CC BY
22
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия 115522 Москва, Каширское шоссе, 34А
V.A. Nasonova Research Institute of
Rheumatology, Moscow, Russia
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
Контакты: Юрий Владимирович Муравьев; murawyu@mail.ru
Contact:
Yuri Muravyev; murawyu@mail.ru
Поступила 20.06.17
Индуцированный инфликсимабом волчаночно-подобный синдром у больной ревматоидным артритом (описание случая): случайность или закономерность?
Муравьев Ю.В., Лебедева В.В., Аламанкина С.Ю.
В статье описывается случай развития волчаночно-подобного синдрома, индуцированного инфликсимабом, у больной ревматоидным артритом, с обсуждением возможных причин возникновения такой патологии. Ключевые слова: ревматоидный артрит; инфликсимаб; волчаночно-подобный синдром. Для ссылки: Муравьев ЮВ, Лебедева ВВ, Аламанкина СЮ. Индуцированный инфликсимабом волчаночно-подобный синдром у больной ревматоидным артритом (описание случая): случайность или закономерность? Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):446-448.
INFLIXIMAB-INDUCED LUPUS-LIKE SYNDROME IN A FEMALE PATIENT WITH RHEUMATOID ARTHRITIS (A CASE REPORT): AN ACCIDENT OR REGULARITY? Muravyev Yu.V., Lebedeva V.V., Alamankina S.Yu.
The paper describes a case of infliximab-induced lupus-like syndrome in a female patient with rheumatoid arthritis
and discusses the possible causes of this pathology.
Key words: rheumatoid arthritis; infliximab; lupus-like syndrome.
For reference: Muravyev YuV, Lebedeva VV, Alamankina SYu. Infliximab-induced lupus-like syndrome in a female patient with rheumatoid arthritis (a case report): An accident or regularity? Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):446-448 (In Russ.). doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2017-446-448
Ингибиторы фактора некроза опухоли а (ФНОа) — это генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), применяющиеся для лечения ревматоидного артрита (РА), спонди-лоартритов и воспалительных заболеваний кишечника. Недавно было показано, что инфликсимаб (ИНФ), этанерцепт (ЭТЦ), адали-мумаб (АДА) и цертолизумаба пэгол являются причиной возникновения синдрома, который получил название «волчанка, индуцированная ингибиторами ФНОа» (ВИИФНОа). Это редкое состояние, имеющее сходные с системной красной волчанкой (СКВ) клинические проявления [1].
Приводим описание случая.
Обследована женщина 48 лет, в течение 7 лет страдающая серопозитивным РА, дебют заболевания с артрита суставов кистей. Последние 5 лет наблюдалась в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, в качестве базисной терапии получала метотрексат подкожно до 25 мг/нед; быта достигнута низкая активность заболевания. Два года назад отмечалось снижение эффективности метотрексата с постепенным нарастанием активности артрита. Назначен ИНФ в дозе 3 мг/кг массы тела внутривенно, который больная получала регулярно с хорошим лечебным эффектом до августа 2016 г. (около 2 лет). ИНФ быт отменен за 2 мес до плановой операции. После оперативного лечения стандартные анализы крови перед выпиской были в пределах нормы. Спустя 2 дня после выписки заметила появление множе-
ственных геморрагических высыпаний, язвочек в ротовой полости, в связи с чем была госпитализирована по скорой помощи в гематологическое отделение. Отмечались выраженная тромбоци-топения до 10'Ш/л, высокий уровень антинукле-арного фактора (АНФ) — 1:1280, выявлены анти-тромбоцитарные антитела — 1:650. После внутривенных инфузий дексаметазона количество тромбоцитов увеличилось до 130'10>/л, и больная быта отпущена домой. Через 2 дня — рецидив тромбоцитопении с геморрагическим синдромом, повторная госпитализация в гематологическое отделение, где на регулярной основе был назначен метипред 20 мг/сут перорально. Консилиум специалистов-ревматологов пришел к заключению: учитывая связь повышения уровня АНФ до 1:1280 и аутоиммунной тромбоцитопении с длительным применением ИНФ, состояние больной можно расценить как волчаночно-подобный синдром на фоне терапии ИНФ; провоцирующим фактором явилось оперативное вмешательство. Учитывая, что на фоне приема метипреда постепенно развивались выраженные неблагоприятные реакции (кушингоид, психоэмоциональная лабильность и раздражительность), необходимо постепенное снижение дозы метипреда на фоне терапии риту-ксимабом (РТМ) 500 мг дважды. Проведено две инфузии РТМ (с двухнедельным интервалом) по 500мг внутривенно с премедикацией 100 мг солю-медрола. На фоне лечения отмечался выраженный лечебный эффект: увеличение числа тромбоцитов до 226 • Ш/л, повышение уровня гемоглобина до 133 г/л, снижение титров АНФ до 1:160.
Появление в 1998 г. ингибиторов ФНОа открыло новую эру в лечении хронических болезней человека, включая РА, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит и болезнь Крона. В дальнейшем было установлено, что эти лекарственные препараты (ЛП) вызывают широкий спектр неблагоприятных реакций, включая образование аутоантител и развитие волчанки, индуцированной ЛП (ВИЛП) [2]. ВИЛП была впервые описана в 1945 г. как осложнение лечения сульфадиазином [3]. Формально диагностические критерии ВИЛП не разработаны, однако эта патология характеризуется более легким течением, нежели СКВ, и спонтанным излечением после отмены вызвавшего ее ЛП. При этом одни авторы используют для диагностики ВИЛП относительно широкие критерии, включающие не менее одного симптома, совместимого с СКВ; достаточный период применения; отсутствие СКВ в анамнезе; исчезновение симптомов после отмены подозреваемого ЛП [4]. Другие для подтверждения диагноза ВИЛП считают необходимым наличие антинуклеарных антител и антител к гистонам [5]. Более строгие определения требуют, чтобы больные, принимающие ЛП, способный индуцировать волчанку, соответствовали 4 из 11 диагностических критериев СКВ Американской коллегии ревматологов (ACR) [6, 7]. ГИБП, особенно ингибиторы ФНОа, — последний класс лекарственных препаратов, связанных с развитием волчаночно-подобного синдрома [8]. В настоящее время не совсем понятно, являются ли эти случаи проявлением типичной ВИЛП или представляют собой отдельный синдром — ВИИФНОа. В первые годы после применения ингибиторов ФНОа большинство случаев ВИИФНОа были связаны с ИНФ, которым лечились больные РА [9—11], псориатическим артритом или с болезнью Крона [12, 13]. ЭТЦ [14-20] и АДА [21, 22], появившиеся позже ИНФ, также индуцируют ВИИФНОа. Обследование всех французских центров, применяющих ингибиторы ФНОа для лечения ревматических заболеваний, выявило 22 больных с ВИИФНОа [23]. У 10 из них развилась изолированная кожная волчанка с антителами к двуспиральной ДНК (дсДНК), и у 12 была «полноценная» (full-blown) ВИЛП с наличием не менее 4 из 11 диагностических критериев СКВ [6, 7]. В целом случаи ВИИФНОа были обусловлены лечением ИНФ у 0,19% и ЭТЦ — у 0,18% больных. Большинство больных с полноценной ВИИФНОа имели лихорадку и другие системные признаки (75%). Другими симптомами СКВ были сыпь, артрит, гематологические нарушения, антинуклеарные антитела и антитела к дсДНК. Серозиты и миозит наблюдались реже. Ни у одного больного не было нефрита. Сходные по характеру и частоте проявления ВИИФНОа отмечались в группе больных из США [11] и были сопоставимы с описанными ранее случаями ВИЛП [24]. Такие системные признаки, как недомогание, артралгии, миал-гии и плеврит, были распространены при обоих заболеваниях, однако кожные симптомы чаще встречались при ВИИФНОа (72%), нежели при классической ВИЛП (9—27%). В группе больных из США имелись значительные различия между классической ВИЛП и ВИИФНОа по наличию аутоантител [11, 24]. Так, при классической ВИЛП часто определялись антинуклеарные антитела (>99%) и антитела к гистонам (>95%), а антитела к дсДНК встречались редко (<1%). При ВИИФНОа антитела к дсДНК наблюдались у 90% больных. Британский регистр биологических препаратов, включивший 11 394 боль-
ных, получавших ингибиторы ФНОа в течение 26 927 человеко-лет, и контрольную группу больных, получавших только базисные противовоспалительные препараты (БПВП) [25], обнаружил новые случаи волчанки у 40 больных, получавших ингибиторы ФНОа, и только у одного пациента, получавшего БПВП. Хотя число наблюдений было небольшим, прослеживается четкая тенденция к нарастанию на фоне лечения ингибиторами ФНОа числа случаев волчанки с таким общим симптомом, как кожная сыпь, в то же время не сообщалось о люпус-нефрите и нейропсихиатрических симптомах. В этом исследовании авторы не разделяли больных с изолированной кожной волчанкой и полноценной ВИИФНОа. Вовлечение ЦНС и почек редко отмечается при классической ВИЛП, но наблюдалось соответственно у 3 и 7% пациентов в испанской группе больных с ВИИФНОа [24]. Поражение почек также наблюдалось у 9 больных с ВИИФНОа в американской группе [11].
Ранее в эксперименте было показано, что уменьшение содержания ФНОа у новозеландских черных мышей предрасполагает к развитию у животных тяжелой волча-ночно-подобной аутоиммунной реакции [26, 27]. Введение рекомбинантного ФНОа замедляло развитие волчанки у этих мышей [28]. Поученные данные позволяют обсуждать несколько различных механизмов для объяснения развития волчаночно-подобного синдрома у больных, леченных ингибиторами ФНОа. Так, согласно гипотезе «ци-токинового переключения», системная фармакологическая блокада ФНОа подавляет продукцию ТЫ-цитоки-нов, стимулируя таким образом продукцию 1Ъ2-цитоки-нов: интерлейкина 10 и интерферона а. Такие изменения в балансе цитокинов могут индуцировать продукцию ауто-антител и развитие волчаночно-подобного синдрома [29, 30]. Согласно другой гипотезе, системное подавление ФНОа может взаимодействовать с апоптозом, нарушая очистку от обломков ядер [31, 32], способствуя продукции аутоантител к ДНК и другим ядерным антигенам [33]. Кроме того, индуцированный ФНОа апоптоз зрелых цитоток-сических Т-клеток — важный механизм завершения иммунного ответа, обусловленного Т-лимфоцитами. Ингибиторы ФНОа могут взаимодействовать с этим процессом и способствовать образованию аутоантител к ядерным антигенам [34]. В то же время подавление цитотоксических клеток ингибиторами ФНОа может уменьшить образование аутоантител, продуцируемых В-клетками [35]. После начала лечения ингибиторами ФНОа в плазме больных РА появляются нуклеосомы, которые относятся к числу ядерных антигенов [36]. Такое повышение уровня нуклеосом в плазме может индуцировать образование аутоантител. Эта точка зрения подтверждается исследованиями, в которых показано, что появление антител к нуклеосомам коррелирует с наличием антинуклеарных антител в период применения ингибиторов ФНОа у больных РА [37].
Таким образом, индукция аутоантител закономерна для всех применяемых в настоящее время ингибиторов ФНОа, поэтому развитие ВИИФНОа хотя и наблюдается редко, но не является случайностью, что обосновывает целесообразность проведения соответствующего иммунологического скрининга до назначения и в период применения ингибиторов ФНОа. При подозрении на возникновение волчаночно-подобного синдрома необходимо незамедлительно отменить предположительно вызвавший его препарат.
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за представление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Авторы не получали гонорар за исследование, лекции или гранты по теме исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Wetter DA, Davis MDP. Lupus-like syndrome attributable to antitumor necrosis factor alpha therapy in 14 patients during an 8-year period at Mayo Clinic. Mayo Clinic Proc. 2009 Nov;84(11):979-84. doi: 10.1016/S0025-6196(11)60668-X
2. Desai SB, Furst DE. Problems encountered during anti-tumour necrosis factor therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006;20:757-90. doi: 10.1016/j.berh.2006.06.002
3. Hoffman BJ. Sensitivity to sulfadiazine resembling acute disseminated lupus erythematosus. Arch Dermatol Syph. 1945;51:190-2. doi: 10.1001/archderm.1945.01510210032007
4. Borchers AT, Keen CL, Gershwin ME. Drug-induced lupus. Ann N Y AcadSci. 2007;1108:166-82. doi: 10.1196/annals.1422.019
5. Vasoo S. Drug-induced lupus: an update. Lupus. 2006;15:757-61. doi: 10.1177/0961203306070000
6. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1982;25:1271-7. doi: 10.1002/art.1780251101
7. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997;40:1725. doi: 10.1002/art.1780400928
8. Williams EL, Gadola S, Edwards CJ. Anti-TNF-induced lupus. Rheumatology (Oxford). 2009;48:716-20. doi: 10.1093/rheumatol-ogy/kep080
9. Charles PJ, Smeenk RJ, De Jong J, et al. Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoid arthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha: findings in open-label and randomized placebo-controlled trials. Arthritis Rheum. 2000;43:2383-90. doi: 10.1002/1529-0131(200011)43:11<2383::AID-ANR2>3.0.C0;2-D
10. Favalli EG, Sinigaglia L, Varenna M, Arnoldi C. Drug-induced lupus following treatment with infliximab in rheumatoid arthritis. Lupus. 2002;11:753-5. doi: 10.1191/0961203302lu236cr
11. Costa MF, Said NR, Zimmermann B. Drug-induced lupus due to anti-tumor necrosis factor alpha agents. Semin Arhritis Rheum. 2008;37:381-7. doi: 10.1016/j.semarthrit.2007.08.003
12. Klapman JB, Ene-Stroscu D, Becker MA, Hanauer SB. A lupuslike syndrome associated with infiximab therapy. Inflamm Bowel Dis. 2003;9:176-8. doi: 10.1097/00054725-200305000-00005
13. Sarzi-Puttini P, Ardizzone S, Manzionna G, et al. Infliximab-induced lupus in Crohn's disease: a case report. Dig Liver Dis. 2003;35:814-7. doi: 10.1016/S1590-8658(03)00448-1
14. Bleumink GS, ter Borg EJ, Ramselaar CG, Strickler BH. Etanercept-induced subacute cutaneous lupus erythemaotosus. Rheumatology. 2001;40:1317-9. doi: 10.1093/rheumatol-ogy/40.11.1317
15. Shakoor N, Michalska M, Harris CA, Block JA. Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with etanercept therapy. Lancet. 2002;359:579-80. doi: 10.1016/S0140-6736(02)07714-0*
16. Carlson E, Rothfield N. Etanercept-induced lupus like syndrome in a patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48:1165-6. doi: 10.1002/art.11033
17. Cairns AP, Duncan MK, Hinder AE, Taggart AJ. New onset systemic lupus erythematosus in a patient receiving etanercept for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2002;61:1031-2.
doi: 10.1136/ard.61.11.1031
18. Swale VJ, Perrett CM, Denton CP, et al. Etanercept-induced systemic lupus erythematosus. Clin Exp Dermatol. 2003;28:604-7. doi: 10.1046/j.1365-2230.2003.01411.x
19. Kang M-J, Lee Y-H, Lee J. Etanercept-induced systemic lupus erythematosus in a patient with rheumatoid arthritis. J Korean Med Sci. 2006;21:946-9. doi: 10.3346/jkms.2006.21.5.946
20. Haake H, Käneke J, Amann K, et al. Development of systemic lupus erythematosus with focal proliferative lupus nephritis during anti-TNF-alpha therapy for psoriatic arthritis. Med Klin. 2007;102:852-7. doi: 10.1007/s00063-007-1104-6
21. Van Rijthoven AWAM, Bijlsma JWJ, Canninga-Van Dijk M, et al. Onset of systemic lupus erythematosus after conversion of infliximab to adalimumab treatment in rheumatoid arthritis with a preexisting anti-dsDNA antibody level. Rheumatology. 2006;45:1317-9. doi: 10.1093/rheumatology/kel227
22. Schiff MH, Burmester GR, Kent JD, et al. Safety analyses of adalimumab (HUMIRA)in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;65:889-94. doi: 10.1136/ard.2005.043166
23. De Bant M, Sibilia J, Le Loet X, et al. Systemic lupus erythemato-sus induced by anti-tumor necrosis factor alpha therapy: a French survey. Arthritis Res Ther. 2005;7(3):R545-51. doi: 10.1186/ar1715
24. Ramos-Casal M, Brito-Zeron P, Munoz S, et al. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies. Analysis of 233 cases. Medicine. 2007;86:242-51. doi: 10.1097/MD.0b013e3181441a68
25. Thornhill J, Watson KD, Lord PA, et al. Drug-induced lupus in patients with inflammatory arthritis treated with TNF blocking agents: results from the BSR Biologics Register. BSR Abstracts. 2008.
26. Jacob CO, McDevitt HO. Tumour necrosis factor-alpha in urine autoimmune 'lupus' nephritis. Nature. 1988;331:356-8.
doi: 10.1038/331356a0
27. Kontoyiannis D, Kollias G. Accelerated autoimmunity and lupus nephritis in NZB mice with an engineered heterozygous deficiency in tumour necrosis factor. Eur J Immunol. 2000;30:2038-47.
doi: 10.1002/1521-4141(200007)30:7<2038::AID-IMMU2038>3.0.C0;2-K
28. Gordon C, Ranges GE, Greenspan JS, Wofsy D. Chronic therapy with recombinant tumour necrosis factor-alpha in autoimmune NZB/NZW F1 mice. Clin ImmunolImmunopathol. 1989;52:421-34. doi: 10.1016/0090-1229(89)90157-8
29. Singh VK, Mehrotra S, Agarwal SS. The paradigm of Th1 and Th2 cytokines: its relevance to autoimmunity and allergy. Immunol Res. 1999;20:147-61. doi: 10.1007/BF02786470
30. Romagnani S. Th1/Th2 cells. Inflamm Bowel Dis. 1999;5:285-94. doi: 10.1097/00054725-199911000-00009
31. Bickerstaff MC, Botto M, Hutchinson WL, et al. Serum amyloid P component controls chromatin degradation and prevents antinuclear autoimmunity. Nat Med. 1999;5:694-7. doi: 10.1038/9544
32. Lorenz HM, Herrmann M, Winkler T, et al. Role of apoptosis in autoimmunity. Apoptosis. 2000;5:443-9. doi: 10.1023/A:1009692902805
33. Erikkson C, Engstrand S, Sundqvist K-G, Rantapaat-Dahlqvist S. Autoantibody formationin patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF. Ann Rheum Dis. 2005;64:403-7.
doi: 10.1136/ard.2004.024182
34. Zheng L, Fisher G, Miller R, et al. Induction of apoptosis in mature T cells by tumor necrosis factor. Nature. 1995;377:348-51. doi: 10.1038/377348a0
35. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Capsoni F, et al. Drug-induced lupus erythematosus. Autoimmunity. 2005;38:507-18.
doi: 10.1080/08916930500285857
36. D'Auria F, Rovere-Querini P, Giazzon M, et al. Accumulation of plasma nucleosomes upon treatment with anti-tumour necrosis factor-a antibodies. J Intern Med. 2004;255:409-18.
doi: 10.1111/j.1365-2796.2003.01298.x
37. Benucci M, Saviola G, Baiardi P, et al. Anti-nucleosome antibodies as prediction factor of development of autoantibodies during therapy with three different TNF blocking agents in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2008;27:91-5. doi: 10.1007/s10067-007-0728-5
