CC BY
81
Огляд
Review
УДК 616.831-022.7-06:616.89-008]-036.11-053.2 DOI: 10.22141/2312-413X.5.3.2017.109856
Безруков Л.О., Богуцька Н.К.
Вищий державний навчальний заклад Укра1ни «Буковинський державний медичний ун1верситет»,
м. Черн1вц1, Укра1на
■ I IV V ■
1нфекцмна складова неиропсижатричного синдрому дитячого BiKy з гострим початком (PANS) i3 позицм доказово'1 медицини (огляд л^ератури)
For cite: Aktual'naya Infektologiya. 2017;5:134-9. doi: 10.22141/2312-413x.5.3.2017.109856
Резюме. Першi клЫчт випадки обсесивно-компульсивного та/або тикозного розладу в дтей 1з гострим раптовим початком пов'язували з перенесеними тфекцшними захворюваннями, що зумовило на-зву «автотунний нейропсихiатричний розлад дитячого вшу, спричинений тфекцшними факторами» (Pediatric Infection-Triggered Autoimmune Neuropsychiatrie Disorders, PITANDS). Найбыьш значущим був взаемозв'язок подiбних нейропсихiатричних проявiв ie перенесеною шфекщею, спричиненою бета-гемол^ тичним стрептокококом групи А, звiдси назва «педiатричний автоiмунний нейропсихiатричний розлад, асоцшований зi стрептококовою шфекщею» (Paediatric Autoimmune Neuropsychiatrie Disorder Associated with Streptococcal Infection, PANDAS). Через низький рiвень доказовостi до^джень взаемозв'язку тфек-цшних чинни^в i неврологiчноï та поведтково'г симптоматики з гострим початком у дтей is 2014р. дiагностують PANS (Pediatric Neuropsychiatry Syndrome with Acute Onset) — нейропсихiатричний педiа-тричний синдром i-з гострим початком. На сьогодт дискусшним залишаеться питання iнфекцшноïетю-логп та автоiмунних механiзмiв патогенезу описаних синдромiв дитячого вжу. Kro40BÏ слова: PITANDS; PANDAS; PANS; тфе^ым. чинники; автоiмунний патогенез.
Т_Д' ni' ysUiJjiisUi
Мнфектология
Перше невролопчне ускладнення стрептококово'1 шфекци', вщоме як хорея Сщенхама, описане ще в 1894 рощ Втьямом Ослером [1]. Майже через 100 роив, у 1998-му, С.Е. Сведо та ствавт. описали 50 клшчних ви-падюв у пащентш дитячого вку з раптовим початком обсесивно-компульсивних розладiв (ОКР) та/або ти-козних розладiв тсля перенесено!' шфекци', спричине-но1 бета-гемолггачним стрептокококом групи А (БГСА) або тогенним стрептококом [2]. Синдром отримав назву «педiатричний автоiмунний нейропсиматрич-ний розлад, асоцшований зi стрептококовою шфекщею» (Paediatric Autoimmune Neuropsychiatrie Disorder Associated with Streptococcal Infection, PANDAS).
На сьогодш дискусшним залишаеться питання етюлоги', патогенезу описаного синдрому, а також те, чи можна PANDAS вважати единим захворю-ванням [3, 4]. Через юнукш сумшви поряд з акрош-
мом PANDAS i3 2014 року зазвичай вживають PANS (Pediatric Neuropsychiatric Syndrome with Acute Onset) — нейропсиматричний педiатричний синдром i3 гострим початком [5—7] або CANS (Childhood Acute Neuropsychiatric Symptoms) — гострi нейропсихiатричнi симпто-ми дитячого BiKy [8]. PANDAS — рiдкiсне ускладнення, дос дискутуеться питання про взаемозв'язок цього синдрому iз хореею Сiденхама та гострою ревматич-ною лихоманкою внаслщок спiльних патогенетичних автоiмyнних механiзмiв розвитку. Запропоновано до-повнити даним розладом класифшацш нейропсихiа-тричних наслiдкiв стрептококово! iнфекцii [9, 10].
Синдром характеризуеться гострим початком ней-ропсихiатричноi симптоматики та наступним хвиле-подiбним перебиом iз перiодами ремiсiй та загострень, причому як дебют PANDAS, так i посилення симпто-мiв е наслщками гостро! шфекци (або ii реактиваци),
© «Актуальна шфектолопя», 2017 © «Actual Infectology», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Богуцька Наталiя Казимирiвна, кандидат медичних наук, доцент кафедри педiатрй' та дитячих iнфекцiйних хвороб, Вищий державний навчальний заклад Укра'ни «Буковинський державний медичний уыверситет», Театральна пл., 2, м. Черывць 58002, Украина; факс: (0372) 55-37-54; е-mail: nbohutska@ukr.net
For correspondence: Nataliia Bogutska, PhD, Associate Professor at the Department of pediatrics and pediatric infectious diseases, Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; fax: (0372) 55-37-54; e-mail: nbohutska@ukr.net
обумовлено! бета-гемолiтичним стрептококом групи А (пiдтвердженням е позитивна баккультура i3 зГву або шдвищення титру антистрептококових антитiл). ДГа-гностика синдрому передбачае тривале спостереження за пащентом для пiдтвердження взаемозв'язку i3 БГСА [11]. Раптовий початок синдрому характеризуеться по-явою нейропсихГатрично! симптоматики та розладiв поведiнки, зокрема емощйно! лабiльностi, тривожнос-та, нiчних страхiв, гiперактивностi, опозицшно! пове-дiнки та деякого когштивного дефiциту з можливими дискiнезiями — вокальними або фацгальними тиками. До гнших нейропсихгатричних проявгв у пацгентгв гз PANDAS вгдносять енурез, гмпульсивнгсть, розлади почерку тощо [12], у даний час дискутуеться внутргш-ньогрупова неодноргдшсть синдрому внаслгдок зна-чно! гетерогенностг клично! симптоматики [13]. Для верифгкацГ! PANDAS мають бути наявнг всг робочг дга-гностичш критерГ!, запропонованг С.Е. Сведо та спгв-авт. (1998) [2, 5, 14]:
1. Наявнгсть ОКР i/або тикового розладу.
2. Початок симптоматики до пубертату
3. Гострий початок та рецидивний, ремпуючий пе-ребiг.
4. Асоцiацiя в чаш початку та/або загострення симптомГв Гз бета-гемолiтичною стрептококовою ш-фекцiею групи А.
5. За вгдсутностГ хоре! наявш вГдхилення при не-вролопчому обстеженнГ (хорееподГбнГ рухи, моторна гшерактивнють тощо).
Встановлений взаемозв'язок гострого початку PANS Гз потужним Гмуностимулюючим впливом уна-слГдок вГрусно! або бактерГально! шфекци, це отри-мало назву PITANDS (Pediatric Infection Triggered Au-
Рисунок 1. Схема авто'мунних нейропсих'штричних розладв дитячого вку (PANS), у тому числ1 постнфекцйного генезу (PITANDS), з вар'шнтом, ймов'рно, спричиненим БГСА (PANDAS)
toimmune Neuropsychiatrie Disorders) — автоiмунний нейропсих^атричний розлад дитячого вку, спричи-нений шфекцшними факторами [3]. Першi випад-ки PITANDS були пов'язанi з перенесеними грипом, впряною вiспою, БГСА-iнфекцieю (фарингiтом та скарлатиною). Шзшше з'явились описи асоцiацiï початку даних розладiв i3 хворобою Лайма, мшэплазмо-вою iнфекцieю. Особливу увагу дослщниыв привернув можливий взаемозв'язок ОКР i/або тиюв i3 перенесе-ною стрептококовою iнфекцieю (пiдгрyпа PANDAS) (рис. 1).
Для верифшаци' PANDAS необхщним е шдтвер-дження нещодавнього або на даний момент наявно-го гострого епiзодy (або загострення) БГСА-шфекци'. Стрептококовий фарингiт пiдтверджyeться дослщжен-ням культури мазка з горла або проведенням експрес-тесту на антиген. Швиды антиген-тести недостатньо чутлив^ тому бажано здiйснити бактерiологiчне досль дження мазка, якщо швидкий тест е негативним [15]. Шогенний стрептокок може бути вишяний iз будь-яких iнших локyсiв з ознаками активного запального процесу (носа, шыри, перiанальноï або вагiнальноï дiлянок тощо) [16]. Необхщно зiбрати анамнез щодо скарлатиноподiбноï висипки, iмпетиго, перiанально-го дерматиту тощо, яы, ймовiрно, передували появ1 PANDAS упродовж останнiх 6 мю. У випадку спричи-неного тогенним стрептококом синуситу корисним е бактерюлопчне дослiдження назальних видiлень [17]. Серолопчно пiдтверджyeться попередньо перенесена стрептококова шфекщя за умови тдвищення антистрептолiзинy-О або анти-ДНКази В на 58 % у динамщ 4—8 тижшв [18]. бдиний результат обстежен-ня з високими показниками титру таких антитт e дiа-гностично малозначущим, але його слiд брати до уваги за умови бiльше шж подвiйного перевищення верхньо'1 меж норми. Безсимптомне шфшування пiогенним стрептококом сyпроводжyeться зростанням титру ан-титiл, однак не з'ясовано, чи може в даному випадку шфекцшний процес шщшвати початок PANDAS [6]. Дни з PANDAS, члени ïx сiмей та iншi особи з близько-го оточення повинш пiдлягати пильному обстеженню для виявлення ймовiрного стрептококового тонзилпу та iншиx iнфекцiйниx хвороб БГСА-етюлоги'.
Бiльшiсть випадюв PANS теж, ймовiрно, мають постiнфекцiйне походження, хоча iз жодним мк:ро-органiзмом, окрiм БГСА, на сьогодш не вдалось вь рогiдно пов'язати початок захворювання. Тому реко-мендyeться старанне документування вшх фебрильних та афебрильних iнфекцiйниx епiзодiв, можливо, асо-цiйованиx iз PANS. Найiмовiрнiше, щодо розвитку синдрому матимуть важливе значення мiкробiологiчнi дослiдження етюлопчного спектра риносинyситiв, фа-рингiтiв та бронхтв у дiтей. Проте дош достеменно не вiдомо, яка з даних нозолопчних форм бiльш ютотно асоцiйована з манiфестацieю PANS.
Вщомо, що M.pneumoniae пов'язана з низкою пост-iнфекцiйниx неврологiчниx розладiв, у тому чи^ дуже подiбниx до PANS [19, 20]. Пдозра на вказаний етюло-гiчний чинник маe виникати у випадку кашлю трива-
лютю 1—4 тижш в aHaMHe3i дитини або члена родини. M.pneumoniae, KpiM того, спричиняе фарингiт, трахео-бронх1т, рiдше — пневмонш. Верифiкацiя можлива за допомогою серологiчних методiв i полiмеразно-лан-цюгово! реакцй' (ПЛР). Iнфiкування M.pneumoniae тд-тверджуеться зростанням титру специфiчних антитт у серiйних сироватках, niK якого трапляеться на 3-6-му тижнях захворювання. ПЛР — високочутливий метод, особливо впродовж перших трьох тижшв, виконуеться з мокротинням або мазком i3 горла, однак позитивний тест може свтчити й про звичайне носшство. Най-бтьш дiагностично значущим е поеднання обох тестав, однак за вщсутносп клiнiчних проявiв обидва тести можуть бути позитивними, i дош не з'ясовано, наскль-ки так випадки е значущими в провокуванш розвитку PANS.
Грип чiтко пов'язаний з низкою випадюв PANS, у тому чист грип H1N1. Можлива клшчна дiагности-ка грипу за характерними ознаками в перюд ешдеми, чутливiсть експрес-тестування пiд час гостро! хвороби становить лише 75 %, на той час як тестування ПЛР забезпечуе вищу за 90 % чутливють щодо виявлення даного захворювання. Епштейна — Барр вiрусна ш-фекцiя може передувати рiзним нейропсихологiчним розладам [21], у тому чи^ PANS iз бiльш атиповими проявами. Borrelia burgdorferi (хвороба Лайма) е висо-коймовiрним етiологiчним чинником PANS, осыльки пов'язана з широким спектром постшфекцшних пси-хоневрологiчних розладiв [22]. Окремi випадки PANS, ймовiрно, асоцiювалися з вiрусом простого герпесу та вггряно! вiспи [23], однак необхщш подальшi дослi-дження.
Пiзнiше показано, що симптоми PANS — це широкий спектр ктшчних проявiв, а загострення захворювання е не сттьки наслiдком БГСА-шфекцй, сыльки неспецифiчною вiдповiддю на стресовi ситуаци. Зо-крема, проведено проспективне слше дослiдження типу «випадок-контроль» iз вивчення взаемозв'языв перенесено! БГСА-шфекцй iз загостренням ктшч-них симптомiв, як втповтають критерiям PANS [24]. Разом обстежено 40 пщбраних пар, до першо! групи увiйшли 40 дiтей iз синдромом PANS, дiагностованим на пiдставi основних 5 критерй'в, описаних С.Е. Све-до та спiвавт. (1998). Взаемозв'язок захворювання з БГСА-шфекщею вважали доведеним за наявностi > 2 ктшчних подiй (дебют PANS + 1 або 2 загострення), яы збйались в часi з перенесеною БГСА-iнфекцiею, або > 1 ктшчно! подй' + лабораторнi данi, що пдтвер-джували перенесену БГСА-iнфекцiю (позитивна культура iз зiву на БГСА та/або пщвищеш титри АСЛ-О i анти-ДНКази В). До контрольно! групи увшшло та-кож 40 дггей з ОКР i/або хрошчними тиками, дебют яких не був пов'язаний у чаш з БГСА-шфекщею. За дггьми спостерйали 2 роки, упродовж яких повторно проводили ктшчш й лабораторнi дослiдження. Планово кожш 4 тижнi здiйснювали забiр мазков iз зiву на культуру, кожш 12 тижшв — аналiз кровi на маркери БГСА-iнфекцi! (титри АСЛ-О i анти-ДНКази В). Ре-естрували усi епiзоди БГСА-iнфекцi! та загострення
захворювання. Ешзод БГСА-iнфекцii вважали «Bipo-пдним», «ймовГрним» або «можливим» залежно вiд на-явнoстi та поеднання симптoмiв фаpингiту, пoзитивнoi культури i3 зiву та пiдвищених титрГв АСЛ-О i анти-ДНКази В. Кшшчним загостренням вважали попр-шення ОКР або тикiв, що тривало > 5 днiв. Упродовж дослгдження дiти не вживали антибioтики або Гмуно-модулятори. Взаемозв'язок клiнiчнoгo загострення й ешзоду БГСА-iнфекцii вважався доведеним, якщо вони збГгалися в часовому вшш вiд 0 до 4 тижшв. Група PANS характеризувалася шдвищеним ризиком БГСА-iнфекцii пopiвнянo з контролем, однак статистична втмшшсть встановлена насамперед для випадыв вь ропдно! + можливо! iнфекцii (вiднoшення ризиыв 2,8; 95% дoвipчий iнтеpвал: 1,4—5,3). Взаемозв'язок у чаш клшчних загострень i епiзoдiв БГСА-iнфекцi! в межах 4-тижневого вiкна був доведений лише для 5 випадыв iз 64 загострень; уш вони трапились у дггей групи PANS. Однак > 75 % загострень у груш PANS не мали доведе-ного взаемозв'язку з БГСА-шфекщею. Отже, БГСА-шфекщя не була головною й навпъ найбiльш частою причиною загострень PANS. Можливо, щдвищена чутливють до БГСА у дггей Гз PANS була генетично обумовленою, що пГдтверджувалося високою частотою спадково].' обтяженосп щодо ревматично].' лихоманки.
Дж.Ф. Лекман i сшвавт. (2011) [25] здшснили бага-тоцентрове лонптудинальне дослгдження, у якому по-рГвнювали групи, у яы увшшли 31 дитина Гз PANDAS та 53 пащенти, як не вГдповгдали критерГям синдрому: в обох групах тяжысть симптомГв та частота загострень симптомГв тику та/або ОКР були подГбними. Т.К. Мер-фГ i сшвавт. (2012) [6] обстежено 109 дггей, у 49 з яких дГагностовано PANDAS, однак не виявлено ютотних мГжгрупових клИчних втмшностей, окрГм групофор-мувальних ознак.
1мунопатогенез постстрептококкових синдромГв з ушкодженням центpальнoi неpвoвo! системи (ЦНС) вивчений недостатньо. 1снуе гшотеза, зпдно з якою шфекщя, викликана БГСА, у чутливому макроорга-шзмГ з певними факторами схильносп обумовлюе Гмунну вщповщь Гз пошкодженням ЦНС i наступною нейрональною дисфункщею, причому медГаторами захворювання переважно вважаються антинейро-нальш антитгла, уперше виявлеш Г. ХасбГ [26]. Про-ведеш Г. ХасбГ (1976) [27] експерименти показали, що в пащенпв Гз ревматичною хореею антитша до цитоплазми нейрошв субталамусу й хвостатого ядра перехресно реагували з ештопами мембран БГСА, причому поверхню М-протешу розглядали як голо-вний чинник вГрулентностГ Результати дослгджень свгдчили, що аналопчш процеси залучеш в патогенез при множинних постстрептококових синдромах Гз ушкодженням ЦНС (хорея, тики, дистони, мюкло-нус, автоГмунш енцефалгти) [26] внаслгдок перехрес-но! реакцй антитт мГж БГСА i мозковими ештопами (молекулярна мГмшрГя) та шших мехашзмГв регуляци автоантиплогенезу. За наявносп PANDAS виявлен1 антинейрональш антитта до рецепторГв допамшу, ль зоганглюзидГв, тубулшу й активащя в нейронах каль-
цш/кальмодулшзалежно! протешкшази II [28—32]. Крiм теорii' автоiмyнного нейронального ушкодження з перехресною реакцiею, юнують гiпотези патогенезу пострептококового ушкодження ЦНС унаслгдок опо-середковано! Т-китинно! цитотоксично! Гмунно! вгд-повiдi та надмГрно! активаци Th17 клiтин [33].
Передбачалося, що в основi PANS лежать авто-iмyннi механiзми, пов'язанi з продукщею антинейро-нальних антитiл, однак тривалi пошуки iмyнологiчних маркерiв синдрому PANS давали сyперечливi резуль-тати [25, 34, 35]. Зокрема, Ц.М. Морю i ствавт. (2009) [36] у пащенпв iз PANDAS та в контролi не знайшли вгдмшностей щодо антинейрональних антитiл (анти-GFAP (гтальш), анти-MAP2 (нейрональнi)), антитiл до антигешв шкаралупи та хвостатого ядра (шруваты-нази М1 та альдолази С), подiбнi результати отримали й Х.С. Сшгер та спiвавт. (2005) [37]. Ц.М. Морiс-Берi та сшвавт. (2013) [38] не знайшли ютотних вгдмшнос-тей щодо трьох антитт (до N-ацетил-р-глюкозамшу БГСА, тyбyлiнy та рецептора допамшу 2) у дГтей ia PANDAS та в контроле
З метою вивчення взаемозв'язкгв мiж iмyнними факторами та змiною кшшчно1 симптоматики Х.С. Сiнгер та сшвав. (2008) [39] провели лонгггудиналь-ш дослiдження 12 дiтей, якi страждали вiд PANS. У 6 дгтей кшшчш загострення PANS мали взаемозв'язок з БГСА-шфекщею, а в решти така асоцiацiя шдтвер-дження не отримала. У вшх дiтей здшснювали посль довний забiр зразкгв кровГ, у якш дослiджyвали вмют антинейрональних антитт до хвостатого ядра, шкаралупи та префронтально! кори; антиганглюзидний профГль i концентрацiю прозапальних цитоюшв. У ре-зyльтатi серiйного кшшко^мунолопчного порГвняль-ного дослiдження не виявлено жодно! кореляци мГж ктшчними загостреннями PANS i автоiмyнними маркерами. Причому не вгдзначено вiдмiнностей мГж дво-ма групами пацiентiв: у яких PANS мав документова-ний взаемозв'язок Гз БГСА-iнфекцiею та в яких не мав його. Не встановлено взаемозв'язку мГж кшшчним по-пршенням PANS або БГСА-шфекщею та кглькюними змшами автоантитГл. Сершний аналГз цитоышв також не виявив значущих вгдмшностей мГж двома PANS-групами й не подтвердив вираженого збГльшення мар-керГв запалення при загостренш захворювання. Отже, дослгдження не подтвердило ролГ автоантитГл та змш цитокгнового профГлю в реалГзаци PANS, пов'язаного чи не пов'язаного з БГСА-шфекщею, що ставить под сумшв автоГмунний мехашзм PANS.
На сьогодш тривале профГлактичне використання антибютикгв чи лшування будь-якими протизапаль-ними засобами замють стандартно! терапи ОКР i/або тиыв (когнггивно-поведшкова терашя, шпбггори зво-ротного захоплення серотоншу, антагонюти допамшо-вих рецепторГв тощо) або паралельно з нею, а також тонзилектомГя, адено'тектомГя, Гмуномодулюкш засо-би (дожильний Гмуноглобулш i плазмаферез) не е ре-комендованими при синдромГ PANDAS Гз позицш до-казово! медицини попри поодиноы поводомлення про ефективнють таких шдходГв [34, 40, 41].
АналГз наукових дослоджень Гз проблематики пе-дГатричного автоГмунного нейропсихГатричного роз-ладу, асоцшованого зГ стрептококовою шфекщею (PANDAS), свгдчить, що !х найбтьш уразливими ланками е специфГчнють БГСА-опосередковано! еть ологи синдрому, труднощГ у встановленш причинно-наслгдкового зв'язку мГж БГСА-шфекщею i початком i/або рецидивом симптомГв ушкодження ЦНС, а також вщсутнють надшних бюлопчних маркерГв захворювання [3, 42, 43]. Отже, питання шфекцш-но! та/або постшфекцшно! етюлоги з автоГмунним патогенезом синдромГв гострого початку ОКР i/або тикових проявГв (PANDAS/PANS) у дитячому вщг на сьогодш залишаються доволГ контроверсшними [44—46], а отже, i дискусшними та потребують по-дальшого вивчення.
Конфлшт iHTepeciB. Автори заявляють про водсут-нють конфлшту штерешв при шдготовщ дано! статтГ
References
1. Osler W. On Chorea and Choreiform Affections. Philadelphia: Blakiston and Son; 1904. 96-112p.
2. Swedo SE, Leonard HL, Garvey M, et al. Pediatric autoimmune neuropsychiatry disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry. 1998;155(2):264-71. doi: 10.1176/ajp.155.2.264.
3. Macerollo A, Martino D. Pediatric Autoimmune Neuropsychiatry Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS): An Evolving Concept. Tremor Other Hyperkinet Mov (NY). 2013;25(3):1-13. doi: 10.7916/D8ZC81M1.
4. Mal'cev DV. PANDAS — a new form of autoimmune brain injury induced by streptococcal infection. Ukrai'ns'kyj nevrologichnyj zhurnal. 2015;1:5-15. (In Russian).
5. Chang K, Frankovich J, Cooperstock M, et al. Clinical Evalu -ation of Youth with Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS): Recommendations from the 2013 PANS Consensus Conference. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2015;25(1):3-13. doi: 10.1089/cap.2014.0084.
6. Murphy TK, Storch EA, Lewin AB, Goodman WK. Clinical factors associated with pediatric autoimmune neuropsychiat-ric disorders associated with streptococcal infections. J Pediatr. 2012;160(2):314-9. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.07.012.
7. Murphy TK, Gerardi DM, Leckman JF. Pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome. Psychiatr Clin North Am. 2014;37(3):353-74. doi: 10.1016/j.psc.2014.06.001.
8. Singer HS, Gilbert DL, WolfDS, Mink JW, Kurlan R.. Moving from PANDAS to CANS. The Journal of Pediatrics. 2012;160(5):725-31. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.11.040.
9. Gabbay V, Coffey BJ, Babb JS, et al. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcus. Pediatrics. 2008;122(2):273-8. doi: 10.1542/peds.2007-1307.
10. Tihomirova IA, Chutko LS, Kropotov JuD, et al. PANDAS syndrome as one of the types of decompensation of chronic tonsillitis in children. Rossijskaja otorinolaringologija. 2005;19(6):40-3. (In Russian).
11. Martino D, Defazio G, Giovannoni G. The PANDAS subgroup of tic disorders and childhood-onset obsessive-compulsive
disorder. J Psychosom Res. 2009;67(6):547-57. doi: 10.1016/j.jpsy-chores.2009.07.004.
12. Krebs G, Heyman I. Obsessive-compulsive disorder in children and adolescents. Arch Dis Child. 2015;100(5):495-9. doi: 10.1136/archdischild-2014-306934.
13. Singer HS, Mascaro-Blanco A, Alvarez K, et al. Neuronal antibody biomarkers for Sydenham's chorea identify a new group of children with chronic recurrent episodic acute exacerbations of tic and obsessive compulsive symptoms following a streptococcal infection. PLoS One 2015;10(3):e0120499. doi: 10.1371/journal. pone.0120499.
14. Swedo SE, Seidlitz J, Kovacevic M, et al. Clinical presentation of pediatric autoimmune neuropsychiatry disorders associated with streptococcal infections in research and community settings. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(1):26-30. doi: 10.1089/ cap.2014.0073.
15. Ebrahimi TF, Noorbakhsh S, Ghavidel DS, Shirazi E, Ja-vadinia S. Group A ß-hemolytic Streptococcal Infection in Children and the Resultant Neuro-psychiatric Disorder; a Cross Sectional Study; Tehran, Iran. Basic Clin Neurosci. 2015;6(1):38-43. PMID: 27504155. PMCID: PMC4741265.
16. Toufexis M, Deoleo C, Elia J, Murphy TK. A link between perianal strep and pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection (PANDAS). J Neuropsy-chiatry Clin Neurosci. 2014;26(2):164-8. doi: 10.1176/appi.neuro-psych.12050126.
17. Cherry J, Mundi J, Shapiro N, authors; Cherry JD, Harrison GJ, Kaplan SL, Steinbach WJ, Hotez PJ, editors. Rhinosinusitis. In: Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders. 2014;193-203.
18. Johnson DR, Kurlan R, Leckman J, Kaplan EL. The human immune response to streptococcal extracellular antigens: Clinical, diagnostic, and potential pathogenetic implications. Clin Infect Dis. 2010;50(4):481-90. doi: 10.1086/650167.
19. Muller N, Riedel M, Blendinger C, Oberle K. Mycoplasma pneumoniae infection and Tourette's syndrome. Psychiatry Res. 2004;129(2):119-25. doi: 10.1016/j.psychres.2004.04.009.
20. Walter ND, Grant GB, Bandy U, et al. Community outbreak of Mycoplasma pneumoniae infection: School-based cluster of neurologic disease associated with household transmission of respiratory illness. J Infect Dis.2008;198(9):1365-74. doi: 10.1086/59228121.
21. Caruso JM, Tung GA, Gascon GG, et al. Persistent preceding focal neurologic deficits in children with chronic Epstein— Barr virus encephalitis. J Child Neurol. 2000;15(12):791-6. doi: 10.1177/088307380001501204.
22. Fallon BA, Kochevar JM, Gaito A, Nields JA. The underdi-agnosis of neuropsychiatric Lyme disease in children and adults. Psy-chiatr Clin North Am. 1998;21(3):693-703. PMID: 9774805.
23. Khanna S, Ravi V, Shenoy PK, Chandramuki A, Chan-nabasavanna SM. Cerebrospinal fluid viral antibodies in obsessive-compulsive disorder in an Indian population. Biol Psychiatry. 1997;41(8):883-90. doi: 10.1016/S0006-3223(96)00174-6.
24. Kurlan R, Johnson D, Kaplan EL. Streptococcal Infection and Exacerbations of Childhood Tics and Obsessive-Compulsive Symptoms: A Prospective Blinded Cohort Study. Pediatrics. 2008;121(6):1188-97. doi: 10.1542/peds.2007-2657.
25. Leckman JF, King RA, Gilbert DL, et al. Streptococcal upper respiratory tract infections and exacerbations of tic and obsessive-compulsive symptoms: a prospective longitudinal study. J Am
Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011;50(2):108-18. doi: 10.1016/j. jaac.2010.10.01L
26. Dale RC. Autoimmunity and the basal ganglia: new insights into old diseases. J Med. 2003;96(3):183-91. PMID: 12615982.
27. Husby G, van de Rijn I, Zabriskie JB, Abdin ZH, Williams RC Jr. Antibodies reacting with cytoplasm of subthalamic and caudate nuclei neurons in chorea and acute rheumatic fever. J Exp Med. 1976;144(4):1094-110. PMID: 789810. PMCID: PMC2190435.
28. Cox CJ, Sharma M, Leckman JF, et al. Brain human monoclonal autoantibody from Sydenham chorea targets dopaminergic neurons in transgenic mice and signals dopamine D2 receptor: Implications in human disease. The Journal of Immunology. 2013;191(11):5524-41. doi: 10.4049/jimmunol.1102592.
29. Cox CJ, Zuccolo AJ, Edwards E, et al. Antineuronal antibodies in a heterogeneous group of youth and young adults with tics and obsessive-compulsive disorder. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2015;25(1):76-85. doi: 10.1089/ cap.2014.0048.
30. Kirvan CA, Swedo SE, Heuser JS, Cunningham MW. Mimicry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in Sydenham chorea. Nature Medicine. 2003;9(7):914-20. doi: 10.1038/nm892.
31. Kirvan CA, Swedo SE, Snider LA, Cunningham MW. Antibody-mediated neuronal cell signaling in behavior and movement disorders. Journal of Neuroimmunology. 2006;179(1-2):173-9. doi: 10.1016/j.jneuroim.2006.06.017.
32. Kirvan CA, Cox CJ, Swedo SE, Cunningham MW. Tubu-lin is a neuronal target of autoantibodies in Sydenham's chorea. The Journal of Immunology. 2007;178(11):7412-21. PubMed: 17513792.
33. Cutforth T, DeMille MM, Agalliu I, Agalliu D. CNS autoimmune disease after Streptococcus pyogenes infections: animal models, cellular mechanisms and genetic factors. Future Neurol. 2016;11(1):63-76. doi: 10.2217/fnl.16.4.
34. Yevtushenko SK. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection (PANDAS syndrome), in children's psychoneurology and cardiorheumatology. Mezhdun-arodnyiNevrologycheskiiZhurnal. 2006;1(5):15-7. (In Russian).
35. Zykov VP, Shherbina AJu, Novikova EB, Shvabrina TV. Neuroimmune aspects of the pathogenesis of Tourette's syndrome and the experience of using immunoglobulins in children. Zhurnal nevrolo-gii ipsihiatrii im. S.S. Korsakova. 2008;8:10-3. (In Russian).
36. Morris CM, Pardo-Villamizar C, Gause CD, Singer HS. Serum autoantibodies measured by immunofluorescence confirm a failure to differentiate PANDAS and Tourette syndrome from controls. Journal of the Neurological Sciences. 2009;276(1-2):45-8. doi: 10.1016/j.jns.2008.08.032.
37. Singer HS, Hong JJ, Yoon DY, Williams PN. Serum au-toantibodies do not differentiate PANDAS and Tourette syndrome from controls. Neurology. 2005;65(11):1701-7. doi: 10.1212/01. wnl.0000183223.69946.f1.
38. Morris-Berry CM, Pollard M, Gao S, Thompson C, Singer HS. Anti-streptococcal, tubulin, and dopamine receptor 2 antibodies in children with PANDAS and Tourette syndrome: single-point and longitudinal assessments. J Neuroimmunol. 2013;264(1-2):106-13. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.09.010.
39. Singer HS, Gause C, Morris C, Lopez P. Serial Immune Markers Do Not Correlate With Clinical Exacerbations in Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated With Streptococcal Infections. Pediatrics. 2008;121(6):1198-205. doi: 10.1542/ peds.2007-2658.
40. Tan J, Smith CH, Goldman RD. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. Canadian Family Physician. 2012;58(9):957-9. PMC3440267.
41. Haritonov VY, Vinnik JuM, Seljukov GY. Diagnosis and treatment of PANDAS syndrome. Neuronews: psyhonevrologyja y nejropsyhyatryja. 2014;5(60):30-2. (In Russian).
42. Murphy TK, Patel PD, McGuire JF, et al. Characterization of the pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome phenotype. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 2015;25(1):14-25. doi: 10.1089/cap.2014.0062.
43. Valldeoriola F. Movement disorders of autoimmune origin. J Neurol. 1999;246(6):423-31. PMID: 10431765.
44. Luo F, Leckman JF, Katsovich L, et al. Prospective longitudinal study of children with tic disorders and/or obsessive-compulsive
disorder: relationship of symptom Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS) exacerbations to newly acquired streptococcal infections. Pediatrics. 2004;113(6):578-85. PubMed:15173540.
45. Zaljamova ZA, Bogdanov JeI,. Munasipova SJe. Tic hy-perkinesis: modern representations. Nevrologicheskij vestnik. 2010;42(3):77-84. (In Russian).
46. Orefici G, Cardona F, Cox CJ, et al, authors; Ferretti JJ, Stevens DL, Fischetti VA, editors. Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS). In: Streptococcus pyogenes : Basic Biology to Clinical Manifestations. Oklahoma City (OK): University of Oklahoma Health Sciences Center. 2016. PMID: 26866234.
Отримано 12.07.2017 ■
БезруковЛ.А., Богуцкая Н.К.
Высшее государственное учебное заведение Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Инфекционная составляющая нейропсихиатрического синдрома детского возраста с острым началом (PANS) с позиций доказательной медицины (обзор литературы)
Резюме. Первые клинические случаи обсессивно-компуль-сивного и/или тикозного расстройства у детей с острым внезапным началом связывали с перенесенными инфекционными заболеваниями, что обусловило название «аутоиммунное нейропсихиатрическое расстройство детского возраста, вызванное инфекционными факторами» (Pediatric Infection-Triggered Autoimmune Neuropsychiatric Disorders, PITANDS). Наиболее значимой была взаимосвязь подобных нейроп-сихиатрических проявлений с перенесенной инфекцией, вызванной бета-гемолитическим стрептококком группы А, отсюда название «педиатрическое аутоиммунное нейропсихиатрическое расстройство, ассоциированное со стрептокок-
ковой инфекцией» (Paediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infection, PANDAS). Из-за низкого уровня доказательности исследований взаимосвязи инфекционных факторов с неврологической и поведенческой симптоматикой с острым началом у детей с 2014 года диагностируют PANS (Pediatric Neuropsychiatric Syndrome with Acute Onset) — нейропсихиатрический педиатрический синдром с острым началом. Сейчас дискуссионным остается вопрос об инфекционной этиологии и аутоиммунных механизмах патогенеза описанных синдромов детского возраста. Ключевые слова: PITANDS; PANDAS; PANS; инфекционные факторы; аутоиммунный патогенез
L.O. Bezrukov, N.K. Bogutska
Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Infectious component of the pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS) in terms of evidence-based medicine principles (review of literature)
Abstract. The first clinical cases of obsessive-compulsive disorder and/or tic disorder in children with acute sudden onset associated with infectious diseases have been named pediatric infection-triggered autoimmune neuropsychiatric disorders (PITANDS). The relationship of such neuropsychiatric manifestations with preceding infectious diseases caused by group A beta-hemolytic Streptococcus was the most important, and it has been called paediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection (PANDAS). Due to the low level
of evidence of the research on the relationship of infectious agents with neurological and behavioral symptoms with an acute onset, since 2014 another syndrome is diagnosed in children — pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS). Currently, the question about infectious etiology, pathogenesis and autoimmune mechanisms of these paediatric neuropsychiatric syndromes are still debatable.
Keywords: PITANDS; PANDAS; PANS; infectious agents; autoimmune pathogenesis
