CC BY
32©Коллектив авторов, 2019 Вопросы онкологии, 2019. том 65, № 2
УДК 616-006.487
А.Е. Друй1,2, С.А. Кулева3 современные методы иммунотерапии нейробластомы
1ФгБу «НМиЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. дмитрия рогачева» Мз рФ, Москва 2 гАуз сО «институт медицинских клеточных технологий», Екатеринбург 3Фгбу «НМиЦ онкологии им. Н.Н. петрова» Мз рФ, санкт-петербург
В статье представлены сведения о механизмах реализации врожденного и приобретенного иммунитета против нейробластомы. Эра иммунотерапии нейробластомы началась с доказательства эффективности использования моноклональных антител к дисиалоган-глиозиду GD2, который экспрессируется на мембране опухолевых клеток. сегодня данные антитела включаются в схемы поддерживающей терапии нейробластомы высокого риска. перспективным направлением иммунотерапии нейробластомы является создание T-клеток, несущих химерный антигенный рецептор к мембранным структурам опухоли (CAR-T клеток). Теоретические основания для иммунотерапии нейробластомы имеют и ингибиторы «иммунологических сверочных точек» — антитела, блокирующие рецептор PD1 и соответствующий лиганд PD-L1. Внедрение иммунотерапии в традиционное многокомпонентное лечение требует дальнейшего изучения с целью оптимизации использования данной технологии для пациентов с ней-робластомой высокого риска.
ключевые слова: дети, нейробластома, иммунотерапия, гуморальный и клеточный иммунитет
Введение
Применение клеточных технологий в детской онкологии и гематологии занимает значительное место и продолжает развиваться и совершество-ваться. Высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичными стволовыми клетками является стандартом лечения химиочувствительных опухолей (нейробластома, саркома Юинга, ме-дуллобластома) [21]. В то же время, аллоген-ная трансплантация костного мозга и периферических гемопоэтических стволовых клеток произвела революцию в терапии агрессивных гемобластозов и продолжает оставаться предметом активных исследований. манипуляции, направленные на изменение клеточного состава трансплантата и его биологических свойств (graft-engineering), перспективны с точки зрения снижения токсичности терапии (борьба с острой
и хронической реакцией трансплантат против хозяина) и потенцирования иммунотерапевтиче-ской составляющей (реакция трансплантат против опухоли).
В клинической практике используются свойства взаимодействия стволовых клеток с клетками микроокружения. Стромальные клетки принимают участие в регуляции дифференцировки, пролиферации и самоподдержания стволовых клеток, а также их защите от неблагоприятных воздействий. Используя в терапии мезенхи-мальные клетки и их модификации, возможно создание конкурентных взаимодействий между опухолевыми и нормальными стволовыми клетками [10].
Иммунотерапия опухолей как вариант клеточной терапии в общей и в детской онкологии переживает периоды расцвета и забвения. Первые связаны с открытиями в фундаментальной иммунологии и созданием потенциально эффективных механизмов активации иммунной системы против опухоли; вторые — с разочарованием, наступающим, когда в клинической практике многие иммунотерапевтические подходы оказываются недостаточно эффективными. В настоящее время иммуноонкология является бурно развивающейся областью медицины в первую очередь за счет интеграции достижений молекулярной биологии и биотехнологии (создание и производство модифицированных клеток и эффекторных молекул), иммунологической физиологии (понимание тонких механизмов регуляции иммунных функций) и клинической медицины (адекватная сопроводительная терапия, допускающая манипуляции с иммунной системой пациента).
Составляющие иммунной защиты организма подразделяются на врожденные (неспецифические) и приобретенные (специфические) факторы, среди которых присутствуют как клеточные, так и гуморальные компоненты. К клеточным элементам неспецифической защиты относятся гранулоциты, компоненты системы фагоцитирующих мононуклеаров и натуральные киллеры (NK — natural killer). Среди гуморальных факторов выделяют систему комплемента, ли-зоцим, С-реактивный белок, систему интерфе-
ронов. Специфические реакции защиты организма обеспечивает совокупность клеточных и гуморальных факторов приобретенного иммунитета, клеточными элементами которого являются антигенпрезентирующие клетки, Т и В лимфоциты, регуляторные клетки лимфоидного и мезенхимального происхождения; гуморальными — антитела и обширная сеть регулятор-ных сигнальных молекул — цитокинов. Все клеточные факторы, принимающие участие в формировании иммунных реакций, представлены в центральных (тимус, костный мозг) и периферических (лимфатические узлы, селезенка, лимфатическая ткань органов и систем) органах иммуногенеза и берут начало из стволовой кроветворной клетки [9].
Методы активации компонентов врожденного и приобретенного иммунитета позволяют преодолеть иммунологическую толерантнорсть и, в ряде случаев, добиться развернутого противоопухолевого иммунного ответа. Из методов иммунотерапии опухолей можно выделить следующие:
- противооопухолевые вакцины;
- использование активированных антиген-презентирующих клеток;
- применение активирующих цитокинов;
- моноклональные антитела (химерные, гуманизированные, а также модифицированные, в том числе, несущие цитотоксический агент или радиоактивный изотоп);
- применение эффекторных клеток (в том числе, генетически модифицированных);
- использование ингибиторов сигнальных молекул.
Взаимодействие клеток нейробластомы с иммунной системой пацинета
Злокачественные опухоли, развивающиеся в детском возрасте, характеризуются относительно небольшим уровнем генетической нестабильности и, как следствие, соматических мутаций по сравнению с новообразованиями «взрослых» типов [4, 5]. Это приводит к меньшей их иммунореактивности и ускользанию из-под иммунологического надзора. В то же время, при развитии нейробластомы, наиболее частой экстракраниальной солидной опухоли детского возраста, реакция иммунной системы может разворачивается достаточно рано. Об этом свидетельствуют наблюдения возникновения синдрома опсоклонус-миоклонус, иммунноопос-редованного паранеопластического синдрома, задолго до клинической манифестации нейробластомы или выявления объемного образования с использованием методов визуализации [3, 30, 31].
В процессе своего развития опухоль инфильтрируется иммунокомпетентными клетками и взаимодействует с факторами микроокружения, среди которых макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки, T и B лейкоциты, тучные клетки, опухольассоциированные фибробласты, а также миелоидные предшественники и миелоидные иммуносупрессорные клетки. Данные клеточные элементы с одной стороны участвуют в реализации противоопухолевого иммунитета, а с другой поддерживают воспаление, стимулирующее развитие опухоли [22]. Инфильтрация ткани опухоли иммунокомпетентными клетками — процесс, сопровождающий прогрессию любой опухоли. Активно пролиферирующие клетки в условиях дефицита нутриентов и гипоксии подвергаются некротической гибели, что приводит к привлечению клеток врожденного иммунитета, а в последующем — лимфоцитов и производных миелопоэза (клеток, одновременно экспрессирующих маркеры макрофагов и нейтрофилов). Находясь в очаге воспаления, клетки продуцируют факторы ремоделирования внеклеточного матрикса (металлопротеазы, ге-параназа, катепсин-протеазы), в норме направленные на утилизацию некротического детрита, а также эффекторные молекулы, среди которых ростовые (HGF — hepatocyte growth factor — фактор роста гепатоцитов, EGF — epidermal growth factor — эпидермальный фактор роста), ангиогенные (VEGF — vascularendo thelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов, FGF2 — fibroblast growth factor 2 -фактор роста фибробластов — 2) факторы, провоспалительные цитокины и хемокины (IL-1 — interleukin-1 — интерлейкин-1, IL-6 — in-terleukin-6 — интерлейкин-6, IL-10 — interleu-kin-10 — интерлейкин-10, PGE2 — prostaglandin E2 — простагландин Е2). Указанные факторы воздействуют не только на иммунокомпетентные клетки, приводя к поддержанию хронического воспаления, но и непосредственно на клетки опухоли. При этом само воспаление приводит к развитию опухолевых сосудов (неоангиогенезу), опухолевой стромы (за счет привлечения фибро-бластов и миофибробластов, способных продуцировать хемокины и поддерживать воспаление) и созданию условий для локальной экспансии опухоли и метастазирования (за счет разрушения внеклеточного матрикса и базальной мембраны эндотелиоцитов). В клетках нейробластомы под действием провоспалительных цитокинов активируется сигнальный путь STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3 — переносчики сигнала и активаторы транскрипции 3), реализующийся в увеличении экспрессии онкогенов (MYC, WAF1), блокировании апоп-тоза, угнетении окислительного метаболизма и
индукции ангиогенной программы HIF1a-VEGF (hypoxia-inducible factor 1 - индуцируемый гипоксией фактор 1). Активные формы кислорода, которые продуцируются фагоцитами, приводят к повреждению ДНК и возрастанию генетической нестабильности опухолевых клеток [6-8, 14, 16, 19, 20, 22, 28, 31, 40, 43].
Одновременно с воспалительной реакцией, развивающейся в ткани опухоли, в ней реализуется противоопухолевый иммунный ответ. Врожденный компонент противоопухолевой иммунной защиты — NK-клетки, которые неспецифически уничтожают клетки, имеющие низкую экспрессию молекул главного комплекса гисто-совместимости (MHC — major histocompatibility complex) I класса или вовсе лишенные их. Данные клетки воспринимаются как чужеродные организму и подлежат элиминации за счет индукции апоптоза, который реализуется через систему перфорина и гранзимов (протеаз). Перфорин, встраиваясь в цитоплазматическую мембрану клетки-мишени, образует пору, через которую протеолитические ферменты гранул NK-клетки (гранзимы) поступают в цитоплазму, где активируют эффекторные каспазы, приводя к гибели клетки путем апоптоза. Клетки нейро-бластомы, в первую очередь группы высокого риска, имеют низкую экспрессию молекул MHC I класса, что делает их потенциальными мишенями для уничтожения NK-клетками [13, 29, 31].
Приобретенный клеточный иммунитет против нейробластомы реализуется через реакцию антигензависимой цитотоксичности. Цитоплаз-матические белки подвергаются протеасомной деградации до пептидов и, связавшись с молекулой MHC I класса, презентируются на мембране всех ядросодержащих клеток организма. В отношении клеток, презентирующих нормальные клеточные белки, развивается иммунологическая толерантность за счет негативной селекции T-лимфоцитов в тимусе. В результате мутационного процесса и нарастающей нестабильности генома опухолевой клетки на ее поверхности экспрессируются комплексы MHC I класса, содержащие аберрантные пептиды, к которым иммунологическая толерантность отсутствует и развивается клеточный иммунный ответ. В целом, клетки нейробластомы накапливают небольшое количество соматических мутаций, однако в ряде опухолей высокого риска наблюдается феномен хромотрипсиса [4, 31, 32]. Хромотрипсис — одномоментное катастрофическое повреждение генетического материала, приводящее к образованию сложных комплексных хромосомных аберраций [35, 42]. Само по себе наличие данного феномена ухудшает прогноз у пациентов с нейробласто-мой высокого риска, однако его следствием яв-
ляется появление большого количества неоантигенов, увеличивающих иммунореактивность опухоли [32]. Эффекторным звеном клеточного иммунного ответа является цитотоксический T-лимфоцит (CTL — cytotoxic T lymphocytes, CD8+), который распознает аберрантный пептид в комплексе с MHC I класса на поверхности клетки-мишени и после установления иммунологического синапса выделяет перфорин и гранзимы или воздействует на Fas-рецептор опухолевой клетки Fas-лигандом. Оба сценария приводят к запуску программы апоптоза клетки-мишени. Для завершения программы уничтожения опухолевой клетки CTL должен преодолеть «иммунологические сверочные точки»: взаимодействие между PDl-лигандом (PD1 — programmed death — лиганд 1 белка программируемой смерти клеток) на поверхности клетки-мишени и PDl-рецептором на T-лимфоците должно быть минимальным. В противном случае, программа уничтожения клетки-мишени реализована не будет. В целом, клетки опухоли способны уходить из-под иммунологического надзора за счет продукции иммуносупрессорных факторов (TGFp — transforming growth factor beta — трансформирующий ростовой фактор бета, ILip — interleukin-ip — интерлейкин-ф), привлечения регуляторных T-клеток и миелоид-ных иммуносупрессорных клеток, подавляющих иммунологические реакции [11, 18, 22].
иммунотерапия нейробластомы
Эра иммунотерапии нейробластомы началась с доказательства эффективности использования моноклональных антител к дисиалоганглиози-ду GD2 (ganglioside 2). Данный антиген экс-прессируется на мембране клеток нейробласто-мы, меланомы, нейроэндокринных опухолей, десмопластической круглоклеточной опухоли, саркомы Юинга. При этом его экспрессия выявляется во всех случаях нейробластомы, а его количество на поверхности опухолевых клеток высоко. В норме дисиалоганглиозид GD2 экс-прессируется в ограниченном количестве на клеточных структурах, среди которых нейроны центральной нервной системы (ограниченные гематоэнцефалическим барьером) меланоциты и периферические сенсорные клетки. Эти факты указывают на возможность использования антигена GD2 для иммунной атаки на клетки ней-робластомы. Эффективность применения различных моноклональных антител к GD2 была продемонстрирована в ряде доклинических исследований [12, 17, 42].
Гуморальный иммунный ответ в виде продукции антител к GD2 в естественных условиях не развивается, поскольку дисиалоганглиозид
является аутоантигеном. Введение в организм пациента искусственно созданных монокло-нальных антител, чаще всего химерных, содержащих фрагменты человеческих и мышиных иммуноглобулинов, вызывает развитие реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности. Антитела связывают антиген GD2 на мембране клеток нейробластомы и активируют клетки, экспрессирующие рецепторы к константному фрагменту иммуноглобулинов (в первую очередь, NK-клетки и макрофаги). После формирования иммунологического синапса между NK-клеткой и клеткой опухоли реализуется уничтожение последней через систему перфо-рина и гранзимов. Функции макрофагов в данном сценарии не ограничиваются фагоцитозом опсонизированных клеток и их фрагментов, а также апоптотических телец, а включают одновременно с дендритными клетками внутриклеточный процессинг антигенов опухоли и презентацию их в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости I и II классов CD4+ и CD8+ T-лимфоцитам (феномен кросс-презентации), что потенцирует цитотоксический противоопухолевый иммунный ответ [34]. Экзогенное введение аутологичных дендритных клеток, культивированных в присутствии антигенов опухоли (MAGE-A1 — melanoma-associated antigen A1 — меланомо-ассоциированный антиген A1, MAGE-A3 — melanoma-associated antigen A3 — меланомо-ассоциированный антиген A3, NY-ESO1 — New York esophageal squamous cell carcinoma 1 — антиген эзофагеального плоскоклеточного рака 1, GAGE1 — G antigen 1 — G антиген 1) и способных их презентировать, в ряде исследований продемонстрировало эффективность в отношении нейробластомы высокого риска, а также рецидивов и рефрактерных форм саркомы Юинга, остеогенной саркомы и рабдомиосаркомы [1, 2]. У некоторых пациентов эффективность дендритноклеточных вакцин может быть потенцирована использованием ги-пометилирующих агентов (децитабина) [23, 24, 29, 33].
Применение моноклональных антител к GD2 на сегодняшний день является стандартом поддерживающей терапии нейробластомы высокого риска в протоколах лечения, предложенных исследовательскими группами COG (Children's Oncology Group — группа изучения опухолей у детей) и SIOPEN (International Society of Paediatric Oncology — Europe Neuroblastoma Group — международное общество детской онкологии — Европейская группа изучения ней-робластомы). Терапия антителами применяется после проведения высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток параллельно с дифференци-
ровочной терапией 13-цис-ретиноевой кислотой [27, 37]. Группа COG продемонстрировала эффективность применения антител в комбинации с интерлейкином-2 и гранулоцитарно-макро-фагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF — granulocyte-macrophage colony stimulating factor), проявляющуюся в значимом увеличении показателей общей и бессобытийной выживаемости пациентов при медиане времени наблюдения 2,1 года [44]. Дальнейшее наблюдение за данными пациентами выявило частичное нивелирование данного эффекта, однако выживаемость пациентов в группе, получавших иммунотерапию по-прежнему остается более высокой. Основными факторами токсичности применения антител к GD2 являются нейропати-ческая боль (52%), вызванная связыванием дис-иалоганглиозида на мембране периферических сенсорных нейронов и требующая введения высоких доз наркотических анальгетиков, реакции гиперчувствительности (25%) и синдром повышенной проницаемости капилляров (23%) [39]. Европейское исследование SIOPEN HR-NBL1 (high risk neuroblastoma — группа высокого риска) не выявило доказательств эффективности применения IL-2 в комбинации с химерным антителом Ch14.18, однако профиль токсичности был более приемлемым при исключении IL-2 из схемы терапии [40, 41]. Само по себе применение антител к GD2 увеличивало показатели выживаемости пациентов по сравнению с применением только дифференцировочной терапии. Исследовательсткая группа из Memorial Sloan Kettering Cancer Center под руководством N.K. Cheung продемонстрировала отличный эффект сочетания мышиного антитела к GD2 3F8 с GM-CSF с 13-цис-ретиноевой кислотой у пациентов, достигших полной или очень хорошей частичной ремиссии в ответ на индукционную терапию [12]. Показатели выживаемости пациентов при проведении только иммунотерапии и дифференцировочной терапии не отличались от уровня выживаемости больных, получивших высокодозную химиотерапию с поддержкой ау-тологичными стволовыми клетками [26]. В 2015 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA — Food and Drug Administration) одобрило препарат динутуксимаб (химерное антитело Ch14.18 к GD2) для лечения нейробластомы группы высокого риска [15].
Было показано, что дополнительными факторами, определяющими успех иммунотерапии антителами к GD2, являются полиморфизм гена FCy-рецептора FcyR2A-131 H/H, приводящий к его большей аффинности к константному фрагменту молекулы иммуноглобулина, а также несовпадение KIR-рецептора (KIR —
killer cell immunoglobulin-like receptors — иммуноглобулин-подобный рецептор NK-клеток) и KIR-лиганда после проведения реинфузии ге-мопоэтических стволовых клеток. Иммуноглобулин-подобный рецептор NK-клеток неспецифически распознает молекулы MHC I класса. При соответствии KIR-MHC I клетка не воспринимается как чужеродная и избегает уничтожения. В случае несоответствия KIR-MHC I и формировании иммунологического синапса путем образования комплекса антиген (GD2) — антитело — Fc-рецептор NK-клетка уничтожает опухолевую. Поскольку гены, кодирующие KIR-рецепторы и молекулы MHC I, наследуются независимо, несовпадение по системе KIR может возникнуть внутри одного организма. Данный сценарий рассматривается как благоприятный фактор прогноза при детских солидных опухолях после проведения аутологичной трансплантации гемо-поэтических стволовых клеток [13, 39].
Перспективным направлением иммунотерапии нейробластомы является создание T-клеток, несущих химерный антигенный рецептор (CAR — chimeric antigen receptor) к мембранным структурам опухоли. В качестве таких антигенов могут выступать GD2, CD171 (L1-CAM), DNAM1. Химерный антигенный рецептор представляет собой искусственно созданную конструкцию, состоящую из легкой и тяжелой цепей вариабельного фрагмента иммуноглобулина и фрагмента корецептора CD3Z, которая вводится в аутологичные T-клетки с помощью лентивирусного вектора. CAR второго и третьего поколений также содержат один или два костимуляторных домена (4-1BB, CD27, CD28, ICOS или OX40). T-клетка, несущая CAR, не требует антигенной презентации для собственной активации, а взаимодействует с антигеном на поверхности клетки-мишени за счет фрагмента иммуноглобулина, формирует иммунологический синапс и реализует программу клеточной цитотоксичности [25, 34].
Ингибиторы «иммунологических сверочных точек» — антитела, блокирующие рецептор PD1 и соответствующий лиганд PD-L1, имеют теоретические основания, чтобы найти применение в иммунотерапии нейробластомы. PD1 экспрессируется на T-лимфоцитах, тогда как PD-L1 — на антигенпрезентирующих и клетках-мишенях. Данная система выполняет роль корепрессора, т.е. ингибирует иммунный ответ, вступая в антагонистические взаимоотношения с костимуляторной системой (B7-CD28). Если после распознавании комплекса антигенного пептида и MHC I T-клетка получает больше активирующих сигналов (через рецепторные молекулы CD28) — запускается программа клеточной цитотоксичности, если больше ингибирующих
сигналов (через рецептор PD1) — наступает ее анергия [11, 18]. Нейробластома характеризуется небольшим количеством соматических мутаций и, соответственно, неоантигенов, образующихся при синтезе белка с мутировавших генов. однако при развитии феномена хромотрипсиса количество неоантигенов в клетках нейробластомы резко возрастает, и они становятся доступны для распознавания собственными T-лимфоцитами [4, 32]. При этом выключение корепрессорного каскада PD1-PD-L1 за счет применения блокирующих антител к соответствующим молекулам смещает баланс сигнализирования в сторону коактивационных факторов и приводит к запуску экзогенной программы апоптоза опухолевой клетки. Выявление хромотрипсиса может стать предиктивным биологическим маркером для прогнозирования эффективности применения ингибиторов «иммунологических сверочных точек» у пациентов с нейробластомой.
Таким образом, нейробластома, одна из наиболее иммуногенных опухолей детского возраста, рассматривается как потенциально удачная модель применения различных иммунотерапев-тических подходов в педиатрической онкологии. В создаваемых в настоящее время исследовательских протоколах и стандартах лечения данной опухоли иммунотерапии будет отведена ведущая роль в поддерживающей терапии пациентов группы высокого риска.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балдуева И.А., Данилова А.Б., Новик А.В. и др. Дендритные клетки, активированные раковотестикуляр-ными антигенами (РТА+), в лечении метастатических сарком мягких тканей // Вопросы онкологии. — 2014. — № 6. — С. 700-706.
2. Балдуева И.А., Нехаева Т.Л., Новик А.В. и др. Противоопухолевые вакцины на основе дендритных клеток // Природа. — 2018. — № 6 (1234). — С. 14-19.
3. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Малевич О.Б., Вар-фоломеева С.Р. Синдром опсоклонус-миоклонус и нейробластома (обзор литературы) // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). — 2014. — № 1. — С. 62-69.
4. Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C. et al. Signatures of mutational processes in human cancer // Nature. — 2013. — № 500 (7463). — P. 415-421. — doi: 10.1038.
5. Alexandrov L.B., Stratton M.R. Mutational signatures: the patterns of somatic mutations hidden in cancer genomes // Curr. Opin Genet Dev. — 2014. — № 24. — P. 52-60.
6. Ara Т., Song L., Shimada H. et al. Interleukin-6 in the bone marrow microenvironment promotes the growth and survival of neuroblastoma cells // Cancer Res. — 2009. — № 69. — Vol. 1. — P. 329-337.
7. Ara T.R., Nakata R., Sheard M.A.et al. Critical role of STAT3 in IL-6-mediated drug resistance in human neu-roblastoma // Cancer Res. — 2013. — № 73. — Vol. 13. — P. 3852-3864.
8. Asgharzadeh S., Salo J.A., Ji L. et al. Clinical significance of tumor-associated inflammatory cells in metastatic neuroblastoma // J. Clin. Oncol. — 2012. — № 30. — Vol. 28. — P. 3525-3532.
9. Banyer J.L., Hamilton N.H., Ramshaw I.A., Ramshaw A.J. Cytokine in innate and adaptive immunity // Rev. Immu-nogenet. — 2000. — Vol. 2. — P. 359-373.
10. Batlle E., Clevers H. Cancer stem cells revisited // Nat. Med. — 2017. — № 6. — Vol. 23(10). — P. 1124-1134.
11. Berghoff A.S., Ricken G., Widhalm G. et al. PD1 (CD279) and PD-L1 (CD274, B7H1) expression in primary central nervous system lymphomas (PCNSL) // Clin Neuro-pathol. — 2014. — № 33. — Vol. 1. — P. 42-49.
12. Cheung N.K., Lazarus H., Miraldi F.D. et al. Ganglioside GD2 specific monoclonal antibody 3F8: a phase I study in patients with neuroblastoma and malignant melanoma // J. Clin. Oncol. — 1987. — № 5. -Vol. 9. — P. 1430-1440.
13. Delgado D.C., Hank J.A., Kolesar J. et al. Genotypes of NK cell KIR receptors, their ligands, and Fcy receptors in the response of neuroblastoma patients to Hu14.18-IL2 immunotherapy // Cancer Res. — 2010. — № 70. — Vol. 23. — P. 9554-9561.
14. DeNardo D.G., Brennan D.J., Rexhepaj E. et al. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy // Cancer Dis-cov. — 2011. — № 1. — P. 54-67.
15. Dhillon S. Dinutuximab: first global approval // Drugs. — 2015. — № 75. — Vol. 8. — P. 923-927.
16. Egler R.A., Burlingame S.M., Nuchtern J.G., Russell H.V. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor levels as markers of disease extent and prognosis in neuroblas-toma // Clin Cancer Res. — 2008. — № 14. — Vol. 21. — P. 7028-7034.
17. Fischer J.P., Flutter B., Wesemann F. et al. Effective combination treatment of GD2-expressing neuroblastoma and Ewing's sarcoma using anti-GD2 ch14.18/CHO antibody with Vy9V52+ y5T cells // Oncoimmunology. — 2015. — № 5. — Vol. 1. — e1025194.
18. Fu J., Malm I.J., Kadayakkara D.K. et al. Preclinical evidence that PD1 blockade cooperates with cancer vaccine TEGVAX to elicit regression of established tumors // Cancer Res. -2014. — № 74. — Vol. 15. — P. 4042-4052.
19. Galluzzi L., Kroemer G. Necroptosis: a specialized pathway of programmed necrosis // Cell. — 2008. — № 135. — Vol. 7. — P. 1161-1163.
20. Grivennikov S.I., Greten F.R., Karin M. Immunity, inflammation, and cancer // Cell. — 2010. — № 140. — Vol. 6. — P. 883-899.
21. Hale G.A. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for pediatric solid tumors // Expert. Rev. Anticancer Ther. - 2005. — Vol. 5(5). — P. 835-846.
22. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. — 2011. — № 144. — Vol. 5. — P. 646-674.
23. Krishnadas D.K., Shapiro T., Lucas K. Complete remission following decitabine/dendritic cell vaccine for relapsed neuroblastoma // Pediatrics. — 2013. — № 131. — Vol. 1. — P. 336-341.
24. Krishnadas D.K., Shusterman S., Bai F. et al. A phase I trial combining decitabine/dendritic cell vaccine targeting MAGE-A1, MAGE-A3 and NY-ESO-1 for children with relapsed or therapy-refractory neuroblastoma and sarcoma // Cancer Immunol Immunother. — 2015. — № 64. — Vol. 10. — P. 1251-1260.
25. Künkele A., Taraseviciute A., Finn L.S. et al. Preclinical Assessment of CD171-Directed CAR T-cell Adoptive Therapy for Childhood Neuroblastoma: CE7 Epitope Target Safety and Product Manufacturing Feasibility // Clin Cancer Res. - 2017. - № 23. - Vol. 2. - P. 466-477.
26. Kushner B.H., Ostrovnaya I., Cheung I.Y et al. Lack of survival advantage with autologous stem-cell transplantation in high-risk neuroblastoma consolidated by anti-GD2 immunotherapy and isotretinoin // Oncotarget. — 2016. - № 7. - Vol. 4. - P. 4155-4166.
27. Ladenstein R., Weixler S., Baykan B. et al. Ch14.18 antibody produced in CHO cells in relapsed or refractory Stage 4 neuroblastoma patients: a SIOPEN Phase 1 study // MAbs. - 2013. - № 5. - Vol. 5. - P. 801-809.
28. Larsson K., Kock A., Idborg H. et al. COX/mPGES-1/ PGE2 pathway depicts an inflammatory-dependent high-risk neuroblastoma subset // Proc Natl Acad Sci USA. -
2015. - № 112. - Vol. 26. - P. 8070-8075.
29. Liu Y, Wu H.W., Sheard M.A. et al. Growth and activation of natural killer cells ex vivo from children with neuro-blastoma for adoptive cell therapy // Clin Cancer Res. -2013. - № 19. - Vol. 8. - P. 2132-2143.
30. Maris J.M., Hogarty M.D., Bagatell R., Cohn S.L. Neuroblastoma // Lancet. - 2007. - № 369. - P. 2106-2120.
31. Matthay K.K., Maris J.M., Schleiermacher G. et al. Neuroblastoma // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2016. - № 2. - P. 1-9.
32. Molenaar J.J., Koster J., Zwijnenburg D.A. et al. Sequencing of neuroblastoma identifies chromothripsis and defects in neuritogenesis genes // Nature. - 2012. -№ 483. - Vol. 7391. - P. 589-593.
33. Navid F., Armstrong M., Barfield R.C. Immune therapies for neuroblastoma // Cancer Biol. Ther. - 2009. - № 8. - Vol. 10. - P. 874-882.
34. Prapa M., Caldrer S., Spano C. et al. A novel anti-GD2/4-1BB chimeric antigen receptor triggers neuroblastoma cell killing // Oncotarget. - 2015. - № 6. - Vol. 28. - P. 24884-24894.
35. Rode A., Maass K.K, Willmund K.V. et al. Chromothripsis in cancer cells: An update // Int. J. Cancer. - 2016. -№ 138. - Vol. 10. - P. 2322-2333.
36. Scott A.M., Wolchok J.D., Old L.J. Antibody therapy of cancer // Nat Rev Cancer. - 2012. - № 12. - P. 278-287.
37. Shusterman S., London W.B., Gillies S.D. et al. Antitumor activity of hu14.18-IL2 in patients with relapsed/refractory neuroblastoma: a Children's Oncology Group (COG) phase II study // J. Clin. Oncol. - 2010. - № 28. -Vol. 33. - P. 4969-4975.
38. Siebert N., Eger C., Seidel D. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ch14.18/CHO in relapsed/refractory high-risk neuroblastoma patients treated by long-term infusion in combination with IL-2 // MAbs. - 2016. -№ 8. - Vol. 3. - P. 604-616.
39. Siebert N., Jensen C., Troschke-Meurer S. et al. Neuroblastoma patients with high-affinity FCGR2A, -3A and stimulatory KIR 2DS2 treated by long-term infusion of an-ti-GD2 antibody ch14.18/CHO show higher ADCC levels and improved event-free survival // Oncoimmunology. -
2016. - № 5. - Vol. 11. - e1235108.
40. Song L., Asgharzadeh S., Salo J. Valpha24-invariant NKT cells mediate antitumor activity via killing of tumor-associated macrophages // J. Clin. Invest. - 2009. - № 119. - Vol. 6. - P. 1524-1536.
41. Stephens P.J., Greenman C.D., Fu B. et al. Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development // Cell. — 2011. — № 144. — Vol. 1. — P. 27-40.
42. Suzuki M., Cheung N.K. Disialoganglioside GD2 as a therapeutic target for human diseases // Expert Opin Ther Targets. — 2015. — № 19. — Vol. 3. — P. 349-362.
43. White E., Karp C., Strohecker A.M. et al. Role of au-tophagy in suppression of inflammation and cancer // Curr. Opin. Cell Biol. — 2010. — № 22. — Vol. 2. — P. 212-217.
44. Yu A.L., Gilman A.L., Ozkaynak M.F. et al. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma // N. Engl. J. Med. — 2010. — № 363. — Vol. 14. — P. 1324-1334.
Поступила в редакцию 16.01.2018 г.
A.E. Druy12, S.A. Kulyova3
Neuroblastoma immunotherapy
1Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric
Hematology, Oncology and Immunology, Moscow 2 Research Institute of Medical Cell Technologies, Yekaterinburg
3N.N. Petrov National Research Center of Oncology, St-Petersburg
The recent data about innate and adaptive immunity against neuroblastoma are described in the article. The era of neuroblastoma immunotherapy started since the evidence of anti-GD2 monoclonal antibodies efficiency. Nowadays monoclonal antibodies against GD2 are introduced into schemes of maintenance therapy for high-risk neuroblastoma patients. Developing of T-cells expressing chimeric antigen receptor (CAR-T cells) directed to membrane antigens is the perspective of neuro-blastoma immunotherapy. PD1/PD-L1 blocking antibodies as immune checkpoint inhibitors have the theoretical evidence of potential effectiveness. Application of immunotherapeutic approaches in high-risk neuroblastoma patients together with conventional multimodal therapies requires further investigation.
Key words: children, neuroblastoma, immunotherapy, humoral and cellular immunity
