CC BY
9© Коллектив авторов, 2013
Иммуновоспалительные изменения (миокардит?) при хронической сердечной недостаточности у больных, злоупотребляющих алкоголем
В.С. МОИСЕЕВ1, А.С. ГОНЧАРОВ1, Н.Н. ТЕРЕБИЛИНА2, Л.Ф. ПАНЧЕНКО2, Г.К. КИЯКБАЕВ1, Т.Г. ТРАЯНОВА1, Л.Г. АЛЕКСАНДРИЯ1, В.Ю. БОРОНЕЦ2
1Кафедра факультетской терапии РУДН; 2лаборатория биохимии Национального научного центра наркологии Минздрава России, Москва
Immuno-inflammatory changes (myocarditis?) in chronic heart failure in alcoholic patients
V.S. MOISEEV1, A.S. GONCHAROV1, N.N. TEREBILINA2, L.F. PANCHENKO2, G.K. KIYAKBAEV1, T.G. TRAYANOVA1, L.G. ALEKSANDRIA1, V.YU. BORONETS2
'Department of Faculty Therapy, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow; 2Laboratory of Biochemistry, National Narcology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Оценить вклад иммуновоспалительных изменений в формирование клинико-гемодинамических особенностей у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), злоупотребляющих алкоголем. Материалы и методы. Обследовали 45 мужчин с ХСН на фоне алкогольного поражения сердца (АПС), госпитализированных в терапевтические отделения, с декомпенсацией сердечной недостаточности. Группу контроля составили 20 мужчин с сопоставимой тяжестью ХСН по классификации NYHA на фоне перенесенного инфаркта миокарда. У всех пациентов исследовали иммуновоспалительный статус — цитокины: интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-8, ИЛ-12, a-фактор некроза опухоли (a-ФНО), трансформирующий фактор роста в1, эндотоксин, показатели клеточного иммунитета и структурно-функциональное состояние сердца методом эхокардиографии.
Результаты. Для больных с ХСН на фоне АПС по сравнению с пациентами с ишемической кардиомиопатией были характерны более высокие уровни воспалительных цитокинов (ИЛ-6, a-ФНО, ИЛ-12 и эндотоксин) и изменения в клеточном иммунитете — меньшее количество Т-супрессоров, натуральных киллеров и сдвиг отношения Т-хелперы/Т-супрессоры в сторону Тх. Выраженность этих изменений коррелировала с тяжестью ХСН и морфофункциональными изменениями сердца.
Заключение. Взаимосвязь показателей иммуновоспалительных изменений с тяжестью ХСН и морфофункциональным состоянием сердца независимо от этиологии сердечной недостаточности демонстрирует роль иммунного воспаления в ее патогенезе, особенно у больных, злоупотребляющих алкоголем, у которых наблюдались более выраженные сдвиги в иммуновоспалительном статусе, в отличие от пациентов с ишемической кардиомиопатией.
Ключевые слова: иммуновоспалительные изменения, хроническая сердечная недостаточность, алкогольное поражение сердца.
Aim. To estimate the contribution of immuno-inflammatory changes to the formation of clinical and hemodynamic features in alcoholic patients with chronic heart failure (CHF).
Subjects and methods. Forty-five males with CHF in the presence of alcohol-induced heart damage (AIHD) who had been admitted to therapeutic units for decompensated heart failure were examined. A control group consisted of 20 men with the CHF severity comparable with the NYHA classification in the presence of prior myocardial infarction. All the patients underwent examination of the immune-inflammatory status — the cytokines: interleukin (IL) 6, IL-8, IL-12, tumor necrosis factor-a (TNF-a), transforming growth factor-P1, endotoxin, cellular immune parameters, and cardiac structure and function by echocardiography. Results. The patients with CHF in the presence of AIHD, as compared to those with ischemic cardiomyopathy, showed the higher levels of inflammatory cytokines (IL-6, TNF-a, IL-12, and endotoxin) and cell-mediated immunity changes (the smaller count of suppressor T cells, natural killer cells, and a shift of the T-helper/T-suppressor ratio towards the T-helper population). The magnitude of these changes correlated with the severity of CHF and cardiac morphofunctional changes.
Conclusion. The relationship of immuno-inflammatory changes to the severity of CHF and the morphofunctional state of the heart irrespective of the etiology of heart failure demonstrated the role of immune inflammation in its pathogenesis particularly in alcoholic patients who were found to have more marked immuno-inflammatory changes than in those with ischemic cardiomyopathy.
Key words: immuno-inflammatory changes, chronic heart failure, alcohol-induced heart damage.
АГ — артериальная гипертония АКМП — алкогольная кардиомиопатия АПС — алкогольное поражение сердца АТ — антитела
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
ДКМП — дилатационная кардиомиопатия
ИА — иммуноабсорбция
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИВС — иммуновоспалительный статус
ИЛ — интерлейкин
ИМ — инфаркт миокарда
КДР — конечный диастолический размер
КМЦ — кардиомиоциты
КСР — конечный систолический размер
ЛЖ — левый желудочек
ММ ЛЖ — масса миокарда ЛЖ
ОТС — относительная толщина стенки
ПП — правое предсердие
РКИ — рандомизированные клинические исследования
СДЛА — среднее давление в легочной артерии
СРБ — С-реактивный белок
ТЗСЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ
ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки
Тс — Т-супрессор
ТФР р1 — трансформирующий фактор роста
Тх — Т-хелпер
ФВ — фракция выброса
а-ФНО — а-фактор некроза опухоли
ХАИ — хроническая алкогольная интоксикация
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
N0" — натуральные киллеры тимусного происхождения NK — натуральные киллеры костномозгового происхождения
NT-pгoBNP — ^концевой предшественник мозгового на-трийуретического гормона
О токсическом влиянии алкоголя на организм известно более века. Однако негативное его действие на иммунную систему обнаружено сравнительно недавно. Тяжесть поражения иммунной системы при хроническом злоупотреблении алкоголем зависит от возраста, расы, пола, конституции, факторов окружающей среды, количества, длительности приема и вида алкогольного напитка. Отрицательное воздействие алкоголя на иммунитет показано в исследованиях как in viw, так и in vitro [1—4].
Помимо непосредственно токсического воздействия алкоголя на миокард обсуждается развитие иммуносу-прессии при хроническом алкоголизме и, как следствие, подверженность инфекционным заболеваниям, в частности активации персистирующей вирусной инфекции, приводящей к поражению сердца с развитием миокардита с исходом в дилатационную кардиомиопатию (ДКМП) [5—7]. Однако эти данные противоречивы. При попытке доказать наличие вируса Коксаки B в миоцитах с помощью полимеразной цепной реакции P. Keeling и соавт. [8] не выявили вирусного генома при эндомиокардиальной биопсии у 125 пациентов с ДКМП независимо от алкогольного анамнеза, у 12% больных обнаруживали энтеро-вирусы независимо от факта злоупотребления алкоголем. Позднее П.П. Огурцов и соавт., напротив, обнаружили достоверно более высокие титры антител (АТ) к вирусу Коксаки В у 20% больных с алкогольной кардиомиопати-ей (АКМП) в сравнении с контрольной группой без миокардита. Однако эти титры были значительно ниже, чем у больных, страдающих неревматическим миокардитом.
У больных с АКМП отмечаются значительные изменения как клеточного, так и гуморального иммунитета [9, 10]. В.С. Моисеев, А.В. Сумароков (2001) указывают, что при хронической алкогольной интоксикации угнетается Т-клеточный иммунитет (а это может способствовать пер-систенции различных вирусов), снижается активность натуральных киллеров (что приводит к утрате способности удалять инфицированные вирусом клетки). Опосредованно этанол может воздействовать не только на численность иммунных клеток, но и на соотношения между ними. Сдвиг отношения Т-хелперы 1-го типа (Тх1)/Т-хелперы
Сведения об авторах:
Моисеев Валентин Сергеевич — д.м.н., акад. РАМН, зав. каф. факультетской терапии
Панченко Леонид Федорович — д.м.н., акад. РАМН, рук. лаб. биохимии; e-mail: [email protected]
Траянова Татьяна Гавриловна — д.м.н., проф. каф. факультетской терапии
Киякбаев Гайрат Калуевич — д.м.н., проф. каф. факультетской терапии
Теребилина Наталья Николаевна — к.м.н., в.н.с. лаб. биохимии Боронец Валерия Юрьевна — с.н.с. лаб. биохимии Александрия Лидия Гивиевна — к.м.н., доц. каф. факультетской терапии
2-го типа в ту или другую сторону приводит к развитию патологических состояний [11—16].
У лиц, злоупотребляющих алкоголем, наблюдаются нарушения и в гуморальном иммунитете с повышением уровня иммуноглобулинов [17, 18]. Показано, что в организме начинают синтезироваться АТ к модифицированным ацетальдегидом белкам, оказывающим деструктивное воздействие на миокард [19, 20]. Н. Harcombe [20] продемонстрировал, что у 50% больных с тяжелой АКМП обнаружены циркулирующие в крови АТ к миокардиаль-ным белкам, которые не выявлялись у обследованных лиц различных контрольных групп. В пользу этого свидетельствуют также данные аутопсии, показавшие очаговые лимфолейкоцитарные инфильтраты вокруг мелких сосудов у больных с АКМП [8].
D. Obrador и соавт. [21] в исследовании, включавшем 29 пациентов с АКМП, отметили накопление в сердце и легких меченых моноклональных АТ к миозину. Количество обнаруживаемых меченых аутоАТ в миокарде прямо зависело от количества употребляемого алкоголя. По мере уменьшения накопления меченых АТ при абстиненции улучшалась функция левого желудочка (ЛЖ), в то время как более высокие титры были связаны с неблагоприятным прогнозом.
Основываясь на результатах исследований, можно предполагать, что развитие повышенной чувствительности к алкоголю, сопровождающееся подавлением клеточного иммунитета, способствует активации вирусной инфекции с развитием миокардита, а также извращением гуморального иммунного ответа, приводящим к аутоал-лергическим реакциям, которые запускают хроническое воспаление в миокарде [22]. Однако степень начального иммунного ответа при воспалительных заболеваниях миокарда зависит как от «агрессивных» характеристик микроорганизма, так и от генетического потенциала больного. Возможно, этим объясняется то, что у одних пациентов, несмотря на абстиненцию, сохраняются морфофунк-циональные изменения миокарда, тогда как у других отказ от алкоголя полностью приводит к нормализации полостей и сократительной способности сердца [6].
Большую роль в патогенезе АКМП и сердечной недостаточности отводят цитокинам. Избыточная продукция определенных цитокинов ведет к возникновению системного воспаления и может служить причиной ряда патологических состояний [23]. Установлено отрицательное действие на сократительную функцию сердца некоторых провоспалительных цитокинов, а также участие их в ре-моделировании миокарда и процессах апоптоза кардио-миоцитов (КМЦ) [24—33]. Показано, что a-фактор не-
Контактная информация:
Гончаров Александр Сергеевич — асп. каф. факультетской терапии; тел.: +7(906)032-0828; e-mail: [email protected];
кроза опухоли (a-ФНО) и интерлейкин (ИЛ)-ф способствуют нарушению функции миокарда при миокардите и ДКМП [27—31, 34—36]. Продуцентами a-ФНО являются иммунокомпетентные клетки, содержание и функция которых изменяются под действием алкоголя. Однако в условиях повреждающего действия этанолом КМЦ также приобретают способность к экспрессии a-ФНО (кахекти-на) [37, 38]. Фактически патологическое повышение активности некоторых провоспалительных цитокинов, в частности a-ФНО, может не только быть следствием, но и служить причиной дисфункции миокарда, запуская каскад повреждающего иммунного ответа, который приводит к формированию порочного круга. Высокий уровень a-ФНО также обнаруживается у больных с бессимптомной дилатационной или гипертрофической кардиомио-патией [34]. В ряде клинических наблюдений установлено, что a-ФНО участвует в ремоделировании сердца и развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН) ишемической природы [39]. Вместе с тем сведения об особенностях иммуновоспалительного статуса (ИВС) у больных с ХСН, злоупотребляющих алкоголем, ограничены.
Полученные данные указывают на сложные патогенетические звенья в развитии алкогольного поражения сердца, затрагивающие как клеточный, так и гуморальный иммунитет, запуская каскад воспалительных реакций, что подтверждает тесную взаимосвязь миокардита и АКМП.
Таким образом, имеется обширная информационная база, посвященная иммунологическим нарушениям при злоупотреблении алкоголем. Однако она содержит противоречивые данные и чаще всего в ней практически отсутствуют сопоставления особенностей ИВС с клиническим течением заболевания, его разнообразными проявлениями. Это, в частности, касается таких тяжелых состояний, как кардиомиопатия и миокардит, связь которых со злоупотреблением алкоголем, особенно у пожилых больных с вероятной ишемической болезнью сердца (ИБС), все чаще прослеживается в последние годы. В связи с этим характер иммунных нарушений при разных проявлениях алкогольного поражения сердца нуждается в дальнейшем уточнении, как и возможность применения некоторых тестов в диагностике и контроле лечения.
Целью данного исследования явилась оценка вклада иммуновоспалительных изменений в формирование кли-нико-гемодинамических особенностей у больных с ХСН, злоупотребляющих алкоголем.
Материалы и методы
В исследование включили 45 мужчин, злоупотребляющих алкоголем и страдающих застойной сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA без клинических проявлений ИБС и пороков сердца. Группа сравнения состояла из 20 мужчин того же возраста, не злоупотребляющих алкоголем и страдающих сопоставимой по тяжести сердечной недостаточностью в исходе инфаркта миокарда (ИМ) (табл. 1).
Больные сравниваемых групп были сопоставимы по большинству клинико-демографических показателей. Вместе с тем в группе больных ИБС чаще регистрировались случаи АГ, а в группе алкогольного поражения сердца (АПС) — ХОБЛ.
С целью выявления регулярного употребления алкоголя, достигшего степени хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), собирали так называемый алкогольный анамнез с указанием количества, характера и длительности злоупотребления спиртными напитками, анкетирование с помощью опросника
CAGE [40], а также оценивали объективные физические и лабораторные признаки ХАИ [41].
«Алкогольный» анамнез уточняли как у самого больного, так и по возможности у его близких. Среди всех 45 пациентов, отнесенных к группе злоупотребляющих алкоголем, 31 (68,9%) не отрицал систематического употребления избыточного количества спиртных напитков. Остальные 14 (31,1%) больных сообщили, что «пьют как все, по праздникам». Предположить злоупотребление алкоголем этими пациентами позволили косвенные признаки: «алкогольный» анамнез со слов родственников, положительный CAGE-тест и совокупность маркеров ХАИ (табл. 2).
Сочетание 6 клинических и лабораторных признаков и более свидетельствовало о регулярном избыточном употреблении алкоголя. У 37 (82,2%) пациентов, отнесенных к группе злоупотребляющих алкоголем, наблюдалось сочетание 6 маркеров ХАИ и более, тогда как в группе больных ИБС не отмечалось более 3 маркеров ХАИ.
По результатам опроса CAGE в основной группе 42 (93,3%; р<0,01) пациента набрали более 2 баллов, что считается высокой вероятностью злоупотребления алкоголем. В контрольной группе выявлялась обратная тенденция: 14 (70%) пациентов не дали положительный ответ ни на один вопрос, а 6 (30%) набрали по 1 баллу.
С целью оценки структурно-функциональных показателей сердца проводили эхокардиографию по стандартной методике на аппарате Vivid 7 (GE, США) в М- и В-режимах с определением конечного систолического размера (КСР) и конечного диастоли-ческого размера (КДР) ЛЖ , среднего давления легочной артерии (СДЛА), размера левого предсердия (ЛП), правого предсердия (ПП) и правого желудочка (ПЖ). Фракцию выброса (ФВ) ЛЖ оценивали по методу Симпсону. Массу миокарда ЛЖ (ММ ЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux, D. Alonso (1986): ММ ЛЖ=0,8 (1,04 [(КДР + ТЗС + ТМЖП) 3 - (КДР) 3]) + 0,6) и индексировали к площади поверхности тела. Критериями гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) считали ИММ ЛЖ >125 г/м2 у мужчин. Относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ рассчитывали как отношение суммы толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и толщины задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) к конечному диастолическому размеру ЛЖ.
Содержание в плазме крови у больных N-концевого предшественника мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP) определяли иммуноферментным методом (ИФА) с помощью стандартных наборов фирмы «Biomedica» (Австрия).
Для оценки воспалительных изменений определяли содержание в плазме крови концентрации цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12) с использованием ИФА и коммерческих наборов фирмы «Biosourse» (Бельгия). Трансформирующий фактор роста ßj (ТФР ßj), a-ФНО, а также С-реактивный белок (СРБ) определяли с использованием наборов фирмы «Bender Med System» (Австрия).
Методы изучения ИВС. Образцы венозной крови больных получали утром натощак из локтевой вены с 5% ЭДТА в качестве антикоагулянта (соотношение 1:10).
Количество лейкоцитов в 1 мкл крови подсчитывали с помощью счетчика форменных элементов крови «Пикоскель». Суммарные лимфоциты, а также соотношение больших и малых гранулярных лимфоцитов (отражающее соотношение натуральных киллеров костномозгового (NK) и тимусного (NKT) происхождения подсчитывали при микроскопии мазков крови, окрашенных по Романовскому.
Иммунофенотипические популяции лимфоцитов CD3 (суммарные Т-лимфоциты), CD19 (В-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические Т-лимфоциты), CD16 (NK) подсчитывали при микроскопии мазков крови, окрашенных иммуноцитохи-мически с использованием моноклональных АТ к перечисленным дифференцированным антигенам и «вторичных» АТ к иммуноглобулинам мыши, меченных пероксидазой хрена. Моно-клональные АТ получены в Научном центре иммунологии РАМН.
Статистический анализ данных проводили с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica 8.0 для Windows с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики. Для количественных показателей рассчитывали среднее арифметическое значение и стандартное отклонение.
Таблица 1. Основные демографические и клинические показатели обследованных пациентов
Показатель АПС («=45) ИБС («=20)
Возраст, годы 52,6+6,0 53,8+5,8
ИМТ, кг/м2 32,5+15,2 29,5+12,4
Абдоминальное ожирение 21 (46,7) 9 (45)
ХОБЛ 28 (62,2)** 5 (25)
Анемия 5(11,1) 2 (10)
Сахарный диабет 5(11,1) 4 (20)
АГ 23 (51,1) 19 (95%)*
Длительность ХСН, годы 3,9+2,3 4,3+3,0
ХСН, 2Б стадии 41 (91,1) 18 (90)
ХСН III ФК по классификации ОТИА 20 (44,4%) 11 (55%)
ХСН IV ФК по классификации ОТИА 25 (55,5%) 9 (45%)
Инфаркт миокарда в анамнезе 0 20 (100)
Стенокардия напряжения 0 14 (70)
АКШ 0 1 (5)
ЧКВ 0 2 (10)
Пароксизмы фибрилляции предсердий 4 (8,9) 0 (0)
Фибрилляция предсердий (постоянная форма) 25 (55,5) 8 (40)
Креатинин, мкмоль/л 97,0+21,7 105,5+52,5
СКФ, мл/мин/1,73 м2 77,3+19,0 71,8+23,9
Холестерин, ммоль/л 4,0+1,4 3,8+1,0
Триглицериды, ммоль/л 1,3+1,0 1,1+0,4
ЛПВП, ммоль/л 1,0+0,5 0,9+0,4
ЛПНП, ммоль/л 2,7+1,0 2,5+0,9
Лечение:
ингибиторы АПФ 45 (100) 20 (100)
р-блокаторы 45 (100) 20 (100)
спиронолактон 45 (100) 20 (100)
фуросемид 45 (100) 20 (100)
дигоксин 24 (53,3) 8 (40)
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: данные представлены в виде M±SD или абсолютного числа больных (%). * — р<0,05; ** — р<0,01. ИМТ — индекс массы тела; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; АГ — артериальная гипертония; ФК — функциональный класс; АКШ — аортокоронарное шунтирование; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; СКФ — скорость клубоч-ковой фильтрации; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; АПФ — ангиотензин-превращающий фермент.
Данные представлены в виде M±SD, где M — среднее значение, SD — стандартное отклонение среднего значения. Оценку достоверности различий между средних величин и корреляционные связи считали достоверными при р<0,05.
Результаты
Полученные данные демонстрируют более значимые нарушения гемодинамических показателей у больных с АПС по сравнению с контрольной группой при одинаковой выраженности ХСН в виде достоверно больших размеров всех камер сердца, СДЛА и более низкой ФВ. В обеих группах, несмотря на значимые различия по толщине стенок миокарда, степень выраженности ГЛЖ была сопоставимой, однако при АПС она носила эксцентрический характер (табл. 3).
У всех больных ИБС имелись нарушения локальной сократимости. В то же время у 13 (29%) пациентов при АПС, несмотря на отсутствие анамнеза ИБС, также выявлялись зоны нарушенной локальной сократимости, в основном затрагивающие МЖП.
В табл. 4 приведены уровни цитокинов, эндотоксина и ЭТ-ргоВКР у больных с ХСН на фоне АПС и ИБС. Вы-
явлены достоверные различия между уровнем ряда цито-кинов и эндотоксина у пациентов изучаемых групп. В обеих группах отмечено значительное повышение этих показателей по сравнению с референтными значениями, однако при одинаковой выраженности ХСН и практически сопоставимом уровне №Г-ргоВКР у больных с АПС имелись достоверно более высокие уровни цитокинов: ИЛ-6, а-ФНО, ИЛ-12 (р<0,05) и эндотоксина (р<0,01), а также тенденция к более высокому уровню циркулирующих рецепторов к а-ФНО. При этом наиболее значимо сравниваемые группы отличались по уровню а-ФНО. Более тяжелый ФК ХСН независимо от этиологии характеризовался повышением уровней ИЛ-6, ИЛ-8, а-ФНО, №Г-ргоВКР и эндотоксина, а также снижением концентрации ИЛ-12.
Кроме того, проанализированы параметры клеточного иммунитета у больных изучаемых групп. Показано, что пациенты с АПС отличались от больных с ХСН ишемической природы меньшим уровнем Т-супрессоров (Тс) и КК и сдвигом отношения Тх/Тс в сторону Тх (р<0,05) (табл. 5).
Результаты корреляционного анализа у больных с АПС свидетельствуют о наличии взаимосвязи показателей иммуновоспалительных изменений и структурно-функционального состояния сердца. Повышение количе-
Таблица 2. Сравнительный анализ групп по распространенности объективных физических и лабораторных признаков ХА
Маркеры ХАИ АПС («=45) ИБС («=20)
Гинекомастия 17 (37,8) 3 (15)
Контрактура Дюпюитрена 14 (31,1)* 1 (5)
Ринофима 5(11,1) 0
Эритема воротниковой зоны 30 (66,7)** 3 (15)
Пальмарная эритема 26 (57,8)** 1 (5)
Двусторонний паротит 21 (46,7)** 0
Телеангиэктазии 6 (13,3) 0
Гепатомегалия после уменьшения СН 38 (84,4)** 0
Татуировки 15 (33,3)* 1 (5)
Следы травм 14 (31,1)* 1 (5)
Дефицит массы тела 1 (2,2) 0
Ожирение 21 (46,7) 9 (45)
ГГТ >50 ед/л 44 (97,8)** 2 (10)
Макроцитоз 14 (31,1) 3 (15)
МСУ, фл 101,1+6,5* 95,0+7,0
АсАТ/АлАТ >2 11 (24,4) 1 (5)
Примечание. ГГТ — "у-тлутамилтранспептидаза; МСУ — средний объем эритроцита; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — ала-нинаминотрансфераза.
Таблица 3. Морфофункциональные параметры сердца у больных с ХСН на фоне АПС и ИБС
Показатель АПС («=45) ИБС («=20)
ФВ, % 33,4+7,9 38,9+8,2*
Аорта, см 3,4+0,39 3,5+0,45
ЛП, см 5,3+0,62 4,8+0,66*
КДР, см 6,5+0,68 5,8+0,79**
КСР, см 5,4+0,76 4,7+0,79**
ПЖ, см 3,9+0,76 3,1+0,44**
ПП, см 6,5+1,0 5,4+0,98**
ТЗСЛЖ, см 1,1+0,16 1,3+0,23**
ТМЖП, см 1,2+0,18 1,4+0,3**
ИММ ЛЖ, г/м2 192,7+53,2 192,4+41,6
ОТС 0,35+0,07 0,47+0,15**
СДЛА, мм рт.ст. 46,7+13,0 31,8+13,5**
Наличие зон нарушенной локальной сократимости 13(29) 20 (100)**
ства ИЛ-6 ассоциировалось с увеличением размера ЛЖ (г=033; р=0,02) и снижением его сократительной способности (г=—0,36; р=0,04), повышение ИЛ-8 — с увеличением ИММ ЛЖ (г=0,34; р=0,03). Уровень ФНО-а обратно пропорционально коррелировал с ФВЛЖ (г=-0,43; р=0,03) и прямо пропорционально с КДР ЛЖ (г=0,30; р=0,02) и NT-proBNP (г=0,40; р=0,02). Число ИЛ-12 обратно пропорционально коррелировало с КДР ЛЖ (г=-0,48; р=0,0004), ИММ ЛЖ (г=-0,46; р=0,006) и прямо-пропорционально — с ФВЛЖ (г=0,40; р=0,017). Для других определяемых цитокинов корреляции с морфофунк-циональным состоянием сердца не продемонстрированы.
Таким образом, больные с ХСН на фоне АПС характеризовались более высокими уровнями воспалительных цитокинов и изменением в клеточном иммунитете по сравнению с пациентами с ишемической кардиомиопати-ей, причем выраженность этих изменений коррелировала с тяжестью ХСН.
Обсуждение
Алкоголизм — одна из основных проблем здравоохранения. Длительное злоупотребление алкоголем может
быть причиной различных соматических заболеваний, среди которых поражение сердца с многообразными клиническими проявлениями: от аритмий до алкогольной ДКМП с застойной ХСН.
Ряд аспектов патогенеза АПС остаются не уточненными. Несмотря на большое число исследований в этой области, не определен точный механизм воздействия алкоголя на миокард: помимо непосредственного токсического влияния алкоголя (ацетальдегида) в патогенезе АПС все чаще рассматривается роль воспалительных и оксидативных факторов. Накопленные данные свидетельствуют о важной роли этих процессов в патогенезе ДКМП различной природы, а также о том, что миокардит и ДКМП тесно взаимосвязаны.
Возможность развития миокардита при АПС по данным морфологического исследования (биопсия) представлена в литературе [42], хотя поддерживается не всеми авторами [43]; однако оценка воспалительных изменений в крови у этих больных не проводилась
С учетом этих фактов представлялось важным изучить ИВС у больных с застойной ХСН алкогольной и ишемической этиологии с тем, чтобы оценить вклад иммунного воспаления в формирование синдрома ХСН у больных, злоупотребляющих алкоголем.
Таблица 4. Сравнительная характеристика цитокинов, эндотоксина и NT-proBNP у больных с ХСН на фоне АПС и ИБС
Показатель Норма ФК по классификации NYHA АПС («=45) ИБС («=20)
ИЛ-6, пг/мл 0 III 13,3+5,4 2,63+1,3#
IV 33,2+15,2 21+4,9*
ИЛ-8, пг/мл 0 III 17,7+3,1 16,9+1,5
IV 31,1+5,3* 38,3+10*
ИЛ-12, пг/мл 31,8+8,1 III 127+19 83,8+14,6#
IV 47,8+9,6*** 64,3+16
ТФР ß1, нг/мл 24+1,08 III 30+2,9 37+3,2
IV 40,2+7,6 38,2+4,5
а-ФНО, пг/мл 0 III 1,2+0,6 0,016+0,01##
IV 5,9+2,8 0,06+0,04##
Рецептор к а-ФНО, нг/мл 2,67+0,69 III 4,4+1,24 2,42+0,51
IV 2,6+0,16 2,2+0,34
NT-proBNP, пг/мл <38 III 1381+288 703+161#
IV 1915+288 1203+424
СРБ, нг/мл 136—800 III 1653+159 1394+183
IV 1795+189 1533+360
Эндотоксин, ЕЭ/мл 0 III 5,74+1,7 0,58+0,07##
IV 10,5+4,2 0,76+0,1#
Примечание. Различия показателей достоверны у пациентов с III и IV ФК внутри одной нозологической группы (* — р<0,05, ** — р<0,01, *** —р<0,001) и у пациентов с АПС и ИБС (# — р<0,05, ## — р<0,01).
Таблица 5. Параметры клеточного иммунитета у больных с ХСН на фоне АПС и ИБС
Показатель Норма АПС (n=45) ИБС («=20)
Лейкоциты в 1 мл 6333+231 6937+2397 7530+2381
Лимфоциты, % 34,5+1,2 25,0+9,8 21,4+10,4
Лимфоциты в 1 мл 2161 + 101 1596+598 1586+878
Т-лимфоциты, % 72,7+1,3 77,2+9,1 78,61+3,0
Т-лимфоциты в 1 мл 1560+73,4 1200+489 1222+665
Тх, % 43,4+1,4 50,6+10.9 43,77+8,1*
Тх в 1 мл 932,5+53,3 800,5+402 650,4+360,4
Тс, % 29,7+1,4 29,6+8,2 32,0+9,8
Тс в 1 мл 628,8+39,3 423+390 515+368
Тх/Тс 1,65+0,1 2,28+1,57 1,57+0,8
В-лимфоциты, % 10,4+1,0 8,7+4,8 9,5+2,4
В-лимфоциты в 1 мл 242+32,7 114,7+109,7 154,1+107,6
NK, % 7,3+0,7 3,4+3,0 4,2+2,2*
NK в 1 мл 159,8+22,4 93,8+89,2 107,9+54,0*
NKT, % 4,0+0,36 6,1+3, 4,92+2,9
NKT в 1 мл 87,2+12,0 92,3+64,5 86,2+81,7
Примечание. * — р<0,05. Тх — Т-хелперы, или CD4+; Тс — Т-цитотоксические лимфоциты, или CD8.
В настоящем исследовании показано, что у больных с застойной ХСН независимо от ее этиологии наблюдалось повышение уровня всех изучаемых нами цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, а-ФНО), а также рецептора к а-ФНО и эндотоксина.
В целом полученные данные согласуются с результатами проведенных ранее нескольких небольших по числу обследованных больных с ХСН исследований.
D. Vredevoe и соавт. [44] у пациентов с ХСН наблюдали достоверно более высокие уровни ИЛ-6. По нашим данным, при АПС это повышение было более выраженным, чем при ИБС.
По данным J. МатоНе и соавт. [45], повышенный уровень ИЛ-4 и ИЛ-12 наблюдался у различных больных и изредка у здоровых. В нашем исследовании показано, что у больных с АПС это повышение значительно боль-
ше, чем при ИБС. Повышение уровня провоспалитель-ных цитокинов объясняется рефлекторной активацией эндогенных ингибиторов воспаления [46], а выявленное нами уменьшение их концентрации при более тяжелой ХСН может свидетельствовать об истощении этого механизма.
M. Yu и соавт. [47] нашли у больных ДКМП повышение активности B-лимфоцитов и секретируемого ими а-ФНО, что ассоциировалось с увеличением пропептида проколлагена III типа, КДО ЛЖ, уровня NT-proBNP у всех пациентов.
G. Plenz и соавт. [48] выявили четкую взаимосвязь повышения транскриптов ИЛ-6 и его рецептора в эксплан-тах с повышением давления заклинивания в легочных капиллярах и ПП и обратную корреляцию с ФВЛЖ и сердечным индексом, что подтверждают и наши данные. Экс-
прессия обоих видов мРНК у больных с ДКМП была достоверно выше, чем при ишемической кардиомиопатии. Результаты этих исследований иллюстрируют, с одной стороны, повреждающее влияние на миокард избыточной иммуновоспалительной активности, с другой — вероятность продукции провоспалительных цитокинов самими измененными КМЦ, что способствует формированию порочного круга и прогрессированию ремоделирования миокарда с нарушением его сократительной способности.
Результаты нашего исследования в целом укладываются в данный сценарий. Так, у больных с АПС повышение уровня а-ФНО и ИЛ-6 ассоциировалась с увеличением размера ЛЖ и снижением его сократительной способности и прямо коррелировало с уровнем ЭТ-ргоВОТ, а повышение концентрации ИЛ-8 — с увеличением ИММЛЖ. Уровни ИЛ-12 обратно пропорционально коррелировали с размером ЛЖ, ИММЛЖ и прямо пропорционально — с ФВЛЖ. Кроме того, продемонстрированы достоверно более высокие уровни ИЛ-6, ИЛ-12 и а-ФНО у больных в подгруппе АПС по сравнению с подгруппой ишемической кардиомиопатии.
Сведения о повышенном уровне а-ФНО и его связи с неблагоприятным прогнозом при ХСН явились в свое время основанием для проведения рандомизированных клинических исследований (РКИ) по оценке эффективности препаратов, нейтрализующих а-ФНО, у больных данной категории [49, 50]. Однако результаты этих исследований, в которых пациенты, злоупотребляющие алкоголем, не участвовали, в целом оказались отрицательными, хотя и не безнадежными, так как при использовании низких доз изучаемых препаратов все же отмечалось их благоприятное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. В нашем исследовании при АПС наблюдалось значительное повышение уровня а-ФНО по сравнению с группой контроля, что, возможно, свидетельствует о более значительной роли этого цитокина в формировании ХСН у больных данной категории и позволяет вернуться к обсуждению вопроса о применении препаратов, нейтрализующих а-ФНО.
Положительная сильная корреляция уровня ИЛ-12 с ФВЛЖ дает основания предполагать кардиопротектив-ную роль этого цитокина у больных с АПС. По данным Т. Shioi и соавт. [51], у мышей, зараженных энцефаломио-кардитом, терапия с помощью АТ, нейтрализующих ИЛ-12, приводила к увеличению смертности.
В нашем исследовании наблюдались изменения также в клеточном иммунитете у больных с ХСН. Показано снижение количества NK и увеличение отношения Тх/Тс, причем данные изменения наблюдались только в подгруппе АПС. По данным литературы, NK оказывают защитную роль против вирусов и опухолей [52]; снижение количества №К, возможно, может активизировать репликацию вирусов, в том числе в миокарде. Ранее в небольших клинических исследованиях также показано аналогичное влияние алкоголя [53—55].
Чрезмерная активация иммунного воспаления у больных с АПС отчасти, возможно, связана с подавлением Тс, что наблюдалось у наших больных.
Высказано мнение, что эндотоксин является одним из важнейших триггеров в активации воспаления при сердеч-
ной недостаточности [49, 56]; этого не исключают и наши данные. При АПС уровень эндотоксина значительно превышал таковой у больных с ишемической кардиомиопатией, что еще раз подтверждает роль воспаления в патогенезе АПС.
Ввиду несомненного вклада ИВС в патогенез ХСН, особенно у лиц, злоупотребляющих алкоголем, представляет интерес специфическое лечение.
Более 20 лет назад С. McClain и соавт. [57] предположили возможное лечение больных с алкогольным поражении печени, направленное на подавление воспаления, к которому можно отнести иммуноабсорбцию (ИА) и терапию АТ к эндотоксину и специфическим цитокинам. В связи с этим можно отметить возможность лечения острого алкогольного гепатита глюкокортикостероидами с благоприятным эффектом, что подтверждает и наш опыт.
D. Bulut и соавт. [58] показали позитивную роль ИА у больных ДКМП. У пациентов, не ответивших на лечение с применением ИА, имелся значительно более высокий уровень регуляторных Тх.
Накопленный опыт показывает, что статины оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. В эксперименте [59] питавастатин ингибировал Тх1 и Тх17, участвовавших в патогенезе сердечной недостаточности у мышей на фоне экспериментального аутоиммунного миокардита, что приводило к улучшению клинических исходов.
A. Bielecka-Dabrowa и соавт. [60] оценивали влияние аторвастатина на отдельные показатели воспаления, функцию ЛЖ у пациентов ДКМП. Спустя 6 мес в группе, получавшей аторвастатин, число пациентов с III ФК по классификации NYHA заметно снизилось (с 47 до 22,5%), что привело к уменьшению повторных госпитализаций. При этом в группе больных, не получавших статины, наблюдались уменьшение расстояния, пройденного в шестиминутном тесте и более высокая частота повторных госпитализаций по поводу декомпенсации сердечной недостаточности.
Однако, как показали крупные РКИ (CORONA, GISSI-HF), применение статинов как средства лечения ХСН нецелесообразно. Полученные нами данные о высоком уровне эндотоксина при АПС, значительно превышающем таковой в группе сравнения, с учетом положений «эндотоксинлипопротеиновой теории» [61] и вероятности нежелательного взаимодействия алкоголя и стати-нов на уровне CYP450 свидетельствуют скорее о небезопасности назначения статинов больным, злоупотребляющих алкоголем.
Заключение
Взаимосвязь показателей иммуновоспалительных изменений с тяжестью ХСН и морфофункциональными изменениями сердца демонстрирует роль иммунного воспаления в ее патогенезе, особенно у больных, злоупотребляющих алкоголем, у которых имеются более выраженные нарушения ИВС, в отличие от пациентов с ишемической кардиомиопатией. Оценка ИВС представляет большой интерес для понимания патогенеза АПС и разработки методов его лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Flavin D.K., Francis R.J. Risk-taking behavior, substance abuse disorders and the Aquired Immune Deficiency Syndrome. Adv Alcohol Subst Abuse 1987; 6: 23—32.
2. Bagasra O., Bachmann S.E., L. Jew et al. Increased human immunodeficiency virus type 1 replication in human peripheral blood mononuclear cells induced by ethanol: Potential immuno-pathogenic mechanisms. J Infect Dis 1996; 173 (3): 550—558.
3. Baker R.C., Jerrells T.R. Recent development in alcoholism: Im-munoligical aspects. Recent Dev Alcohol 1993; 11: 249—271.
4. Worral S., de Jersey J., Wilce Р.А. et al. Relationship between alcohol intake and immunoglobulin-A immunoreactivity with acetal-dehyde-modified bovine serum albumin. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20 (5): 836—840.
5. Wilke A., Kaiser A., Ferency I. et al. Alkohol und Myokarditis. Herz 1996; 21 (4): 248—257.
6. Моисеев В.С., Шелепин А.А. Алкоголь и болезни сердца. М: ГЭОТАР-Медиа 2009.
7. Strauer B.E., Kandolf R., Mall G. et al. Myokarditis-Kardiomyop-athie. Med Klin 1994; 89 (Suppl. 1): 23—38.
8. Keeling P.J., Jeffery S, Caforio A.L.P. et al. Similar prevalence of enteroviral genome within the myocardium from patients with id-iopathic dilated cardiomyopathy and controls by polymerase chain reaction. Br Heart J 1992; 68: 554—559.
9. Maisch B. Spezielle Formen entzundlischer Herzerkrankungen: Immunpathogenese perimyokardialer Erkrankungen. In: Schol-merich P., Just H., Meinertz T. (Hrsg.): Handbuch der Inneren Medizin, Band IX. Teil 5, Myokarderkrankungen, Perikarder-krankungen, Herztumoren. Berlin—Heidelberg—New York: Springer 1989: 209—243.
10. Maisch B, Richter A, Sandmöller A. et al. BMBF-Heart Failure Network. Inflammatory dilated cardiomyopathy (DCMI). Herz 2005; 30 (6): 535—544.
11. Ewald S.J. T lymphocyte populations in fetal alcohol syndrome. Alcohol Clin Exp Res 1989; 13 (4): 485—489.
12. Ewald S.J., Shao H. Ethanol increases apoptotic cell death of thymocytes in vitro. Alcohol Clin Exp Res 1993; 17 (2): 359—365.
13. Jerrells T.R., Sibley D. Effects of ethanol on cellular immunity to facultative intracellular bacteria. Alcohol Clin Exp Res 1995; 19 (1): 11 — 16.
14. Jerrells T.R., Slukvin I., Sibley D. et al. Increased susceptibility of experimental animals to infectious organisms as a consequence of ethanol consumption. Alcohol 1994; 2 (suppl.): 425—430.
15. Pruett S.B., Han Y.C., Wu W.J. A briefreview ofimmunomodula-tion caused by acute administration of ethanol: Involvement of neuroendocrine pathways. Alcohol 1994; 2 (suppl.): 431—437.
16. Romagnani S. Biology of human TH1 and TH2 cells. J Clin Immunol 1995; 15 (3): 121—129.
17. Cook R.T. Alcohol abuse, alcoholism, and damage to the immune system — A review. Alcohol Clin Exp Res 1998; 22 (9): 1927— 1942.
18. Paronetto F. Immunologic reactions in alcoholic liver disease [Review]. Semin Liver Dis 1993; 13 (2): 183—195.
19. Моисеев B.C. Алкогольная кардиомиопатия (возможность кофакторов ее развития, чувствительность к алкоголю и генетические аспекты). Кардиология 2003; 10: 4—8.
20. Harcombe H. Abstract. Eur Heart J 1994; 15: 1109.
21. Obrador D., Ballester M, Caarrio I. et al. Presence, evolving changes, and prognostic implications of myocardial damage detected in idiopathic and alcoholic dilated cardiomyopathy by 1111n monoclonal antimyosin antibodies. Circulation 1994; 89: 2054—2061.
22. Евсеев В.А., Поздняков О.М., Давыдова Т.В. и др. Иммуно-аллергический механизм алкогольной кардиомиопатии. Вопр наркол 1996; 2: 49—53.
23. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы. По материалам читательской конференции. РМЖ 2001; 12: 51—69.
24. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alfa promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998; 97: 1382—1391.
25. Bryant D., Becker L., Richardson J. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial expression of tumor necrosis factor-alfa. Circulation 1998; 97: 1375—138.
26. Gori A.M., Brunelli T. Increased cytokine production in ischaemic heart disease patients. Eur Heart J 1998; 19: 506—510.
27. Habib F.M., Springall R., Davies G.J. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy. Lancet 1996; 347: 1151—1155.
28. HasdaiD, ScheinowitzM. Increased serum concentration of IL-ip in patient with coronary artery disease. Heart 1996; 76: 24—28.
29. Lange L.G., Schreiner G.F. Immune mechanisms of cardiac disease. N Engl J Med 1994; 320: 1129—1135.
30. Matsumori A., Yamada T, Suzuki H. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Br Heart J 1994; 72: 561—566.
31. Meldrum D.R. Tumor necrosis factor in the heart. Am J Physiol 1998; 274: R577—R595.
32. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. Proinflammatory cytokine levels in patient with depressed left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1201 — 1206.
33. Dinarello С. Proinflammatory cytokines. Chest 2000; 118: 503—508.
34. Andreassen A.K., Nordoy I., Simonsen S. et al. Levels of circulating adhesion molecules in congestive heart failure and after heart transplantation. Am J Cardiol 1998; 81: 604—608.
35. Devaux B., ScholzD, Hirche A. et al. Upregulation ofcell adhesion molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart failure. Eur Heart J 1997; 18: 470—479.
36. Drexler H, HornigB. Endothelial dysfunction in human disease. J Mol Cell Cardiol 1999; 31: 51—60.
37. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. Чита: Поиск 2000; 284.
38. Beutler В., Milsark J.W.A. Cerami Cachectin/tumor necrosis factor: production, distribution, and metabolic fate in vivo. J Immunol 1985; 135: 3972—3977.
39. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б., Маркин С.С. Фактор некроза опухолей в плазме крови и морфофункциональные показатели сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца. Динамика под влиянием лечения. Тер арх 2003; 2: 58—61.
40. Огурцов П.П., Нужный В.П. Экспресс-диагностика состояния хронической алкогольной интоксикации у пациентов соматического стационара. Вопр наркол 1997; 1: 52—58.
41. Моисеев В.С. Маркеры алкогольной интоксикации. Новый мед журн 1996; 3—4: 24—27.
42. Portig I., Wilke A., Freyland M. et al. Familial inflammatory dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2006; 8 (8): 816—825.
43. Грудцын Г.В. Поражение сердца у больных хроническим алкоголизмом: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1989.
44. Vredevoe D.L., Widawski M., Fonarow G.C. et al. Interleukin-6 (IL-6) expression and natural killer (NK) cell dysfunction and an-ergy in heart failure. Am J Cardiol 2004; 93 (8): 1007—1011.
45. Goldman J.H., Keeling P.J., Baig M.K. et al. Abnormal cytokine profiles in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy and their asymptomatic relatives. Heart 1996; 75 (3): 287—290.
46. Heymes C., Vanderheyden M., Bronzwaer J.G. et al. Endomyocardial nitric oxide synthase and left ventricular preload reserve in dilated cardiomyopathy. Circulation 1999; 99: 3009—3016.
47. Yu M., Wen S., Wang M. et al. TNF-a-Secreting B Cells Contribute to Myocardial Fibrosis in Dilated Cardiomyopathy. J Clin Immunol 2013; 33 (5): 1002—1008.
48. Plenz G., SongZ.F., Tjan T.D. et al. Activation of the cardiac inter-leukin-6 system in advanced heart failure. Eur J Heart Fail 2001; 3 (4): 415—421.
49. Anker S.D., von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart 2004; 90: 464—470.
50. Anker S.D., Coats A.J. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int J Cardiol 2002; 86:123—130.
51. Shioi T., Matsumori A., Nishio R. et al. Protective role of interleu-kin-12 in viral myocarditis. J Mol Cell Cardiol 1997; 29 (9): 2327— 2334.
52. 10-th Special Report to the U.S. Congress on Alcohol and Health. Alcohol and the Immune System. 2000; 214—239.
53. Charpentier B., Franco D., PaciL. et al. Deficient natural killer cell activity in alcoholic cirrosis. Clin Exp Immunol 1984; 58 (1): 107—115.
54. GallucciR.M., Pfister L.J., Meadows G.G. Effects of ethanol consumption on enriched natural killer cells from C57BL/6mice. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18 (3): 625—631.
55. Wu W.J., WolcottR.M., Pruett S.B. Ethanol decreases the number and activity of splenic natural killer cells in a mouse model for binge drinking. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271 (2): 722—729.
56. Niebauer J., Yolk H.D., Kemp M. et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study. Lancet 1999 29; 353 (9167): 1838—1842.
57. McClain C., Hill D., Schmidt J. et al. Cytokines and alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1993; 13 (2):170—182.
58. Bulut D., Creutzenberg G., Mugge A. The number of regulatory T cells correlates with hemodynamic improvement in patients with inflammatory dilated cardiomyopathy after immunoadsorption therapy. Scand J Immunol. 2013; 77 (1): 54—61.
59. Tajiri K., Shimojo N., Sakai S. et al. Pitavastatin Regulates Helper T-Cell Differentiation and Ameliorates Autoimmune Myocarditis in Mice. Cardiovasc Drugs Ther 2013 May 31. [Epub ahead of print]
60. Bielecka-Dabrowa A., Goch J.H., Mikhailidis D.P. et al. The influence of atorvastatin on parameters of inflammation and function of the left ventricle in patients with dilated cardiomyopathy. Med Sci Monit 2009; 15 (12): MS12—23.
61. Rauchhaus M., Coats AJ., Anker S.D. The endotoxin-lipoprotein hypothesis. Lancet 2000; 356 (9233): 930—933.
noorynHaa 12.07.2013
