CC BY
42
специалистами по молекулярной биологии для изучения самых различных явлений - от структуры ферментов до деятельности нервной системы. Важное значение имеет группа моноклональных антител, реагирующих только с опухолевыми клетками. Эти антитела можно использовать для необходимого токсического воздействия прицельно на опухоль, не затрагивая при этом здоровые ткани.
Половина Нобелевской премии по физиологии и медицине за 1984 г. была присуждена Г. Кёлеру и С. Мильштейну за «открытие и разработку принципов выработки моноклональных антител с помощью гибридом». Вторая половина была присуждена Нильсу Ерне.
В своей речи исследователь из Каролинского института Ханс Вигзель сказал, что разработка Г. Кёлером и С. Мильштейном гибридомного метода «произвела переворот в использовании антител в здравоохранении и науке. Редкие антитела с удивительно точным соответствием определенной структуре могут сегодня производиться в больших количествах. Гибридомные клетки могут храниться в лабораторных сосудах и совершенно идентичные моноклональные антитела могут использоваться во всем мире, причем источник их вечен».
Моноклональные антитела использовались для лечения лейкозов и самых различных инфекционных заболеваний - таких, как гепатит В и стрептококковые инфекции. Они сыграли также важную роль в выявлении случаев синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). К другим возможным областям их применения относятся усовершенствование способов типирования тканей, лече-
ние аллергии и таких коллагенозов, как ревматоидный артрит и системная красная волчанка.
Не желая превращаться в «фабриканта моноклональных антител», Кёлер предпочитал заниматься научной деятельностью, используя гибри-домы для исследования выработки антител. До 1985 г. он работал в Базельском иммунологическом институте, а затем стал директором Института иммунобиологии Макса Планка во Фрейбурге, проработав в этой должности до самой смерти. Кёлер являлся членом Европейской организации молекулярной биологии. Он удостоен многих наград и почетных званий, в том числе международной награды Гарднеровского фонда (1981). ■
ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ МАТЕРИАЛЫ:
1. Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. // Nature. 1975;256:495-7.
2. Абелев Г.И. Моноклональные антитела. // Соросов. образоват. журн. - 1998. - № 1. - С. 16-20.
3. Никитин ЕА., Глазкова О.И. «Волшебные пули»: моноклональные антитела в онкологии. // Лечащий врач. - 2007. - № 6.
4. Моисеенко В.М. Моноклональные антитела в лечении злокачественных опухолей. // Практическая онкология. Биотерапия злокачественных опухолей. - 2003. - Т. 4, № 3. - С. 148-156.
Информация подготовлена заместителем главного редактора, канд. мед. наук Н.А. Лян
Иммунотропные препараты в профилактике и лечении респираторных инфекций
Т.П. Маркова, Л.Г. Ярилина, А.Г. Чувирова ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России», г. Москва
Immunomodulators in the prevention and treatment of respiratory infections
T.P. Markova, L.G. Yarilina, A.G. Chuvirova
Vaccines are used as usually in prevention of influenza. High prevalence of acute respiratory infec-
tions, persistence of various viruses, Chlamydia and Mycoplasma pneumonia, bacteriums (Streptococcus spp, Staphylococcus aureus) and insufficient immune responce in the patients of risk groupe, all indicate need for appropriative preventive measures.
Immunomodulators may be used in prevention and treatment of respiratory infections, as a rule interferons and inductors of their production.
В этиологии острых респираторных заболеваний (ОРЗ) принимают участие около 200 вирусов, большое место среди которых занимают аденовирусная, респираторно-синцитиальная инфекции, вирусы гриппа и парагриппа, а также Chlamydia pneumonia, Mycoplasma pneumonia, способствующие формированию повторных инфекций рото- и носоглотки, респираторного тракта и их хрониза-ции. Инфицированию и хронизации инфекций способствуют особенности иммунной системы и различные факторы, тропные к иммунной системе, включая экологию, нарушения местного иммунитета, сенсибилизацию к бактериальным аллергенам и повышение частоты аллергических заболеваний [1, 2].
Изучается связь острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и риска развития или обострения бронхиальной астмы у детей. При наблюдении за 198 детьми с высоким риском аллергических заболеваний с момента рождения до 5-летнего возраста проводили диагностику респираторных вирусов в назальных смывах. Из 815 эпизодов ОРЗ за 5 лет 33% случаев были связаны с нижними отделами респираторного тракта. В 69% случаев диагностирована вирусная инфекция, наиболее часто - риновирусы (48,3%) и рес-пираторно-синцитиальные вирусы (10,9%). Выявлены взаимосвязи между частотой ОРВИ нижних отделов респираторного тракта и развитием бронхообструктивного синдрома. Авторы считают, что профилактика ОРВИ у детей до 5-летнего возраста с высоким риском аллергических заболеваний может быть эффективной стратегией профилактики развития бронхиальной астмы [3].
A.C. Palmenberg с соавт. считают, что наряду с созданием противовирусных препаратов необходима разработка новых вакцин против различных вирусов, для создания которых целесообразно, например, просеквенировать геномы ринови-русов, выделенных от заболевших ОРЗ, и установить частоту мутаций. В периоды заболеваемости ОРЗ механизм рекомбинации способен приводить к мутациям, образованию новых штаммов
риновирусов за счет обмена генетической информацией, что раньше считали невозможным. Некоторые вирусы могут ускользать от контроля иммунной системы за счет мутаций в генах, кодирующих белки, отвечающие за узнавание и уничтожение вируса клетками. Авторы изучили 189 штаммов риновирусов, выделенных от разных людей, что поможет определить участки генома, подверженные мутациям и рекомбинации, а также устойчивые к мутациям, что можно использовать при создании вакцин [4].
Проблема ОРЗ наиболее актуальна для детей и лиц пожилого возраста. Например, среди пациентов 45-64 лет без сопутствующей патологии смертность от гриппа составляет 2 случая на 100 тысяч человек [5]. Среди больных с хроническими заболеваниями риск смертности повышается [6]:
• наибольший риск - при сочетании патологии сердца и легких смертность составляет 870 случаев на 100 тысяч;
• сочетание сахарного диабета и болезней сердца - смертность 481 случай на 100 тысяч;
• заболевания легких - 240 случаев на 100 тысяч;
• заболевания сердца - 104 случая на 100 тысяч;
• смертность среди здоровых взрослых составляет всего 2 случая на 100 тысяч человек. Максимальный показатель смертности от
гриппа (35%) отмечается среди детей в возрасте до 2 лет. Как непосредственная причина смертности, грипп регистрируется в 25% случаев [6].
Анализ клинических материалов от 1114 больных ОРЗ в России (2009 г.) позволил диагностировать грипп суммарно в 12,6% случаев, в том числе грипп А(НШ1), А(Н3Ш), грипп А и В - в 2,9%, 5,7%, 1,4%, 2,5% случаев, соответственно [7].
С возрастом снижается эффективность проводимой вакцинации. Отмечается снижение цито-токсичности ЕК-клеток, количества и функциональной активности дендритных клеток, количества наивных Т- и В-клеток, синтеза антител, повышение числа клеток памяти и эффекторных Т- и В-клеток. Изучение возрастных особенностей чувствительности к вакцинации даст новые решения в создании вакцин [9].
В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в Нидерландах,
после вакцинации от гриппа 1838 человек старше 60 лет случаи гриппа, подтвержденные серологически, составили 58% всех случаев ОРЗ [10]. Проведение вакцинации не всегда возможно, особенно в группе риска: у детей, людей старше 50 лет, пациентов с сопутствующими заболеваниями, иммунодефицитами, аллергическими заболеваниями. Для группы риска характерны более тяжелое течение инфекции, развитие осложнений и смертельных исходов; согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, вакцинация проводится субъединичными вакцинами.
По современным данным, ответная реакция иммунной системы на влияние «живых тел и веществ, несущих признаки генетической чуже-родности (антиген)» осуществляется в форме механизмов неспецифической резистентности (врожденный или естественный иммунитет) и специфического иммунного ответа на антигены (адаптивный или приобретенный иммунитет). Факторы неспецифической резистентности и ранний индуцибельный ответ, включая взаимодействие клеток (ЕК-, ТЕК-клетки, макрофаги) и гуморальных факторов (система комплемента, IgG, интерфероны), осуществляют защиту организма в первые 96 часов после инфицирования [11]. В это время начинает развиваться адаптивный иммунитет, представляющий специфический ответ и более мощный этап защиты, связанный с врожденной способностью к перегруппировке генов иммуноглобулинов и Т-клеточ-ного рецептора, к узнаванию «своего», формированию клеток памяти. Такие возможности появились лишь у позвоночных и реализуются через экспрессию генов RAG1 и RAG2 [12].
Система врожденного иммунитета формировалась в процессе эволюции раньше, реализуется через клетки (макрофаги, нейтрофильные лейкоциты, киллеры, дендритные клетки) и медиаторы (цитокины, система комплемента, белки острой фазы, ферменты, лизоцим) и реакции цитолиза, бактериолиза, фагоцитоза, клетки не пролифери-руют и являются клетками-эффекторами [12].
Вакцинопрофилактика неплохо разработана против гриппа, но существуют сложности при вакцинации групп риска, возрастные особенности иммунной системы, многообразие возбудителей ОРЗ и ОРВИ (около 200 вирусов), поэто-
му приходится использовать неспецифическую профилактику. В России разрешены к применению различные иммунотропные препараты, многие из них оказывают влияние на разные звенья иммунной системы или выработку цитокинов. Для профилактики гриппа и ОРЗ и лечения чаще используют индукторы выработки интер-феронов (ИФН) и препараты, обладающие двойным эффектом (противовирусным и иммуномо-дулирующим) (интерфероны, арбидол, изопри-нозин).
В последние годы получен ряд индукторов синтеза ИФН (неовир, амиксин, лавомакс, цик-лоферон и т.д.), применение которых не вызывает выраженных побочных эффектов и используется в лечении герпесвирусной инфекции, гепатитов, ОРВИ [14].
Циклоферон (меглумина акридонацетат) -низкомолекулярный синтетический индуктор синтеза ИФН-( и ИФН-а, быстро выводится из организма, 99% препарата элиминируется почками в неизменном виде через 24 часа. Интерфероногенная активность сохраняется в течение трех суток. Основными клетками-продуцентами интерферона после введения цикло-ферона являются макрофаги, Т- и В-лимфоци-ты. Препарат повышает уровень ИФН в слизистой тонкого кишечника, в селезенке, печени, легких, активизирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоци-тов, преодолевает гематоэнцефалический барьер. Циклоферон активизирует Т-клетки и ЕК-клетки, нормализует баланс между CD4+- и CD8+-клетками, повышает активность ИФН-а. Циклоферон подавляет репродукцию вируса на ранних сроках (1-5 сутки) инфицирования. Взрослые - при лечении гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний - принимают по 4 таблетки циклоферона на прием, 1 раз в сутки, за 30 мин. до еды, на 1, 2, 4, 6, 8-е сутки (20 таблеток на курс), лечение необходимо начинать при первых симптомах инфекции. При тяжелом течении гриппа в первый день принимают 6 таблеток, при необходимости добавляют симптоматическую терапию (жаропонижающие, отхаркивающие). Дети: в возрасте 4-6 лет - по 1 таблетке (150 мг); 7-11 лет - по 2 таблетки; старше 12 лет - по 3 таблетки на прием, 1 раз в сутки, за 30 мин. до еды. Для лечения гриппа и
ОРЗ у детей циклоферон назначают в возрастных дозировках на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-и сутки и далее один раз в три дня. Курс лечения составляет от 5 до 15 приемов в зависимости от тяжести состояния и выраженности клинических симптомов. Повторный курс целесообразно проводить через 2-3 недели после первого курса. Для профилактики препарат назначают в период сезонного подъема ОРЗ на 1, 2, 4, 6, 8-е сутки, далее еще 5 приемов с интервалом 72 часа (трое суток) в возрастных дозировках у детей и взрослых. Назначение циклоферона с профилактическими целями у детей снижает частоту ОРЗ в 2,9 раза [14].
ИФН широко применяются в лечении онкозаболеваний, гепатитов, вирусных и грибковых инфекций. Естественные ИФН (лейкинферон, лейкоцитарный интерферон) дополнительно содержат в своем составе ИЛ-1,6, фактор некроза опухоли (ФНО), белки донорской плазмы, в частности альбумин. В лечении и профилатике ОРЗ часто применяют виферон, человеческий рекомбинантный ИФН-а2, обладающий противовирусным (вирусы гриппа, герпеса), иммуно-модулирующим и антипролиферативным действием. Он выпускается в виде мази, геля, ректальных суппозиториев в дозах 150 000, 500 000, 1 000 000 и 3 000 000 МЕ. В состав входят также аскорбиновая кислота, токоферола ацетат и масло какао. Аскорбиновая кислота, токоферола ацетат оказывают антиоксидантный, противовоспалительный, мембраностабилизирующий и регенерирующий эффекты. Применение вифе-рона снижает частоту ОРЗ в 2-5 раз, длительность острого периода, уменьшает выраженность клинических симптомов и частоту осложнений. Его иммуномодулирующее действие связано с влиянием на Т- и В-клетки, повышением уровня ^А в крови, синтеза ИФН-( клетками, фагоцитоза нейтрофильных лейкоцитов, восстановлением ИФН-системы. Описан эффект виферона при пневмонии, в том числе хлами-дийной этиологии, менингите. В виде геля может применяться для профилактики ОРВИ и стенозирующего ларинготрахеобронхита (миндалины смазываются в течение 3 недель, в острый период ОРВИ - в течение 5 дней, 2 курса в год). Виферон хорошо переносится, совместим со всеми лекарственными средствами, разрешен
к применению у беременных и кормящих женщин, у новорожденных и недоношенных детей, но возможна индивидуальная непереносимость [15].
Арбидол действует на ранних стадиях и ингибирует слияние вирусной липидной оболочки с внутриклеточными мембранами, предотвращая проникновение вируса внутрь клетки. Выпускается в виде таблеток и капсул. Препарат эффективен в отношении вирусов гриппа А и В. Показания к назначению: ОРВИ, тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), в том числе осложненные бронхитом, пневмонией, вторичным иммунодефицитным состоянием. Применение препарата для лечения гриппа и ОРВИ сокращает среднюю продолжительность острого периода на 1,7-2,65 дня, уменьшает тяжесть симптомов и риск осложнений. Арбидол наиболее эффективен при назначении в первые 48 часов от начала заболевания. Побочные реакции развиваются редко и связаны, в основном, с непереносимостью препарата. Арбидол индуцирует синтез ИФН, стимулирует Т- и В-клетки, фагоцитоз макрофагов [16, 17]. Противопоказания: индивидуальная гиперчувствительность, возраст до 3-х лет. Повышение синтеза ИФН доказано на культуре клеток и на животных [18] и подтвердилось при клиническом изучении. Препарат повышает функциональную активность макрофагов [19]. Прием арбидола добровольцами в дозе 100 мг вызывал индукцию синтеза сывороточного ИФН до 40-80 МЕ/мл у 8 из 13 человек. Трехкратный прием по 100 мг в течение дня приводил к повышению уровня ИФН до 1600 МЕ/мл у всех волонтеров [19, 20]. Дальнейший прием Арбидола по 100 мг в течение 2 дней вызывал падение уровня ИФН. Препарат не обладает тератогенным, мутагенным, канцерогенным и эмбриотоксическим эффектами [18].
Способ назначения: в период подъема заболеваемости для профилактики гриппа и ОРЗ взрослым и детям старше 12 лет - 200 мг/сутки, детям 6-12 лет - 100 мг/сутки, 3-6 лет - 50 мг/сутки 2 раза в неделю в течение 3 недель. При гриппе или сезонном ОРВИ без осложнений: детям от 3 до 6 лет - 50 мг, 6-12 лет - 100 мг, старше 12 лет и взрослым - 200 мг 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 5 дней. При гриппе или ОРВИ с
осложнениями (бронхит, пневмония и др.): детям от 3 до 6 лет - 50 мг, 6-12 лет - 100 мг, старше 12 лет и взрослым - 200 мг 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 5 суток; затем разовую дозу 1 раз в неделю в течение 4 недель [17].
По результатам рандоминизированного пла-цебо-контролируемого исследования у 155 детей назначение арбидола 2 раза в неделю в течение 3 недель, начиная за 2 недели до пика заболеваемости гриппом, приводило к сокращению острого периода на 1,8-3,5 дней и к снижению заболеваемости в 1,2-4 раза [21].
Клиническая эффективность арбидола хорошо изучена у детей. Не удалось выделить штамм вируса гриппа, резистентного к арбидолу у животных и человека. Трудность формирования арбидол-резистентных мутантов in vitro подтверждается исследованиями у человека [22].
Изопринозин, по данным M. Golebiowska-Wawrzyniak, снижает частоту рецидивирующих инфекций у детей с иммунодефицитами, при этом повышались количество CD3+-, CD4+-кле-ток, функциональная активность Т-клеток в реакции бласттрансформации [23].
A. Jankowski с соавт. показали эффективность изопринозина и климатотерапии у детей с повторными респираторными инфекциями [24].
J. Litzman с соавт. отметили повышение числа CD3+-, CD8+-, CD4+-клеток после приема изо-принозина в течение 6 недель, при этом не отмечалось снижения частоты и длительности респираторных инфекций, длительности приема антибиотиков по сравнению с детьми, получавшими плацебо [25].
Изопринозин подавляет синтез РНК- и ДНК-содержащих вирусов, у детей разрешен с одного года. По данным Л.В. Осидак с соавт., у животных in vitro и in vivo в группе часто болеющих детей (ЧБД) к изопринозину чувствительны вирусы гриппа В и птиц подтипа H5N2, респираторно-синцитиальный вирус (штамм Long) и вирусы парагриппа. В исследовании принимали участие 2503 ЧБД, назначение изопринозина в острый период ОРВИ снижало длительность лихорадочного периода, выраженность интоксикации и катаральных явлений, а также число эпизодов ОРВИ в течение 4 месяцев после курса [26].
У детей с повторными ОРЗ может наблюдаться инфицирование и активная инфекция цитоме-
галовирусом (ЦМВ), вирусом Эпштейн-Барр, часто в сочетании с микоплазменной инфекцией
[27].
В. Краснов, А. Кулов, Е. Кулова показали, что у детей с повторными ОРЗ (в среднем 6,25 случаев на ребенка в год) и активной инфекцией ЦМВ или Эпштейн-Барр-вирусом в закрытых детских учреждениях (Дом ребенка) назначение изопринозина в дозе 50 мг/кг веса по 10 дней в месяц в течение 3 месяцев привело к снижению частоты ОРЗ (4 случая на ребенка за год)
[28].
По нашим данным, при назначении изоприно-зина у часто болеющих детей с частотой ОРЗ шесть и более раз в год и хроническими заболеваниями носо- и ротоглотки (ЧБД-ХЗ) после санации очагов хронической инфекции наблюдается повышение относительного количества CD3+-клеток, ИРИ, относительного и абсолютного количества CD4+-, CD3-СD16+-, CD3-CD16+-, CD3+HLA-DR+-клеток, уровня сывороточного ^А, М, показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции, индекса стимуляции, уровня ИФН в крови и синтеза ИФН-а и ИФН-( клетками. Через 6 месяцев положительная динамика показателей нивелировалась. Применение изопринозина в комплексном лечении ЧБД-ХЗ после санации очагов хронической инфекции рото- и носоглотки у 50% детей приводит к хорошей эффективности профилактики ОРЗ, снижает частоту эпизодов ОРЗ в среднем в 3 раза, частоту обострений рецидивирующего бронхита в 2,3 раза, хронического фарингита в 2,5 раза, потребность в назначении антибиотиков, частоту клинических проявлений герпесвирусной инфекции по сравнению с контрольной группой
[29]. ■
ЛИТЕРАТУРА
1. Богомильский М.Р., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И., Чувиров Д.Г., Ягольникова О.В., Радциг ЕЮ, Стребкова О.А., Сквира И.Е. Клинико-иммунологическое обоснование применения топического бактериального иммунокоррек-тора ИРС-19 для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей у детей. // Детский доктор. - 2000. - № 5. - С. 4-7.
2. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длитель-
но и часто болеющих детей. / Иммунокор-рекция в педиатрии : под ред. М.В. Костино-ва. - М. : Медицина для всех, 2001. - С. 9199.
3. Kusel M.M., Klecru N.U., Kebadze T. et al. Allergy Clin. Immunol, 2007, Mar 10.
4. Palmenberg A.C., Spiro D, Kuzmickas R., Wang S., Djikeng A., Rathe J.A., Fraser-Liggett C.M., Liggett S.B. Sequencing and Analyses of All Known Human Rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution. // Science, 2009, опубликована online 12 февраля.
5. Neuzil K.M., Reed G.W., Mitchel E.F., Griffin M.R. Influenza-associated morbidity in young and middle-aged women. // JAMA, 1999, 281, P. 901-7.
6. http:/www.vaxigrip.ru
7. http://www.gripp.ru. Раздел новости от 16.02.2009 г.
8. Новости: раздел. URL: http://www.gripp.ru (дата обращения: 28.07.2009).
9. Grubeck-Loebenstein D., Della BellaS., Iaria AM. et al. Immunosenescence and vaccine failure in the elderly. // Aging Clin. Exp. Res., 2009, Aug-Oct. 21 (4-5). P. 372-373.
10.Nichol K.L., Wuomema J., von Sternberg T. Benefits of influenza vaccination for low-, intermediate-, and high-risk senior citizens. // Arch. Intern. Med., 1998: 158: 1769-1776.
11.Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. - М.: ВИНИТИ, 2001. - 220 с.
12.Ковальчук Л.В. Проблемы клинической иммунологии в свете новых представлений о врожденных и приобретенных компонентах иммунной системы. // Russian J. of Immunol. -2007. - Vol. 9, suppl. 4. - P. 17-26.
13. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. - 2011.
14.Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.Л. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике :руководство для врачей. - С-Пб., 2008. - 119 с.
15. http//www.viferon.su
16.Дриневский В.П. и др. Химиопрепараты в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций у детей. // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - № 9. - С. 2934.
17. http//www.arbidol.ru
18. Glushkov R.G. Arbidol. Antiviral, Immunosti-mulant, Interferon inducer. // Drug of the Future 1992; 17:1079-81.
19.Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Крылова Л.Ю., Николаева И.С. Механизмы иммуномодули-рующего действия арбидола. // Вестник РАМН. - 1999. - № 3. - С. 36-40.20. Niko-laeva I.S., Guskova T.A. Arbidol - a new antiviral drug. // 18th International Congress of Chemotherapy, Stockholm, Sweden Abs., 1993, 190.
21. Кубарь О.И., Степанова Л.А., Сафонова Л.С., Розаева Н.Р. Клиническая аппликация им-муномодулирующих свойств арбидола при О РВИ. // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 1997.
С. 269.
22.Ленева И.А. Арбидол - Эффективный препарат для лечения и профилактики гриппа и О РВИ у детей. // РМЖ. - 2005. - Т. 13, № 1. - С. 72 - 76.
23. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A. et al. Immunological and clibicalstudy on therapeutic efficacy of inosine pranobex. // Pol. Merkur. Lekarski. - 2005. Sep, 19 (111). - P. 379-82.
24.Jankowski A., Kowalik W., Szyska Z. et al. Isoprinosine and climatotherapy at the Czerniawa-Zdroj health resort in the treatment of children with recurrent respiratory tract infections. // Pneumonol. Pol, 1989 Mar., 57(3). - P.192-5.
25. Litzman J., Lokaj J., Krejci M. et al. // Eur. J. Pediatr., 1999, Jan, 158(1). - P. 32-7.
26. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. // Детские инфекции. -2008. - № 4. - С. 35-41.
27.Краснов В.В., Малышева Е.Б. Цитомегало-вирусная инфекция : пособие для врачей. - Н. Новгород, НГМА, 2004. - 75 с.
28. Краснов В., Кулова А., Кулова Е. и др. Реабилитация в закрытых детских учреждениях часто болеющих детей с маркерами активности герпетических инфекций. //Врач. - 2007. - № 12. - С. 68-70.
29. Маркова Т.П. Применение изопринозина для профилактики повторных респираторных инфекций у часто болеющих детей. // Фарматека. - 2009. - № 6. - С. 46-50.
