CC BY
19
Раздел 6. Наследственные заболевания и врожденные пороки развития
НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ФОРМА УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ С МИКРОАНОМАЛИЯМИ РАЗВИТИЯУ РЕБЁНКА 6 ЛЕТ: СИНДРОМ КУЛЕНА ДЕ ВРИЗА?
Васин К.С.1,2,3, Шмитова Н.С.1, Меркурьева Е.С.2, Куринная О.С.123, Юров И.Ю.12 4 'ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
2Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
3ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», г. Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
Введение. Синдром Кулена де Вриза является ор-фанным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования. Частота данного синдрома составляет 1 на 16000 детей. Наиболее характерными признаками этого синдрома являются задержка психомоторного развития (ЗПМР), эпилептиформные проявления, структурные аномалии ЦНС, гипотония мышц, пороки сердца, почечные и урогенитальные аномалии и микроаномалии развития: удлинённое лицо, монголоидный разрез глазных щелей, птоз, оттопыренные ушные раковины, широкий, грушевидный нос и т.д. Данные фенотипические проявления варьируют в широких пределах, поэтому не всегда удаётся выявить этот синдром по фенотипу. При исследовании генома больных этим синдромом выявили делецию участка 17q21.31. Делеция затрагивает несколько генов и фланкирована небольшими повторяющимися участками ДНК. В 2012 году были описаны четыре случая, имеющих фенотипические признаки синдрома, связанные с геном KANSL1. Было показано, что нарушения этого гена способны вызывать подобный фенотип. Белок, кодируемый этим геном, является эволюционно консервативным ремодулятором хроматина KAT8, который влияет на экспрессию генов через ацетилирование гистона Н4 лизина 16 (H4K16). Описано более 100 случаев этого синдрома, 16 из которых с нарушенным геном KANSL1, остальные вызваны делецией участка, включающей несколько генов, в том числе и ген KANSL1.
Цель. Молекулярное исследование (SNP array) клинического случая синдрома Кулена де Вриза c делецией17q21.31.
Материалы и методы. Девочка 6 лет с ЗПМР, симптоматической эпилепсией, гипотонией мышц, дефектом межпредсердной перегородки, ротацией почки. Присутствуют лицевые микроаномалии: удлиненное лицо, широкий лоб, птоз, монголоидный разрез глазных щелей, оттопыренные крупные ушные
раковины, широкий грушевидный нос. Было проведено исследование методом молекулярного карио-типирования (SNP array, Affymetrix 2.7). Полученные данные анализировали с помощью оригинальной биоинформатической технологии (Iourov et al., 2014).
Результаты и обсуждение. В ходе молекулярного кариотипирования и биоинформатического анализа была обнаружена делеция в хромосоме 17 в участке q21.31. Размер перестройки составил 590220 пн. По данным UCSC genome browser в данном участке локализуются 12 генов, пять из которых индексированы в OMIM: CRHR1 [OMIM:122561], IMP5 [OMIM:608284], MAPT [OMIM:157140], STH [OMIM:607067], KANSL1 [OMIM:612542]. Мутация гена KANSL1 ассоциирована с наследственным заболеванием (Koolen De Vries syndrome [OMIM:610443]) — синдромом Кулена де Вриза.
Вывод. Этот случай демонстрирует необходимость применения высокоразрешающих молекулярно-ци-тогенетических технологий и биоинформатического анализа в диагностической практике.
Работа поддержана грантом Российского научного фонда (проект №14-15-00411).
ИНФАНТИЛЬННЫЕ ФОРМЫ ГИПОФОСФАТА-ЗИИ У ДЕТЕЙ: ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ
Воинова В.Ю.
'Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
Гипофорфатазия — наследственное метаболическое заболевание, обусловленное мутациями гена ALPL, кодирующего тканенеспецифическую щелочную фосфатазу, проявляющееся нарушением минерализации костей и системными осложнениями в виде дыхательных нарушений, эпилепсии, слабости мышц и нефрокальциноза. Заболевание исключительно редкое, частота его малоизучена, но известно, что в некоторых европейских странах она составляет 1:300000. Известны аутосомно-рецессивные и ауто-сомно-доминантные формы заболевания, для последних характерна меньшая тяжесть течения.
Нами наблюдалась больная в возрасте 8,5 месяцев с инфантильной формой гипофосфатазии. У девочки с рождения отмечалась деформация грудной клетки, дыхательная недостаточность, ведущая к необходимости искусственной вентиляции легких в период но-ворожденности, нарушение минерализации скелета, в том числе костей черепа, с расхождением черепных швов, выраженная гипотония мышц, биохимические нарушения в виде пониженного уровня активности щелочной фосфатазы крови (от 68 до 126 единиц),
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 4, 2016
ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ
умеренно повышенного уровня кальция, низкого уровня паратгормона. К 4 м месяцам сформировалась выраженная деформация черепа, а к 8 месяцам — появились начальные ультразвуковые признаки нефро-кальциноза. Симптомокомплекс соответствовал инфантильной форме гипофосфатазии.
Исследование гена ALPL методом секвениро-вания по Сэнгеру не выявило мутаций, несмотря на характерную клиническую картину гипофосфатазии у пробанда. Поскольку метод секвенирования имеет ограничения, то для поиска мутаций, лежащих в основе заболевания в данном клиническом случае, по-видимому, необходимо исследование делеций/ду-пликаций, захватывающих ген ALPL, с помощью технологии array CGH. Опыт таких исследований указывает на существование микроделеционных форм различных моногенных болезней, таких как синдромы Ретта, Николаидес-Барайцера и др. (Iourov et al., 2013). Это позволяет расширить область применения array CGH на клинически типичные случаи моногенных болезней, при которых мутации не детектируются с помощью традиционных молекулярно-генетиче-ских методов.
СОВРЕМЕННЫЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕ-ТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ В ДИАГНОСТИКЕ ПРИЧИН НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКЦИИ
Воинова В.Ю.123, Ворсанова С.Г.1-2-3, Юров Ю.Б.1-2-3 'Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
3ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», г. Москва
В семьях, имеющих детей с множественными врожденными аномалиями, нередко наблюдаются такие нарушения репродуктивной функции как длительные периоды бесплодия и спонтанные аборты («невынашивание беременности» и «замершие беременности»). Применение современных технологий, таких как молекулярное кариотипирование (arrayCGH), получившее распространение в последние годы, позволяет выявлять хромосомные и геномные аномалии с высокой степенью разрешения постнатально у больных детей, при проведении инва-зивной пренатальной диагностики у плода и при пре-имплантационной диагностике у эмбрионов.
Ранее проводившиеся различными авторами ци-тогенетическиеисследования семей с нарушениями репродукции показали, что хромосомные аномалии в них наблюдаются с частотой от 4,3 до 9,6% [Gekas et al., 2001]. Нередкой причиной репродуктивных нарушений является носительсво родителями сбалан-
сированных хромосомных аномалий: реципрокных и робертсоновских транслокаций, инверсий. Так, если в общей популяции сбалансированные транслокации встречаются с частотой 0,1%, то у лиц с репродуктивными нарушениями их частота может достигать 3,0—6,2% для мужчин и 9,8% для женщин. Особенностью сбалансированных хромосомных аномалий является то, что они не проявляются фе-нотипически, а также для них характерны семейный характер носительства и высокийриск рождения детей с пороками развития и нарушениями интеллекта [Ворсанова и др.,1998].
Более редкой причиной, приводящей к рождению детей с аномалиями развития, является гонадный мозаицизм по несбалансированным геномным/хромосомным аномалиям у родителей, который исключительно трудно определить, однако риск рождения больного ребенка с регулярной формой аномалии в таких семьях может быть высок.
К сожалению, генетическое обследование супружеских пар с нарушениями репродукции проводится только после рождения в семье первого ребенкас аномалиями, а также безуспешных попыток забеременеть самостоятельно или с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Семьи с выявленными сбалансированными геномными/хромосомными аномалиями нуждаются в дифференцированном подходе к ведению. Если беременность наступает спонтанно, необходимо проведение инвазивной пре-натальной диагностики. При применении вспомогательных репродуктивных технологий, оптимальным является использование донорских гамет, взятых у предварительно генетически обследованных индивидуумов, либо применение преимплаантационной генетической диагностики и пренатальной инвазив-ной диагностики. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект №14-15-00411).
КАРДИОГЕНОМИКА: МОЛЕКУЛЯРНОЕ КАРИ-ОТИПИРОВАНИЕ ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ
Ворсанова С.Г.1-2-3, Юров Ю.Б.1-2-3, Куринная О.С.1-2-3, Демидова И.А.1-2-3, Васин К.С.1-2-3, Юров И.Ю.1-2-4 'Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
3ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 4, 2016
