [26, 27].
Использование фондупаринокса не привело к значимому клиническому эффекту, а на фоне его применения при госпитализации в МОНИКИ выявлены множественные артериальные и венозные тромбозы при отсутствии анти-Ха-активности гепарина (в дальнейшем этот показатель составлял 0,28—0,42 Ед/мл). Фондупаринокс, являясь ингибитором активированного фактора X (Ха), прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Препарат не оказывает инактивирую-щего действия на тромбин, в использованной дозе не влияет на результаты коагуляционных тестов (активированное частичное тромбопластиновое время, активированное время свертывания, протромбиновое время, международное нормализованное отношение). Препарат также не оказывает антиагрегационного действия в отношении тромбоцитов. По-видимому, неэффективность фондупаринокса у пациентки была связана с отсутствием его влияния на процессы тромбообразования и адгезию тромбоцитов посредством торможения ФВ, а также уменьшения содержания протромбина. Активация именно этих факторов свертывания была патогенетически обусловлена специфическим влиянием S. aureus.
Таким образом, на основании данных литературы и представленного клинического наблюдения можно сказать, что течение первичного ИЭ у беременных имеет ряд особенностей: чаще всего отмечается атипичное течение заболевания, обусловленное характерным для беременных снижением иммунитета с бурным про-грессированием процесса после родов, а также высокой частотой тромбоэмболического синдрома и ДВС-синдрома при инфицировании штаммами S. aureus. Последнее обстоятельство является весьма важным при выборе антибиотикотерапии и, учитывая патогенетический путь развивающегося тромбоза, при назначении соответствующего антитромбинового препарата.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Ward H., Hickman R.C. Bacterial endocarditis in pregnancy. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1971; 11: 189—91.
2. Nazarian M., McCullough G.H., Fielder D.L. Bacterial endocarditis in pregnancy: successful surgical correction. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1976; 71: 880—3.
3. Vizzardi E., De Cicco G., Zanini G., S'Aloia A., Faggiano P., Lo Russo R. et al. Infectious endocarditis during pregnancy, problems in the decision-making process: a case report. Cases J. 2009; 2: 6537—42.
4. Cagli K., Basar F.N., Cagli K., Yalcinkaya A., Ozeke O., Turhan N. et al. Multisite infective endocarditis/endarteritis in a young peripar-tum patient with patent ductus arteriosus and rheumatic heart valve disease: a case report. Echocardiography. 2010; 27: 466—9.
5. Cox S.M., Hankins G.D., Leveno K.J., Cunningham F.G. Bacterial endocarditis: A serious pregnancy complication. J. Reprod. Med. 1988; 33: 671—4.
6. Campuzans K., Rogue H., Bolwick A., Leo M.V., Campbell WA. Bacterial endocarditis complicating pregnancy: case report and systematic review of the literature. Arch. Gynecol. Obstet. 2003; 268: 251—5.
7. Vincent P., Davis R., Roy D. Group B streptococcus tricuspid endocarditis presenting with arthralgia in a postpartum woman: a case report. J. Med. Case Rep. 2012; 6: 242—5.
8. Oakley C., Child A., Jung B., Presbitero P., Tornos P., Klein W. et al. Expert consensus document on management of cardiovascular disease during pregnancy. Eur. Heart J. 2004; 24: 761—82.
9. Kong D., Liu H., Wei S., Wang Y., Hu A., Han W. et al. A metaanalysis of the association between gestational diabetes mellitus and chronic hepatitis B infection duringpregnancy. BMC Res. Notes. 2014; 7: 139—43.
10. Klibanov O.V., Vickery S., Nortey C. Successful treatment of infective panniculitis with daptomycin in a pregnant, morbidly obese patient. Ann. Pharmacother. 2014; 48: 652—5.
11. Milánkovits M. Infections, chronic diseases: diabetes mellitus, gestational diabetes mellitus and bacterial vaginosis. Orv. Hetil. 2010; 151: 1516—21.
12. Parriott A.M., Arah O.A. Diabetes and early postpartum methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in US hospitals. Am. J. Infect. 2013; 41: 576—80.
13. Shevchenko Yu.L., Tsvelev Yu.V., Kira E.F., Matveev S.A. Infective endocarditis: problems in obstetric-gynecologic practice. Vestnik as-sotsiatsii akusherov-ginekologov. 1995; 1 (4): 30—4. (in Russian) Шевченко Ю.Л., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф., Матвеев С.А. Инфекционный эндокардит: проблемы в акушерско-гинекологи-ческой практике. Вестник ассоциации акушеров-гинекологов. 1995; 1 (4): 30—4.
14. Slipczuk L., Codolosa J.N., Davila C.D., Romero-Corral A., Yun J., Pressman G.S., Figueredo V.M. Infective endocarditis epidemiology over five decades: a systematic review. PLoS One. 2013; 8: e82665.
15. Krohn M.A., Hillier S.L., Baker C.J. Maternal peripartum complications associated with vaginal group B streptococci colonization. J. Infect. Dis. 1999; 179: 1410—5.
16. Kowalska B., Niemiec K.T., Drejewicz H., Polak K., Kubik P., El-midaoui A. et al. Prevalence of group B streptococcal colonization in pregnant women and their newborns based on the results of examination of patients in the Obstetric and Gynecology Department of the National Research Institute of Mother and Child — a pilot study. Ginekol. Pol. 2003; 74: 1223—7.
17. Kangavari S., Collins J., Cercek B., Atar S., Siegel R. Tricuspid valve group B streptococcal endocarditis after an elective termination of pregnancy. Clin. Cardiol. 2000; 23: 301—3.
18. Müller-Vranjes A., Puntaric D., Gurzik D., Sijanovic S., Topolo-vec Z., Kasac Z., Miskulin M. Prevalence and significance of vaginal group B streptococcus colonization in pregnant women from Osijek., Croatia. Coll. Antropol. 2011; 35: 21—6.
19. Crespo A., Retter A.S., Lorber B. Group B streptococcal endocarditis in obstetric and gynecologic practice. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2003; 11: 109—15.
20. Durack D.T., Lukes A.S., Bright D.K. New criteria for diagnosis of infective endocarditis: utilization of specific echocardiograph-ic findings. Duke Endocarditis Service. Am. J. Med. 1994; 96: 200—9.
21. Rizzi M., Ravasio V., Carobbio A., Mattucci I., Crapis M., Stellini R. et al. Predicting the occurrence of embolic events: an analysis of 1456 episodes of infective endocarditis from the Italian Study on Endocarditis (SEI). BMC Infect. Dis. 2014; 14: 230—5.
22. Vilacosta I., Graupner C., San Román J.A., Sarriá C., Ronderos R., Fernández C. et al. Risk of embolization after institution of antibiotic therapy for infective endocarditis. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 1489—95.
23. Fabri J. Jr, Issa V.S., Pomerantzeff P.M., Grinberg M., Barretto A.C., Mansur A.J. Time-related distribution, risk factors and prognostic influence of embolism in patients with left-sided infective endocarditis. Int. J. Cardiol. 2006; 110: 334—9.
24. Thomer L., Schneewind O., Missiakas D.. Multiple ligands of von Willebrand factor-binding protein (vWbp) promote Staphylococcus aureus clot formation in human plasma. J. Biol. Chem. 2013; 288: 28 283—92.
25. McAdow M., Kim H.K., Dedent A.C., Hendrickx A.P., Schneewind O., Missiakas D.M. Preventing Staphylococcus aureus sepsis through the inhibition of its agglutination in blood. PLoS Pathog. 2011; 7: e1 002 307.
26. Uchiyama S., Ibayashi S., Matsumoto M., Nagao T., Nagata K., Nakagawara J. et al. Dabigatran and factor Xa inhibitors for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2012; 21: 165—73.
27. Garnock-Jones K.P. Dabigatran etexilate: a review of its use in the prevention of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Am. J. Cardiovasc. 2011; 11: 57—72.
Поступила (received) 13.10.14
