CC BY
39BIOLOGICAL SCIENCES
ИНДИВИДУАЛЬНАЯ РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЛИМФОЦИТОВ КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ
Дёмина Э.А.
Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е.Кавецкого НАН Украины, Киев,
заведующая отделом
INDIVIDUAL RADIOSENSITIVITY OF BLOOD LYMPHOCYTES OF PROSTATE CANCER PATIENTS
Domina E.A.
R.E.Kavetsky Institute of Experimental Pathology, oncology and Radiobiology of NAS of Ukraine, Kyiv, Head of Department
АННОТАЦИЯ
На основе анализа данных литературы сформулировано заключение о связи повышенной индивидуальной радиочувствительности (individual radiosensytivity) больных раком предстательной железы (cancer prostate) с формированием побочных лучевых реакций после терапевтического облучения. Результаты собственных выполненных цитогенетических исследований свидетельствуют о межиндивидуальной вариабельности индивидуальной радиочувствительности больных раком предстательной железы (cancer prostate). Обоснована необходимость дальнейшего поиска биомаркеров для объективизации оценки индивидуальной радиочувствительности онкологических больных с целью уменьшения частоты и тяжести постлучевых осложнений со стороны окружающих опухоль здоровых тканей и органов.
ABSTRACT
Based on the analysis of the literature, this article draws a conclusion on the relationship between increased individual radiosensitivity of prostate cancer patients and the occurrence of adverse radiation reactions after therapeutic irradiation. The results of our cytogenetic studies indicate interindividual variability in the individual radiosensitivity of prostate cancer patients. The necessity for further search for biomarkers for objectifying the assessment of individual radiosensitivity of cancer patients is justified in order to reduce the frequency and severity of post-radiation complications from healthy tissues and organs that surround a cancer tissue.
Ключевые слова: рак предстательной железы, лучевые осложнения, индивидуальная радиочувствительность, лимфоциты периферической крови, цитогенетические показатели.
Keywords: prostate cancer, radiation complications, individual radiosensitivity, peripheral blood lymphocytes, cytogenetic indices.
Введение. Заболеваемость и смертность от онкологической патологии неуклонно возрастает во всем мире, несмотря на внедрение новых методов и технологий в диагностику и противоопухолевое лечение больных. Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний мужчин [1, 2]. Причем, для заболеваемости РПЖ отмечаются наиболее высокие темпы прироста. Средний возраст больных с этой патологией составляет 62-70 лет. Этиология и патогенез РПЖ до конца не изучены. Принято считать, что данное заболевание возникает вследствие нарушения гормональной деятельности организма, связанного с изменениями гипоталамо-гипофизар-ной системы при качественных сдвигах гормонооб-разования надпочечников, хронического простатита. Атрофия железы может также служить фоном для развития рака. Гистологическое строение этого органа настолько разнообразно, что предложено
несколько классификаций опухолей. Наиболее распространенной из них является классификация, в соответствии с которой различают дифференцированную, мало- и недифференцированную формы РПЖ. При этом недифференцированная форма отличается более благоприятным течением, поскольку реже метастазирует и эффективнее реагирует на гормональную терапию. У 54% больных развиваются лимфогенные метастазы, в основном в подвздошных и парааортальных лимфоузлах. Распространение опухолевого процесса по венозным сосудам приводит к метастазам в кости таза, ребра, позвоночник. При этом онкологи отмечают, что своевременно установить ранние симптомы заболевания очень сложно. Поэтому чаще регистрируют «первые клинические проявления РПЖ, что по сути, свидетельствует о запущенном онкологическом процессе» [3].
На ранних стадиях развития РПЖ является гормонозависимым. Поэтому в качестве одного из способов лечения назначается гормонотерапия с последующим терапевтическим облучением. При этом часть опухолей предстательной железы радиорезистентна. Предполагается, что резистентность РПЖ связана с наличием субпопуляции стволовых опухолевых клеток, способных к самообновлению. Именно эти клетки дают начало более дифференцированным клеткам, резистентных к лучевому лечению за счет активной репарации ДНК.
Важным диагностическим маркером раннего выявления РПЖ считается определение уровня простатоспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови пациентов, который отражает биологическую активность опухоли. Внедрение этого показателя в онкологическую практику позволило в комплексе с инструментальными методами повысить точность диагностики, более объективно оценить эффективность лечения и прогнозировать течение РПЖ [4, 5]. Однако в настоящее время величина ПСА после лучевой терапии РПЖ не всегда однозначно указывает на исход клинического течения заболевания. Оценка индивидуальной радиочувствительности опухоли по динамическому контролю уровня ПСА далеко не идеальна и зависит от возраста больного, условий и времени определения показателя. В работе [6] было показано, что более радиочувствительными являются опухоли предстательной железы, если уровень ПСА через 3 месяца после лучевого и/или гормоно-лучевого лечения снижается до значений менее 1,0 нг/мл. Однако эти показатели не коррелировали с первоначальным (до лечения) уровнем ПСА. Для описания степени злокачественности РПЖ, обнаруживаемой при пункционной биопсии, используют шкалу/сумму Глисона. Эта шкала основана на степени отличия опухолевых клеток от нормальных клеток предстательной железы. Так, опухоли с суммой Глисона 6 баллов и ниже считаются менее злокачественными (low-grade Gleason score). Больным РПЖ назначают гормонотерапию с целью полной блокады андро-генных гормонов, а лучевую - при местно распространенных формах рака и гормонорезистентных формах опухоли. Облучение выполняют небольшими фракциями доз (2-2,5 Гр) ежедневно, суммарная доза при этом составляет 60-70 Гр. В силу радиорезистентности опухоли предстательной железы, анатомического строения и особенностей ее структуры, побочных лучевых реакций возникают определенные трудности в достижении эффективности терапевтического облучения. Даже при одинаковой степени тяжести заболевания, гистологическом строении опухоли, возрасте больных, сопутствующих заболеваниях и др. ответная реакция опухоли железы на облучение варьирует. Главной проблемой в достижении терапевтического остаются побочные реакции со стороны мочевого пузыря и прямой кишки.
Побочные эффекты лучевой терапии. Несмотря на конформную «стратегию» радиационной онкологии, в зону облучения, включающую опу-
холь, неизбежно попадают клетки нормальных тканей. Это тканевые структуры, расположенные на входе и выходе терапевтического пучка ионизирующих излучений (ИИ); кровеносные сосуды, которые подвергаются воздействию ИИ в такой же дозе, что и опухоль; и, наконец, микроскопические инфильтраты опухоли в здоровых тканях [7]. Участки первоначально нормальных, окружающих опухоль, тканей претерпевают вследствие терапевтического облучения ряд процессов: повреждение, репарация, воспаление и др. Поэтому облученная ткань к концу курса лечения существенно отличается от исходной нормальной ткани [8]. При облучении радиочувствительных форм опухолей происходит их деструкция без значимого повреждения окружающих здоровых тканей (ложе опухоли). Для эффективного воздействия на радиорезистентные опухоли требуются дозы ИИ, вызывающие в определенной степени разрушение и здоровых тканей. Поэтому риск развития неблагоприятных лучевых реакций со стороны нормальных тканей может быть достаточно высок [9].
Одним из тяжелых осложнений лучевой терапии опухолей органов малого таза является радиационный проктит. Причем, наиболее часто он развивается после облучения предстательной железы. Доза облучения может подводиться к целевой области с помощью внешнего пучка ИИ, либо посредством введения радиоактивных имплантантов (бра-хитерапия). В первом случае используется внешний генератор фотонов (гамма-лучи, электроны, рентгеновские лучи), подводящий к опухоли четырехмерный источник излучения. Отрицательное воздействие такого способа лучевой терапии на окружающие опухоль органы и ткани особенно выражено при лечении РПЖ, когда некоторые участки прямой кишки подвергаются облучению в тех же дозах, что и предстательная железа. С точки зрения профилактики лучевых осложнений перспективны новые методы целевой доставки дозы излучения -это конформная лучевая терапия, при которой форма облучаемого объема максимально приближается к форме опухоли [10]. Брахитерапия также уменьшает лучевое повреждение окружающих тканей за счет тщательного позиционирования имплантированных гранул [11]. Поэтому частота развития колоректальных осложнений при проведении брахитерапии РПЖ, как правило, ниже по сравнению с таковыми при внешнем облучении [12].
Важно отметить, что «стандартная» доза лучевой терапии может оказаться недостаточной для больных с радиорезистентными опухолями. С другой стороны, такая доза может обусловить высокий риск развития постлучевых осложнений у больных с гиперрадиочувствительностью. Степень поражения клеток и тканей таких больных обычно коррелирует с выраженностью поздних лучевых эффектов.
В радиационной онкологии оптимальной считается доза, при которой лучевые осложнения возникают редко - «лечение без сопутствующих осложнений». Одним из факторов, ограничивающим облучение в больших дозах, являются реакции
со стороны кожного эпидермиса на входе терапевтического пучка ионизирующего излучения. Поэтому побочные лучевые эффекты продолжают играть свою негативную роль. В работе [13] подробно обсуждаются вопросы, связанные с развитием поздних лучевых осложнений, в том числе вторичного рака, после терапевтического облучения. Авторы пришли к выводу, что дозовая нагрузка на здоровые ткани не должна превышать 0,05 Гр.
Таким образом, успех лучевого лечения больных зависит не только от способа облучения, характеристик терапевтической установки, радиочувствительности опухоли, но также от степени выраженности ранних и поздних лучевых осложнений со стороны здоровых тканей.
Проблема индивидуальной радиочувствительности больных РПЖ.
В последнее время внимание радиационных онкологов и клинических радиобиологов сосредоточено на проблеме объективной оценки индивидуальной радиочувствительности (ИРЧ) онкологических больных, в том числе РПЖ [14-18]. Возрастает понимание роли ИРЧ в персонификации лучевой терапии. Чувствительность клеток, тканей и организма человека в целом к воздействию ИИ проявляется сложным комплексом генетических, иммунных, метаболических и других изменений. Углубленное изучение ИРЧ онкологических больных с учетом этих аспектов имеет чрезвычайно важное значение для прогноза развития ранних и отдаленных осложнений со стороны нормальных тканей при лучевой терапии.
Ранее установлено, что для 14-20% людей характерна радиорезистентность, для 10-20% - повышенная радиочувствительность и 7-10% обладают гиперрадиочувствительностью [19-21]. Таким образом, примерно у 30% лиц формируются повышенные реакции со стороны различных тканей и органов на облучение. Наибольшей радиочувствительностью обладают индивидуумы с аномальной репарацией ДНК. Около 1% лиц являются гомозиготами в отношении мутаций в генах репарации и их радиочувствительность в 2-3 раза выше по сравнению со среднепопуляционными значениями данного показателя [22]. Это свидетельствует о том, что по показателю ИРЧ человеческая популяция крайне гетерогенна.
Как отмечено нами выше, современный уровень использования радиационных технологий характеризуется внедрением в онкологическую практику новых источников ионизирующих излучений, терапевтических установок, позволяющих формировать оптимальную локальную дозу. Но даже при таких условиях невозможно избежать лучевых повреждений со стороны здоровых тканей, окружающих опухоль. В работе Lee et al. [23] была показана положительная корреляция между индивидуальной радиочувствительностью клеток в условиях in vitro и риском развития побочных эффектов со стороны тканей ложа опухоли после лучевой терапии больных, включая больных РПЖ. Напротив, Wang et al. [24] and Lisowska et al. [25] такой зависимости не обнаружили.
Среди онкологических больных «скрытая» хромосомная нестабильность, индуцированная «провокационной» лучевой нагрузкой на лимфоциты периферической крови (ЛПК) в условиях in vitro (G2-radiation sensitivity assay), встречается гораздо чаще, чем у представителей здорового контингента [25, 26]. Гиперрадиочувствительность онкологических больных связана с дефектами системы репарации NHEJ (non-homologous end joining) [27]. При этом радиационно-индуцирован-ные хромосомные разрывы являются предикторами радиочувствительности, а хромосомные аберрации - генетической нестабильности клеток.
Ранние исследования, выполненные на когортах населения различных европейских стран, показали, что повышенная частота аберраций хромосом в циркулирующих лимфоцитах периферической крови (ЛПК) является прогностическим признаком возникновения рака [28, 29]. Установлено, что у больных РПЖ до начала лучевой терапии в ЛПК повышен выход двунитевых разрывов ДНК и частота клеток с микроядрами [30]. На основании этого авторы работы заключают, что исследуемые показатели могут служить в качестве дополнительных диагностических критериев онкологической патологии. В этой же работе показано, что гормонотерапия существенно изменяет свойства лимфоцитов больных РПЖ - возрастает их радиочувствительность, но при этом уменьшается содержание АФК. Это, в свою очередь, противоречит парадигме радиобиологии, в соответствии с которой именно высокий оксидативный статус приводит к повышению радиочувствительности клеток.
Результаты исследования индивидуальной хромосомной радиочувствительности на основе выхода хроматидных аберраций в ЛПК больных РПЖ сравнивали с клинической радиочувствительностью [31]. Среди 22 пациентов с выявленной повышенной клинической радиочувствительностью у 11 установлена повышенная ИРЧ. Показана положительная корреляция между реакциями здоровых тканей больных РПЖ на терапевтическое облучение и ИРЧ [23]. Актуальным является продолжение радиобиологических исследований, направленных на определение ИРЧ опухоленосителей, ее соотношение с радиочувствительностью опухоли до, в процессе терапевтического облучения и в отдаленные сроки с целью снижения побочных реакций лучевой терапии.
Исследование индивидуальной радиочувствительности хромосом лимфоцитов крови больных РПЖ.
В Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е.Кавецкого Национальной академии наук Украины проводятся радиобиологические исследования, направленные на поиск путей снижения (минимизации) ранних и поздних побочных реакций, которые развиваются вследствие лучевой терапии у больных РПЖ.
Цель работы. Исследовать частоту и спектр хромосомных перестроек и пролиферативный по-
тенциал лимфоцитов периферической крови больных РПЖ и их индивидуальную чувствительность к облучению.
Объектом исследования является культура лимфоцитов периферической крови этих больных. Уникальность данного объекта аргументирована тем, что, во-первых, Т-лимфоциты крови признаны профильными международными организациями ВОЗ, НКДАР ООН и МАГАТЭ наиболее радиочувствительными клетками организма человека. Во-вторых, в процессе своего роста опухоль влияет на клетки нормальных тканей, «навязывая» им особенности своего метаболизма. Поэтому клетки крови, в том числе лимфоциты, несут информацию про общее физиологическое состояние организма и служат в качестве корректной системы для исследования индивидуальной радиочувствительности.
В-третьих, степень поражения лимфоцитов коррелирует с выраженностью поздних эффектов облучения [32]. Культивирование ЛПК первичных больных РПЖ II-IV ст. (34 наблюдения) осуществляли в соответствии со стандартным протоколом (IAEA, 2011). В качестве митогена использовали ФГА «Gibco» (США). Тест-облучение культуры ЛПК осуществляли в конце наиболее радиочувствительного периода - G2, дозовая нагрузка in vitro составляла 0,5 Гр. Метафазный анализ хромосом выполняли в Go-периоде (спонтанный уровень аберраций) и G2-периоде (радиационно-индуцированный уровень аберраций). Лучевая терапия больных РПЖ выполнялась на линейном ускорителе «Clinac iX » с использованием энергии фотонов 6 МэВ, доза на фракцию - 2,5 Гр.
Полученные нами пилотные данные представлены в таблице.
Таблица
Индивидуальная радиочувствительность больных РПЖ до и после первой фракции терапевтического облучения
№ ПСА СГ Цитогенетические показатели Цитогенетические показатели
до начала лучевой терапии после первой фракции облучения
Go-тест G2- тест Go- тест G2- тест
АК ЧАХ АК ЧАХ АК ЧАХ АК ЧАХ
1 26,0 6 8 9 15 18 - - - -
2 1,65 7 6 7 14 16 8 9 16 20
3 16,5 - 5 5 21 24 * - - - -
4 9,0 8 2 2 12 12 - - 22 25
5 0,85 7 11 11 12 14 - - - -
6 1,54 8 6 7 12 16 14 17 21 23
7 33,0 9 3 5 28 36 * - - - 11
8 - 5 3 3 25 30 - - 16 16
9 0,34 7 9 12 13 18 - - - -
10 5,71 7 8 8 17 19 - - - -
11 3,81 8 10 15 23 32 * - - - -
12 163,0 8 9 9 21 23 * - - - -
13 20,0 7 - - 19 20 14 16 16 20
Примечание: № - номер пациента; ПСА - простатоспецифический антиген, нг / мл; СГ - сумма Глисона, балл; АК - аберрантные клетки, %; ЧАХ - частота аберраций хромосом/100 клеток; * - высокая индивидуальная радиочувствительность пациента.
В рамках выполненного нами фрагмента исследования выявлена тенденция к межиндивидуальной вариабельности цитогенетических показателей (аберраций хроматидного типа по вг-тесту) и, соответственно, ИРЧ больных (выявлено 4 высоко радиочувствительных больных). Интересно отметить результаты, полученные для пациента №7, который отличался наиболее высокой радиочувствительностью (36 аберраций хромосом/100 метафаз по в2-тесту). Для этого пациента также характерно наибольшее значение ПСА (33,0 нг/мл) и показателя суммы Глисона (9 баллов). Однако спонтанный уровень аберраций (во-тест) не превышал значение среднепопуляционного. После первой фракции терапевтического облучения значение цитогенетического показателя по в2-тесту для этого пациента уменьшилось более чем в 3 раза.
Также следует отметить отсутствие корреляции ци-тогенетических показателей в в0- и в2-периодах для всех обследованных пациентов. Спектр спонтанных аберраций хромосом в 75% случаев превышал значение среднепопуляционного уровня за счет перестроек как хромосомного, так и хроматид-ного типов. Оценка митотической активности ФГА-стимулированных ЛПК онкологических больных свидетельствует о снижении их митотиче-ского индекса в зависимости от стадии заболевания. Однако в рамках стадий межиндивидуальной вариабельности для показателей митотической активности лимфоцитов не выявлено.
Полученные результаты являются одной из составляющих модельной системы, которая разрабатывается для определения ИРЧ больных РПЖ до и в процессе курса лучевой терапии в сопоставлении с клиническими данными.
Заключение. Необходимо продолжить поиск биомаркеров, ассоциированных с повышенной индивидуальной радиочувствительностью больных РПЖ. Мы согласны с мнением авторов работы [31], что для объективной оценки индивидуальной радиочувствительности онкологических больных проведение одного только G2-assay недостаточно. Потенциал для персонификации лучевой терапии онкологических больных достаточно велик и продолжает расти. Функциональная геномика, тран-скриптомика, протеомика, метаболомика, комбинаторная химия, выявление предиктивных молекулярных маркеров, идентификация индивидуальных драйверных мутаций обеспечат не только широкое противоопухолевое «окно», но и откроют пути и подходы для снижения риска постлучевых осложнений в нормальных тканях. Наряду с этим следует отметить, что «вымывание» в кровяное русло токсических активных продуктов радиационного распада трансформированных клеток вследствие терапевтического облучения является негативным побочным эффектом. Он обусловливает структурно-метаболические изменения в организме больного. Их уровень отражает не только поглощенную тканями дозу, условия ее формирования, но и ИРЧ пациентов, которая в гетерогенной популяции населения различных территорий (в том числе загрязненных радионуклидами вследствие Чернобыльской катастрофы) варьирует в широком диапазоне. Поэтому мы полагаем, что для своевременной коррекции персонализированной лучевой терапии больных необходимо определить и радиобиологически обосновать оптимальный комплекс биомаркеров, отражающих не только генетические, но и метаболические нарушения, которые способны модифицировать генетически-детеминированную индивидуальную радиочувствительность пациентов. Такой индивидуальный подход и фракционирование дозы облучения позволят снизить побочные лучевые реакции организма и контролировать эффективность реабилитационных мероприятий после терапевтического облучения. Во-вторых, не менее важным является выяснение соотношения между индивидуальной радиочувствительностью организма опухоленосителя и чувствительностью клеток опухоли к терапевтическому облучению [33, 34]. И, наконец, персонализированная лучевая терапия онкологических больных должна осуществляться с учетом молекулярно-генетических подтипов опухоли и основных радиобиологических закономерностей. Такой сценарий исследований внесет весомый вклад в решение сложной проблемы прогнозирования чувствительности клеток опухолевых и нормальных тканей к лучевому лечению больных, в том числе РПЖ.
Литература
1. Цыб А.Ф., Свиридов П.В., Карякин О.Б. и со-авт. // Медицинский алфавит. Радиология-2. - 2008. - № 16. - С. 12-15.
2. Schmitz S., Brzozowska K., Pinkawa M. et al. Chromosomal Radiosensitivity Analyzed by FISH in
Lymphocytes of Prostate Cancer Patients and Healthy Donors // Radiat. Res. - 2013. - 180. - P. 465-473.
3. Шалимов С.А., Гриневич Ю.А., Возианов А.Ф. и соавт. Справочник по онкологии. К.: Здо-ров'я, 2008. - 576 с.
4. Кутрувелис П. Новый метод лечения рака предстательной железы. Под. ред. А.Ф.Цыба. - М. : Изд. дом «Открытое решение», 2007. - 167 с.
5. Кушлинский Н.Е., Соловьева Ю.Н., Трапезникова М.Ф. Рак предстательной железы. - М. : Изд. РАМН, 2002. - С. 214-228.
6. Минаева Н.Г., Паршков Е.М., Голивец Т.П., Артамонова Ю.З. Оценка индивидуальной чувствительности рака предстательной железы к лучевому лечению по уровню простатического специфического антигена // Радиац. биология. Радиоэкология. - 2009. - Т. 49, № 4. - С. 444-448.
7. Джойнер М.С., Когель О.Д. Основы клинической радиобиологии: пер. c англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013. - 600 с.
8. Denham J.W., Hauer-Jensen M., Peters L.S. The radiotherapeutic injury - a complex "wound" // Ra-diother. Oncol. - 2002. - Vol. 63. - P. 129-145.
9. Denham J.W., Hauer-Jensen M., Peters L.S. Is it time for a new formalism to categorize normal tissue radiation injury? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2001. - Vol. 50. - P. 1105-1106.
10. Domina E.A., Ivankova V.S., Muzalov I.I. et al. Radiobiological support 0f conformal radiotherapy technique of cancer patients. In: Optics High Technology. Material Science SPO. Kyiv, Ukraine. - 2014. -Part I. - P. 208-209.
11. 1ванкова В.С., Дьомша Е.А. Брахггератя злояшсних пухлин з використанням гам-випромь нювання 192Ir // Укр. радюл. журнал. - 2017. - Дода-ток 3. - С. 61-62.
12. Do N., Nagle D., Poylin V. Radiation Proctitis: Current Strategies in Management //Gastroenterology Research and Practice. - 2011. - Article 1D 917941.
13. Suit H., Goldberg S., Niemerko A. et al. Secondary carcinogenesis in patients treated with radiation: a review of data on radiation-induced cancers in human, non-human primate, canine and rodent subjects // Radiat. Res. - 2007. - 167. - p. 12-42.
14. Ghiam A.F., Vesprini D., Liu S.K. Long non-coding RNAS: new frontiers for advancing personalized cancer medicine in prostate cancer //Trans Androl Urol. - 2017. - 6(2). - P. 326-330.
15. Barber J.B., Burrill W., Spreadborough A.R. et al. Relationship between in vitro chromosomal radi-osensitivity of peripheral blood lymphocytes and the expression of normal tissue damage following radiotherapy for breast cancer // Radiotherapy and Oncology. - 2000. - 55. - P. 179-186.
16. Widel M., Jedrus S., Lukaszczyk B. et al. Radiation-induced micronucleus frequency in peripheral blood lymphocytes is correlated with normal tissue damage in patients with cervical carcinoma undergoing radiotherapy. Radiation Research. - 2003. - 159. - P. 713-721.
17. Widel M., Kolosza Z., Jedrus S. et al. Micro-nucleus assay in vivo provides significant prognostic information in human cervical carcinoma; the updated
analysis. International Journal of Radiation Biology. -
2001. - 77. - P. 631 - 636.
18. Borgmann K., Haeberle D., Doerk T. et al. Genetic determination of chromosomal radiosensitivities in Go- and G2-phase human lymphocytes // Radiotherapy and Oncology. - 2007. - 83:196. - P. 202.
19. Kovalev E.E., Smirnova O.A. Estimation of Radiation Risk Based on Concept of Individual Variability of Radiosensitivity. Bethezda: Armed Forces Ra-diobiology Research Institute, 1996. - 198 p.
20. Twardella D., Chang-Claude J. Studies on radiosensitivity from an epidemiological point of view overview of methods and results // Radiother. Oncol. -
2002. - Vol. 62. - P. 249-260.
21. Bentzen S.M., Dorr W., Anscher M.S. et al. Normal tissue effects: reporting and analysis // Radiat. Oncol. Semin. - 2003. - Vol. 13. - P. 189-202.
22. Аклеев А.В. Радиобиологические закономерности реакций нормальных тканей при лучевой терапии опухолей // Радиац.биология. Радиоэкология. - 2014. - Т.54, №3. - С. 241-255.
23. Lee T.K., Allison R.R., O'Brien K.F., et al. Lymphocytes radiosensitivity correlated with pelvic radiotherapy morbidity // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2003. - 57. - P. 222229.
24. Wang W.D., Chen Z.T., Li D.Z., et al. Correlation between DNA repair capacity in lymphocytes and acute side eff ects to skin during radiotherapy in nasopharyngeal cancer patients // Clinical Cancer Research. - 2005. - 11. - P. 5140-5145.
25. Lisowska H., Lankoff A., Wieczorek A., et al. Enhanced chromosomal radiosensitivity in peripheral blood lymphocytes of larynx cancer patients // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2006. - 66. - P. 1245 -1252.
26. Bonassi S., Hagmar L., Stromberg U., et al. Chromosomal aberrations in lymphocytes predict human cancer independently of exposure to carcinogenesis // Cancer Research. - 2000. - 60. - P. 1619-1625.
27. Lieber M.R. The mechanism of double-strand DNA break repair by the nonhomologous DNA end-joining pathway // Ann. Rev. Biochem. -2010. - 79(1).
- P.181-211.
28. Radford I.R. Chromosomal rearrangement as the basis for human tumor genesis // Int. J. Radiat. Res.
- 2004. 80(8). - P. 543-557.
29. Sanberg A.A. Chromosome abnormalities in human cancer and leukemia // Mutat. Res. - 1991. -247(2). - P. 231-240.
30. Пелевина И.И., Алещенко А.В., Антощина М.М. и соавт. Поврежденность генетического аппарата, индукция адаптивного ответа в лимфоцитах крови при раке предстательной железы. Связь с эффективностью лучевой терапии опухолей // Радиац. Биология. Радиоэкология. - 2009. - Т.49, №4. -С.419-424.
31. Brzozowska K., Pinkawa M., Eble M.J., et al. In vivo versus in vitro individual radiosensitivity analysed in healthy donors and in prostate cancer patients with and without severe side effects after radiotherapy // Int. J. Radiat Biol. - 2012. - 88(5). - P. 405-413.
32. West C.M., Davidson S.E., Elyan S.A. et a al. Lymphocyte radiosensitivity is a significant prognostic factor for morbidity in carcinoma of the cervix // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001. - 51. - P. 10-15.
33. Дёмина Э.А. Радиогенный рак: эпидемиология и первичная профилактика. К.: Наукова думка, 2016. - 196 с.
34. Dyomina E.A., Ryabchenko N.M., Barylyak I.R. Study of the effect of reparation processes on formation of human individual radiosensitivity at the chromosome level. Cytol. Genet. 2008;42(2): 42-6.
