CC BY
15
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ПЕДИАТРИИ
© Коллектив авторов, 2005
Н.В. Колесникова, М. Мустафа, Л.А. Никулин
ИММУНОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛИКОПИДА ПРИ НАРУШЕНИЯХ МИКРОБИЦИДНОЙ ФУНКЦИИ НЕЙТРОФИЛОВ НОВОРОЖДЕННЫХ
С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ФЕТОПАТИЕЙ
Кубанская государственная медицинская академия, г. Краснодар, РФ
Диабетическая фетопатия (ДФ) является одной из основных причин перинатальных потерь у женщин с сахарным диабетом (СД) [1, 2]. ДФ нередко обусловливает преждевременные роды, асфиксию при рождении, метаболические и другие нарушения адаптации новорожденных к внеутробной жизни, которые являются наиболее частыми причинами неонатальных болезней и смертности. При этом у 12—13% детей с ДФ выявляется хроническая внутриутробная гипоксия, пара- или гипотрофия, частые осложнения разнообразных дыхательных расстройств инфекционным процессом, что сопряжено с наличием признаков иммунной недостаточности. Отсутствие в современной литературе сведений о состоянии микробицидной функции нейтрофильных гранулоцитов (НГ) новорожденных с ДФ определяет актуальность его исследования, поскольку нарушения биоцидности НГ приводят к персистенции бактериальной и вирусной инфекции, дефектам элиминации иммунных комплексов, и, в итоге — к отягощению основного процесса [3, 4]. Среди им-мунотропных препаратов для врачей-педиатров существенный интерес представляет отечественный иммуномодулятор Ликопид, который в педиатрической практике показал высокую клиническую эффективность при лечении затяжных инфекционных заболеваний бактериальной и смешанной этиологии, при гипореактивном течении пневмоний, менингитов, энтероколитов, а также сепсиса у новорожденных различного гестационного возраста [5, 6].
Цель исследования — на основе клинико-имму-нологического анализа новорожденных от матерей с инсулинзависимым СД (ИЗСД) и гестационным СД (ГСД), оценить микробицидную функцию системы НГ и возможности иммунокоррекции ее дефектов с помощью препарата Ликопид.
Под нашим наблюдением находились 74 новорожденных с ДФ в возрасте от 1 до 42 дней от матерей, страдающих ИЗСД и ГСД. Дети с ДФ были рас-
пределены на 2 группы: 1-ю группу составили 48 (64,86%) новорожденных с ДФ, рожденных от матерей, страдающих ИЗСД; 2-ю группу — 26 (35,14%) новорожденных с ДФ от матерей, страдающих ГСД. В 1-й группе преобладали недоношенные новорожденные со сроком гестации 30—37 недель (97,9%); во 2-й группе детей со сроком гестации 35—
80
ПЕДИАТРИЯ № 1, 2006 г.
37 недель было 16, доношенных — 10. В 1-й группе у 2 детей (4,16%) выявлена врожденная пневмония и у 3 детей (6,25%) развилась вентилятор-ассоции-рованная пневмония (ВАП). Во 2-й группе у одного ребенка (3,84%) выявлена врожденная пневмония, у 2 детей (7,69%) — ВАП. В 1-й группе были выделены 2 подгруппы: 1а — 20 детей с неврологической патологией и респираторным дистресс-синдромом (РДС), получавших ИВЛ; 1б—28 новорожденных, не получавших ИВ Л. Детям 2-й группы ИВЛ не проводили. Также в 1а, 1б подгруппах и 2-й группе выделяли новорожденных, получавших комплексную традиционную терапию (КТТ), и детей, которым в КТТ включали иммуномодулятор Ликопид со 2— 3-х суток жизни в дозе 0,5 мг/сут сублингвально в течение 10 дней (до 12—13-го дня жизни). КТТ состояла из антибактериальной (клафоран, фортум, амикацин, меронем, цифран) и инфузионной терапии (5—10% растворы глюкозы). Ликопид получали 10 детей 1а подгруппы, 12 новорожденных 1б подгруппы и 14 детей 2-й группы. Группу сравнения составили 30 здоровых новорожденных без признаков ДФ с гестационным возрастом 37—40 недель и массой тела от 2920 до 3371 г, которых обследовали на 1—3-и сутки жизни (контроль 1) и при выписке (контроль 2).
Оценку микробицидной функции НГ проводили в 1-е сутки жизни, после окончания лечения Ликопидом (12—13-е сутки жизни) и при выписке после КТТ (35±7 дней) по ряду цитохимических показателей: активность миелопероксидазы (МП), хлорацетат-ASD-эстеразы (ХАЭ), щелочной фосфатазы (ЩФ), кислой фосфатазы (КФ), содержание неферментных катионных белков (КБ). Кроме того, определяли состояние кислород-зависимого мета-
болизма НГ по показателям спонтанного и стимулированного NBT-теста (средний цитохимический индекс — СЦИ, процент формазан-позитивных клеток —%ФПК, коэффициент мобилизации — КМ,— вычисляемому по отношению %ФПК в стимулированном NBT-тесте к таковому показателю в спонтанном тесте) [7]. Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием критерия t Стьюдента.
Данные клинического обследования новорожденных с ДФ показали, что дети родились с асфиксией различной степени тяжести и симптомами незрелости ЦНС, имели признаки ДФ в виде макро-сомии, типичного «кушингоидного» ожирения, увеличения печени, цианоза лица. Также имели место пролонгированная желтуха, РДС (в том числе, за счет болезни гиалиновых мембран), диабетическая кардиомиопатия и полицитемия. В первые часы жизни у новорожденных с ДФ отмечались гипогликемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нередко неона-тальные судороги.
Исследование оксидазной микробицидной системы НГ по показателям спонтанного и стимулированного NBT-теста позволило выявить их существенные и достоверные дефекты, зависящие от наличия неврологических и дыхательных расстройств вследствие перенесенной гипоксии и незрелости (см. таблицу). Так, у новорожденных 1а подгруппы отмечено максимальное снижение числа ФПК (в 7,5 раза) и СЦИ (в 9,2 раза) в спонтанном тесте, а также выраженная извращенность ответа на антигенную нагрузку in vitro с более чем 3-кратным снижением величины КМ. У детей 1б подгруппы была сохранена адекватность реагирования оксидазной биоцидности клеток на нагрузку антигеном in vitro,
Таблица
Влияние Ликопида на показатели NBT-теста новорожденных с диабетической фетопатией
Группы детей % ФПК спонт. СЦИ спонт. % ФПК стим. СЦИ стим. КМ
1а до лечения после КТТ после КТТ+Ликопид 1,1±0,1 3,50±0,281) 4,14±0,291),2) 0,05+0,001 0,18+0,021) 0,39+0,051),2) 0,20+0,02 4,30+0,46« 13,6+0,151),2) 0,14+0,02 0,36+0,03« 0,57+0,041),2) 0,18+0,02 1,23+0,2« 3,2+0,4«-2)
1б до лечения после КТТ после КТТ+Ликопид 1,83±0,25 5,3±0,531) 6,40+0,64« 0,28+0,06 0,37+0,05« 0,49+0,071),2) 4,8+0,7 14,0+1,18« 11,7+2,8« 0,31+0,04 0,57+0,08« 0,83+0,08«-2) 2,62+0,23 2,64+0,31 1,83+0,12)
2-я до лечения после КТТ после КТТ+Ликопид 2,62±0,28 3,0+0,3« 5,5+0,28«-2) 0,35+0,04 0,36+0,07 0,21+0,012) 1,0+0,04 3,16+0,27« 9,2+0,07«-2) 0,79+0,09 0,47+0,05« 0,39+0,05« 0,38+0,05 1,05+0,07« 1,68+0,15«>2)
Контроль 1 8,33+0,56 0,46+0,09 14,0+1,23 0,64+0,09 1,68+0,11
Контроль 2 9,1+1,2 0,52+0,08 16,2+1,67 0,85+0,05 1,79+0,15
Достоверность различия: 1) при сравнении показателей у больных до и после лечения; 2) при сравнении показателей у детей, получавших КТТ в сочетании с Ликопидом и без иммуномоду-лятора.
Н.В. Колесникова, М. Мустафа, Л.А. Никулин
81
Рис. 1. Активность МП (а), ХАЭ (б), КФ (в) и содержание КБ (г) у новорожденных с ДФ, получавших и не получавших Ликопид.
Здесь и на рис. 2: 1 — контроль; 2 — дети 1а подгруппы; 3 —дети 1а подгруппы, получавшие КТТ; 4 — дети 1а подгруппы, получавшие КТТ и Ликопид; 5 — дети 1б подгруппы; 6 — дети 1б подгруппы, получавшие КТТ; 7 — дети 1б подгруппы, получавшие КТТ и Ликопид; 8 —дети 2-й группы; 9 — дети 2-й группы, получавшие КТТ; 10 — дети 2-й группы, получавшие КТТ и Ликопид; * достоверность отличия показателей от контроля.
а КМ был достоверно выше такового у здоровых новорожденных. Это указывает на то, что дыхательные и неврологические расстройства, связанные с влиянием гипоксии и метаболических нарушений, у детей 1а подгруппы являются значительным повреждающим фактором мобилизации резервных возможностей кислород-зависимого метаболизма НГ.
Общий депрессивный характер изменений выявлен нами также при оценке активности МП, ХАЭ, ЩФ, КФ и содержания неферментных КБ у новорожденных от матерей с ИЗСД (рис. 1 и 2). В ряде случаев выявлялась зависимость между выраженностью дефекта и наличием у детей РДС и неврологической симптоматики. В частности, если уровень содержания КБ и активность ХАЭ были снижены в 1а и 1б подгруппах в равной мере (в среднем в 1,8 раза относительно контроля), то активность МП, ЩФ и КФ была более низкой у новорожденных, находящихся на ИВЛ. Показано достоверное снижение активности ЩФ, наиболее значительное (в 30 раз) у детей 1а подгруппы, что позволяет считать данный показатель диагностически значимым маркером степени тяжести ДФ новорожденных от матерей с ИЗСД.
При ГСД, возникшем, как непереносимость глюкозы, впервые диагностированной во время бе-
ременности, были также выявлены прогностически неблагоприятные изменения микробицидной системы НГ новорожденных в виде достоверного уменьшения %ФПК (в 3,2 раза), СЦИ (в 1,3 раза), что соответствует характеру изменений показателей детей 1б подгруппы (см. таблицу). Однако при дополнительной антигенной нагрузке обнаруживаются более значительные дефекты оксидазной биоцидно-сти, заключающиеся в снижении величины КМ в 4,5 раза относительно контроля. Наряду с этим выявлено достоверное снижение активности МП и КФ (в 1,5 раза), ХАЭ и ЩФ (почти в 3 раза), а также снижение содержания неферментных КБ (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми новорожденными. При этом выраженность депрессии активности ХАЭ и снижения содержания КБ была большей, чем у новорожденных от матерей с ИЗСД.
Выявленные особенности функционирования системы НГ у новорожденных с ДФ создают благоприятные условия для возникновения и прог-рессирования инфекционно-воспалительных заболеваний, особенно у новорожденных с РДС [6], что обусловливает необходимость повышения иммунологической реактивности для достижения оптимального терапевтического эффекта при лечении этой категории детей.
В процессе наблюдения за состоянием функциональной активности НГ новорожденных с ДФ (от момента рождения до выписки) было установлено, что проведение КТТ в ряде случаев не только не приводило к нормализации биоцидности НГ, но и вызывало усугубление ее дефектов. В частности, при оценке влияния КТТ на показатели NBT-теста НГ новорожденных с ДФ была выявлена лишь тенденция к их нормализации (см. таблицу). Это свидетельствует о сохранении дефектов микробицидной кислород-зависимой системы клеток, что является прогностически неблагоприятным явлением, значительно снижающим противоинфекционную резистентность детей [4, 8]. КТТ сопровождалась лишь тенденцией к нормализации активности МП, ХАЭ, ЩФ, КФ и содержания КБ (рис. 1 и 2). Однако обращает на себя внимание факт более глубокой, чем до КТТ, депрессии активности ЩФ (в 15 раз) у новорожденных 1б подгруппы и 2-й группы, а также почти двукратное увеличение содержания КБ относительно контроля у новорожденных 1б подгруппы. Последнее может быть свидетельством нарушения процессов дегрануляции КБ, возникшего на фоне КТТ.
Использование в терапии иммуномодулятора Ликопида продемонстрировало его позитивные им-мунотропные эффекты. В частности, отмечено восстановление до уровня возрастного контроля величины СЦИ в спонтанном NBT-тесте и %ФПК — в стимулированном. При этом у детей от матерей с ГСД ответ оксидазной микробицидной системы на антигенную нагрузку in vitro не только восстанавливался, но и достоверно превышал таковой в контроле.
82
ПЕДИАТРИЯ № 1, 2006 г.
*
1 . * 1-Л
■ _ ■ -1
3 4
9 Ю
Рис. 2. Активность ЩФ нейтрофилов у новорожденных с ДФ, получавших и не получавших Ликопид.
Оценка активности МП, КФ, ЩФ, ХАЭ и содержания неферментных КБ также продемонстрировала наличие положительных иммунотропных эффектов Ликопида, о чем свидетельствуют полная нормализация активности МП у всех наблюдаемых больных и восстановление активности ХАЭ у новорожденных от матерей с ИЗСД. При этом у детей 2-й группы тенденция к нормализации ХАЭ по выраженности превосходила таковую после КТТ. Наряду с этим была отмечена выраженная тенденция к восстановлению содержания КБ и активности КФ у всех наблюдаемых детей. Следует отметить также выявленную тенденцию к увеличению активности ЩФ лишь у новорожденных 1а подгруппы, тогда как у детей 1б подгруппы и 2-й группы наблюдалось снижение активности данного фермента. Несмотря на то что полного восстановления активности ЩФ после сочетанной терапии достигнуто не было, после использования Ликопида у детей 1б подгруппы и 2-й группы ее активность была достоверно выше (в 2,6 раза и в 2 раза соответственно, р<00,2), чем у детей, получавших КТТ.
В целом следует заключить, что ДФ новорожденных от матерей с ИЗСД и ГСД сопровождается возникновением значительных дефектов микробицидной
функции НГ. Применение Ликопида у новорожденных с ДФ позволяет минимизировать выявленные нарушения функционирования НГ у всех наблюдаемых детей.
Половина детей 1-й группы и 20% новорожденных 2-й группы, получавших КТТ, имели клинико-рентгенологические проявления пневмонии. У детей, получавших Ликопид в сочетании с КТТ, частота ВАП была в 2 раза меньше и сроки ее разрешения были короче, чек у новорожденных, не получавших имму-номодулятор (16,0±2,3 дня против 21,0±4,1 дня).
Также у детей, получавших Ликопид на фоне КТТ, длительность проведения ИВЛ составила 5,0±1,0 дня против 8,0±2,0 дня у больных, получавших только КТТ. Сроки пребывания в стационаре больных, получавших Ликопид, были 28,0±7,0 сут, а получавших КТТ — 35,0±7,0 сут. Заметное улучшение состояния больных происходило к концу курса лечения Ликопидом.
Таким образом, включение Ликопида в традиционную терапию новорожденных с ДФ, имеющих РДС и находящихся на ИВЛ, уменьшает риск развития ВАП, сроки проведения ИВЛ и пребывания в стационаре, повышает эффективность лечения, а также улучшает микробицидную функцию НГ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дегтярева М.В, Володин Н.Н., Бахтикян К.К., Кривоножко А.В. //Мед.картотека. —2000. — № 3.
— С.24—26.
2. Евсюкова И.И., Кошева Н.Г. Сахарный диабет: беременные и новорожденные. — СПб., 1996.
— 156 с.
3. Кулагина М.Г. Иммунопрофилактика и им-мунокоррекция ликопидом инфекционно-воспали-
тельных осложнений у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом: Автореф. дисс....
канд. мед. наук. — Краснодар, 2004. — 25 с.
4. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейт-рофиле и макрофаге. — Новосибирск, 1989. — 256 с.
5. Нестерова И.В. Иммунореабилитация детей с вторичными иммунодефицитными состояниями: Дисс.... докт. мед. наук. — М.,1992. — 455 с.
Н.В. Колесникова, М Мустафа, Л.А. Никулин
83
6. Нестерова И.В., Колесникова НВ., Чудило-ва ГА. Комплексное трехуровневое исследование системы нейтрофильных гранулоцитов с возможной диагностикой ИДС при различной патологии. Методические рекомендации № 96 //11. — Краснодар, 1996. — 17 с.
© Коллектив авторов, 2004
7. Нестерова И.В., Никулин ЛА., Кокова Л.Н. //Педиатрия. — 1994. — № 6. — С. 17—21.
8. Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петру-хин В А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия. — М., 2001.
А.А Звягин 1), ПЛ. Щербаков2), А.В. Почивалов
1)
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОДНОНЕДЕЛЬНОЙ МОНОТЕРАПИИ АНТИСЕКРЕТОРНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ
ДИСПЕПСИИ У ДЕТЕЙ
1 Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко, г. Воронеж, 2) Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Применение препаратов, снижающих агрессивное воздействие соляной кислоты на слизистую оболочку верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, является важнейшим элементом комплексной терапии так называемых кислотозависимых заболеваний — патологии, в развитии которой ведущее патогенетическое значение имеет гиперсекреция соляной кислоты. К таким заболеваниям относятся язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хронический гастрит и гаст-родуоденит. В последние годы в связи с пересмотром критериев диагностики хронического гастрита и доказательством отсутствия связи между появлением симптомов и наличием морфологических изменений, характерных для хронического гастрита, в практической гастроэнтерологии, в т.ч. педиатрической [1, 2], стал использоваться термин «функциональная диспепсия». Под функциональной диспепсией (ФД) согласно Римским критериям II понимают комплекс расстройств, включающий боли или ощущения дискомфорта в эпигастральной области, связанные или не связанные с приемом пищи, чувство переполнения в подложечной области после еды, раннее насыщение, тошноту, рвоту, отрыжку, непереносимость жирной пищи и др., не связанных с нарушением функции кишечника, сохраняющихся в течение 12 недель на протяжении 12 месяцев, при котором в процессе тщательного обследования не удается выявить какое-либо серьезное органическое заболевание [3—6]. Обращение пациентов к врачу в связи с проявлениями ФД является наиболее частым поводом из всех заболеваний органов пищеварения у детей [1, 2]. На 11-м конгрессе детских гастроэнтерологов России (Москва, 2004) после годичного обсуждения был принят протокол диагностики и лечения ФД у детей.
Арсенал антисекреторных препаратов для лечения кислотозависимых заболеваний, в т.ч. ФД, по-
стоянно увеличивается и включает как препараты, нейтрализующие уже выделившуюся соляную кислоту, так и блокирующие ее секрецию [7, 8]. Опыт применения антацидных препаратов у детей насчитывает несколько десятилетий. Быстрое наступление эффекта, практически полное отсутствие побочного действия, приятные вкусовые качества, удобная форма применения, доступность по цене делают их одними из наиболее предпочтительных для использования в педиатрической практике. Большинство исследователей рекомендуют широко использовать антациды для лечения ФД [7—10].
В последние 10—15 лет на фармацевтическом рынке появились препараты, эффективно блокирующие выработку соляной кислоты — блокаторы Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, изучение которых активно проводится в настоящее время у детей [11 —14]. И если при язвенной болезни, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни их эффективность доказана и они стали основой терапии этих заболеваний [9], то при ФД сведения об их эффективности противоречивы. У практического врача закономерно возникает вопрос: когда следует назначить больному ребенку антацидное или антисекреторное средство? Какое место они могут занимать в лечении ФД?
Целью нашей работы стало изучение сравнительной эффективности монотерапии ФД у детей анта-цидным препаратом, блокатором Н+К+ АТФ-азы и Н2-рецепторов.
Критериями включения в исследование были следующие: наличие симптомов ФД согласно определению; эндоскопически подтвержденное отсутствие эрозий и язв слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки (ДПК), пищевода; отсутствие воспалительных изменений со стороны пищевода, билиарных путей, поджелудочной железы.
В исследование было включено 107 детей 7—16 лет (мальчиков 48, девочек 59).
