CC BY
1549
DOI: 10.15690/опоо.у411.1684
Ю.И. Ключагина1, З.А. Соколова2, М.А. Барышникова2
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России,
Москва, Российская Федерация
2
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва, Российская Федерация
Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей
Рецептор PD1 и его лиганды PDL1 и PDL2 наряду с CTLA4 являются представителями системы «иммунологических контрольных точек», основной функцией которых является регуляция и модуляция иммунного ответа, уменьшение вызванного иммунными клетками повреждения в органах и тканях, а также предупреждение запуска аутоиммунных процессов. Опухолевые клетки способны использовать PD1/ PDL1-сигнальный путь для предотвращения активации опухольспецифических Т-лимфоцитов и таким образом уклоняются от распознавания иммунной системой. Одним из перспективных методов иммунотерапии опухолей является разработка терапевтических анти-PD1 и анти-PDL1 моноклональных антител, приводящих к реактивации специфического противоопухолевого иммунного ответа. Оценка уровня экспрессии молекулы PDL1 рассматривается как потенциальный биомаркер прогноза эффективности и продолжительности лечения злокачественных новообразований, а также как предиктор ответа на анти-PD1/PDL1 иммунотерапию.
Ключевые слова: PD1, PDL1, иммунологические контрольные точки, иммунотерапия опухолей, моноклональные антитела.
(Для цитирования: Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей Онкопедиатрия. 2017;4(1):49-55. Doi: 10.15690/опоо.у4И.1684)
49
ВВЕДЕНИЕ
Многие исследования, посвященные иммунотерапии опухолей, направлены на поиск возможностей использования адаптивного иммунного ответа
для распознавания и направленного уничтожения новообразований. Предшествовавшие направления в иммунотерапии опухолей включали аллогенные трансплантаты стволовых клеток, местные инъекции
Yu.I. Klyuchagina1, Z.A. Sokolova2, M.A.Baryshnikova2
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation Experimental diagnostics and therapy of tumors Research Institute of N.N. Blokhin National Cancer
Research Center, Moscow, Russian Federation
Role of PD-1 Receptor and Its Ligands PD-L1 and PD-L2 in Cancer Immunotherapy
The receptor PD-1 and its ligands PD-L1 and PD-L2 along with the CTLA-4 are members of the immune checkpoints system which main functions are the regulation and modulation of immune response, decrease of the immune cell-mediated damage in tissues and organs, and control of the autoimmune processes. Tumor cells may utilize PD-1/PD-L1 pathway to prevent the activation of tumor-specific lymphocytes and thus evade immune recognition. One of the promising methods of tumor immunotherapy is the development of therapeutic anti-PD-1 and anti-PD-L1 monoclonal antibodies leading to the reactivation of specific antitumor immune response. Assessment of the molecule PD-L1 expression level is considered to be a potential biomarker to predict the clinical efficacy and duration of treatment of malignant tumors, and also a predictor of response to anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy. Key words: PD-1, PD-L1, immune checkpoints, cancer immunotherapy, monoclonal antibody. (For citation: Klyuchagina Yu.I., Sokolova Z.A., Baryshnikova M.A. Role of PD-1 Receptor and Its Ligands PD-L1 and PD-L2 in Cancer Immunotherapy. Onkopediatria. 2017;4(1):49-55. Doi: 10.15690/onco.v4i1.1684)
агентов, вызывающих воспаление (например, вакцина БЦЖ), применение провоспалительных цито-кинов, вакцины против рака, клеточную терапию, блокирование так называемых иммунологических контрольных точек (Immunological checkpoints) [1].
В случае успеха иммунотерапия обеспечит длительную стойкую ремиссию злокачественных новообразований, однако до недавнего времени данное направление было ограничено невысоким противоопухолевым эффектом.
Существует концепция иммунного надзора над опухолью, согласно которой клетки иммунной системы могут влиять на рост и прогрессию злокачественного новообразования развитием локального воспаления, продукцией специфичных антител к опухольассоциированным антигенам, цитолизом опухолевой клетки посредством NK-, NKT-клеток, CD8+ Т-лимфоцитов. Однако опухолевые клетки способны подавлять направленный иммунный ответ, используя различные механизмы. Один из молекулярных механизмов основан на передаче ингибирующего сигнала от рецепторов CTLA4 или PD1 на CD8+ Т-лимфоцитах, что вызывает анергию опухольспецифических клонов [2]. Иммунологические контрольные точки — это система ингибиторных механизмов, которые участвуют в регуляции активации иммунного ответа, модулируют его, ограничивают вызванные иммунными клетками повреждения в органах и тканях, а также препятствуют запуску аутоиммунных реакций [3].
Рецептор PD1 экспрессируется на поверхности активированных Т- и В-лимфоцитов [4]. Его взаимодействие с лигандом PDL1 на опухолевых клетках и клетках опухолевого микроокружения приводит к увеличению иммуносупрессивного эффекта и способствует подавлению противоопухолевого иммунного ответа [5, 6].
В настоящее время разработка препаратов-блокаторов контрольных точек иммунитета (CTLA4, PD1, PDL1) с высоким противоопухолевым эффектом представляет огромный интерес для исследователей, и в этом направлении иммунотерапии опухолей уже получены впечатляющие результаты. А поиск дальнейших решений в фундаментальных вопросах современной онкологии существенно расширит возможности подобных блокирующих реагентов. Стратификация опухолей позволила бы более точно определять целевую группу пациентов для каждого конкретного препарата, увеличив тем самым эффективность лечения. Клинические исследования анти-PD1-мАТ и анти-PDL1-мАТ в детской онкологии только начаты и почти ничего не известно об уровне экспрессии PDL1 на опухолевых клетках наиболее распространенных злокачественных новообразований детей.
РОЛЬ PD1/PDL1 СИГНАЛЬНОГО ПУТИ В
ПОДДЕРЖАНИИ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА
В основе активации Т-клеточного иммунного ответа лежит специфическое взаимодействие уни-
кального Т-клеточного рецептора (T-cell receptor, TCR) с комплексом молекулы главного комплекса гистосовместимости (Major histocompatibility complex, MHC) и пептидным фрагментом антигена на мембране антигенпрезентирующей клетки. Для активации Т-клеточного иммунного ответа необходимы костимулирующие сигналы, такие как молекулы CD80/86 на поверхности антигенпрезенти-рующей клетки и молекула CD28 на поверхности Т-лимфоцита. Одновременное взаимодействие TCR с комплексом MHC/пептид и CD80/86 с CD28 запускает в Т-лимфоците процессы активации, пролиферации и продукции цитокинов. Однако помимо костимулирующих существуют еще и инги-бирующие сигналы, самые известные из которых CTLA4 и PD1. Взаимодействие PDL1 и PDL2 с рецептором PD1 конкурирует со стимулирующими сигналами CD80/86-CD28 и таким образом снижает активность Т-лимфоцитов [1].
Рецептор PD1 (Programmed cell death-1; CD279), как и CTLA4, относится к семейству CD28, экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах, моноцитах, NK-клетках [7]. Экспрессию PD1 также часто обнаруживают на опухольинфильтрирующих клетках [8]. PD1 имеет два лиганда — PDL1 (CD274; B7-H1) и PDL2 (CD273; В7^С) [9].
Ингибиторные лиганды PDL1 и PDL2 играют важную роль в иммунном гомеостазе. PDL1 взаимодействует с двумя рецепторами — В7-1 (CD80) и PD1 (CD279), экспрессируется на Ти В-лимфоцитах, дендритных клетках, макрофагах, эндотелиальных, гемопоэтических и эпителиальных клетках [10-12]. Кроме того, экспрессия PDL1 была обнаружена у взрослых пациентов на клетках многих типов злокачественных опухолей, таких как меланома [13], почечно-клеточный рак [14], немелкоклеточный рак легкого [15], опухоли головы и шеи [16], опухоли желудочно-кишечного тракта [17], рак яичника [18], лимфомы, лейкозы [19], а у детей — на клетках лимфомы Ходжкина, глиобластомы и нейробластомы. PDL2 имеет ограниченную экспрессию на активированных макрофагах и дендритных клетках и связывается главным образом с PD1 рецептором [13].
Взаимодействие PD1/PDL1 в естественных условиях необходимо для предотвращения чрезмерного повреждения клеток и тканей при развитии хронического воспаления и активации иммунной системы в ответ на проникновение чужеродного агента, для блокирования иммунной системы во время беременности, приживления аллотрансплантата, а также влияет на патогенез аутоиммунных заболеваний [20-22].
В экспериментах c использованием мышиной модели было выявлено, что дефицит PD1 манифестирует после первого года жизни такими заболеваниями, как дилатационная кардиомиопатия, сахарный диабет 1-го типа, волчаночноподобный синдром, двусторонний гидронефроз [23].
50
РОЛЬ PD1 И ЕГО ЛИГАНДОВ PDL1 И PDL2
В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ
H. Nishimura и соавт. в 1999 г. впервые в своей работе in vivo на нокаутных мышах, дефицитных по PD1, продемонстрировали, что PD1 может выступать как блокатор иммунного ответа [24]. После открытия его лигандов — PDL1 и PDL2 — было показано, что PDL1 экспрессируется на поверхности множества опухолей и, вероятно, вовлечен в процесс уклонения опухоли от распознавания иммунной системой [4].
Существуют две ведущие модели — нативная и адаптивная, объясняющие возможность экспрессии PDL1 опухолевыми клетками [2]. В нативной модели на клетках опухоли изначально детерминируются PDL1. Примером таких новообразований могут служить глиобластомы и лимфомы [25]. В адаптивной модели клетки опухоли начинают экспрессировать PDL1 для уклонения от иммунного надзора только после воздействия направленных против ее клеток CD8+ Т-лимфоцитов, что приводит к усилению резистентности новообразования к воздействию факторов иммунной системы [1].
В результате PD1/PDL1 взаимодействия происходит блокирование активации и пролиферации Т-лимфоцитов, а также продукции ими цитокинов и хемокинов [13]; индуцирование апоптоза CD8+ Т-лимфоцитов, направленных против опухолевых клеток [4]; дифференцировка CD4+ Т-лимфоцитов в Fохр3+ регуляторные Т-лимфоциты (Treg), участвующие в супрессии иммунного ответа [26].
PD1 имеет иммунорецепторный тирозиновый ингибирующий (Immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif, ITIM) и иммунорецепторный тиро-зиновый активирующий (Immunoreceptor tyrosine-based switch motif, ITSM) мотив в участке молекулы, расположенной в цитоплазме, что обусловливает его блокирующее действие. При активации PD1 тирозин-фосфатаза SHP2 взаимодействует с мотивом ITSM, что приводит к дефосфорилированию сигнальных молекул, таких как Syk и PI3K [27].
CD28 и интерлейкин (Interleukin, IL) 2 способны нивелировать блокирующее действие PD1 на Т-лимфоциты. IL2 активирует Akt через STAT5, предотвращая PD1-опосредованное блокирование Akt-пути [28]. PD1/PDL1 путь также участвует в регуляции эффекторных функций Т-лимфоцитов, предотвращает дальнейшую селекцию Т-лимфоцитов, направленных против собственных клеток организма [7]. В результате взаимодействия PDL1 на В-лимфоцитах и PD1 на CD4+ Т-лимфоцитах в зародышевом центре фолликула происходит регуляция формирования В-клеток памяти. Было установлено, что при снижении экспрессии PD1 популяция В-клеток памяти заметно снижается [29].
В тимусе экспрессия PDL1 была обнаружена на клетках коркового и мозгового вещества, участвующих в позитивной и негативной селекции Т-лимфоцитов [17].
Возможность с помощью PDL1 ингибировать противоопухолевый иммунный ответ распространяется и на лимфатические узлы. PDLl-экспрес-сирующие дендритные клетки мигрируют из опухоли в лимфатические узлы, где PDL1 взаимодействует с В7-1 (CD80) и PD1 рецепторами на Т-лимфоцитах, что ведет к инактивации последних [8].
В ряде исследований продемонстрирован-но участие Т-лимфоцитов в модуляции иммунного ответа. Активированные CD8+ Т-лимфоциты в опухолевом микроокружении вырабатывают интерферон (Interferon, IFN) у. В результате на поверхности клеток опухоли и ее микроокружения повышается экспрессия PDL1, так как промотор гена PDL1 имеет элемент ответа к регуляторному фактору интерферона (Interferon regulatory factor, IRF) 1 [30]. Повышение экспрессии PDL1 на поверхности опухолевых клеток, опосредованное сигналом от IFNyR к STAT1, а также другими сигнальными путями через рецепторы тирозинкиназ (EGFR, ALK, ROS, HER2 и др.), приводит к активации митогенактивируемой протеинкиназы (сигнальный путь MAPK), Akt и STAT3 путей [6, 31, 32].
В настоящее время установлено, что передача сигнала через PD1 в некоторых ситуациях может не только блокировать действие иммунной системы, но и, напротив, усиливать активацию Т-лимфоцитов [33]. Механизм этого влияния до конца не изучен, но, вероятно, связан со способностью PD1 ингибировать индуцированный IFNy синтез окиси азота [34].
Активация PD1/PDL1/PDL2 путей считается одним из ключевых механизмов развития имму-носупрессии при злокачественных новообразованиях, поэтому молекула PD1 и ее лиганды PDL1 и PDL2 являются перспективными терапевтическими мишенями.
Клеточный состав микроокружения опухоли также играет немаловажную роль в блокировании противоопухолевого иммунного ответа и прогрессии новообразования. Опухоль способна вызывать подавление иммунного ответа, повышая экспрессию блокирующих молекул, таких как PDL1, как на клетках самой опухоли, так и на опухольинфиль-трирующих клетках [35].
Опухолевое микроокружение включает клетки самой опухоли, опухольинфильтрирующие иммунные клетки (лимфоидные и миелоидные), способные стимулировать или ингибировать иммунный ответ, и стромальные клетки (опухольассоцииро-ванные фибробласты и эндотелиальные клетки), обусловливающие структурную интеграцию опухоли [36]. FoxP3+/CD4+ Т-регуляторные клетки ^reg) и миелоидные супрессорные клетки (MDSCs) продуцируют противовоспалительные цитоки-ны IL10 и трансформирующий ростовой фактор (Transforming growth factor, TGF) p, ингибируя активность Т-лимфоцитов [5, 6]. NK-клетки вырабатывают цитотоксические гранулы, содержащие перфорин и протеазы, и секретируют IFNy, кото-
51
рый активирует окружающие провоспалитель-ные М1-макрофаги [37]. Противовоспалительные М2-макрофаги блокируют противоопухолевый иммунный ответ, продуцируя IL10 и TGFß, и способствуют метастазированию опухоли путем высвобождения матриксных металлопротеиназ (Matrix metalloproteinases, MMPs) [11]. MMPs и TGFß также секретируются окружающими тучными клетками [38].
PD1 И PDL1 ИММУНОТЕРАПИЯ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
Иммунотерапия является одним из методов лечения злокачественных новообразований в онкологии. Десятилетиями шли разработки различных методов иммунотерапии, но в практическом отношении результаты этой работы были не так велики. Однако результаты клинических испытаний ингибиторов «блокаторов иммунной системы» положили начало новой эре в лечении рака, в которой иммунотерапии отведена одна из главных ролей.
Инактивация in vitro PD1 увеличивает пролиферацию Т-лимфоцитов, а также продукцию ими цитокинов [39]. Блокирование PDL1 значительно увеличивает пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов в кокультуре клеток Т-лимфоцитов и клеток рака яичника, Т-лимфоцитов и клеток немелкоклеточного рака легкого [18, 36].
Синергичный эффект одновременного блокирования двух неперекрывающихся иммунных контрольных точек (PD1 и CTLA4) приводит в эксперименте к регрессии опухоли у 2/3 мышей, что связано с устранением дисфункции Т-лимфоцитов, увеличением их пролиферации и секреции цитокинов, ингибированием супрессивной функции FoxP3+/CD4+ Т-регуляторных клеток (ïïeg) [28, 40]. Доклинические исследования комбинации блокирования PD1/PDL1 пути с другими иммуно-терапевтическими методами продемонстрировали синергизм действия и улучшение активности иммунной системы, что оправдывает рациональность будущих комбинированных исследований на пациентах [1]. В исследованиях продемонстрирована прямая зависимость между высоким уровнем экспрессии PDL1 и неблагоприятными клиническими исходами при остеосаркомах. J. Shen и соавт. предложили метод, основанный на определении РНК, кодирующей PDL1, с помощью метода количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (qRT-PCR) для определения уровня экспрессии протеина PDL1 при остеосаркомах [21].
В настоящее время проводятся испытания препаратов (ниволумаб, пембролизумаб), ингибиру-ющих PD1/PDL1 путь, для рецидивирующих или рефрактерных опухолей; Детская онкологическая группа (Children's Oncology Group, COG) проводит фазы I/II исследования (NCT02304458) монотерапии ниволумабом или в комбинации с ипилиму-
мабом (анти-С^А4) [41]. Однако, по мнению ряда авторов, применение блокаторов иммунологических контрольных точек может иметь меньшую эффективность в детской онкологии по сравнению со злокачественными новообразованиями у взрослых (меланома, немелкоклеточный рак легкого), что связано с крайне низким процентом возвратных мутаций в детском возрасте (<1 мутации на 1 Mb для детской онкологии по сравнению с 15 на 1 Mb для меланомы у взрослых) [39, 42]. Кроме того, клетки многих сарком не экспрессируют на своей поверхности MHC, который необходим для активации Т-клеточного ответа [41].
Изучение ниволумаба (BMS-936558/MDX-1106) — первого анти-PD! моноклонального антитела — было начато в 2010 г. В первой фазе клинического исследования приняли участие 39 пациентов с рефрактерными опухолями с мета-стазированием: с метастатической меланомой, колоректальным раком, немелкоклеточным раком легкого, раком почки, простаты. Уже в течение первой фазы испытания препарата был продемонстрирован явный противоопухолевый эффект ниволумаба при его относительной безопасности [43]. Дальнейшие клинические исследования проходили по ускоренной программе, и в декабре 2014 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA) одобрило ниволумаб для лечения метастатической меланомы [44], а в марте 2015 г. — для лечения метастатического рака легкого [45].
Другой анти-PD! препарат, пембролизумаб (МК-3475), в проведенном исследовании KEYN0TE-001 также показал выраженный противоопухолевый эффект и высокую безопасность [46]. В октябре 2015 г. FDA одобрило применение препарата пембролизумаб в качестве второй линии лечения пациентов с метастатической меланомой и метастатическим раком легкого [45].
Кроме того, в мае 2014 г. была завершена первая фаза клинических испытаний IgG1 анти-PDL1 моноклонального антитела 3-го поколения — ате-золизумаба (MPDL3280A). В исследование были включены 175 пациентов, страдавших разными формами рака — немелкоклеточным раком легкого, метастатической меланомой, почечно-клеточ-ным раком. Примерно у 18% больных было зафиксировано уменьшение размеров опухолей. Авторы выяснили, что эффективней препарат был у пациентов с высокой экспрессией PDL1 и гена CTLA4 [3].
Противоопухолевая активность и выраженность побочных эффектов ингибиторов PDL1 и PD1 довольно схожи. Ведутся работы по выявлению потенциальных различий в противоопухолевом эффекте и выраженности побочных реакций данных препаратов. Так, показано, что при блокировании только PDL1 сохраняется активность PDL2, которая может снижать противоопухолевый иммунный ответ, но при этом сохраняется способ-
52
ность к предотвращению аутоагрессии против нормальных клеток организма [1].
Перспективной для применения иммунотерапии в детской онкологии является нейробластома, представляющая собой злокачественную солидную опухоль, характерную для раннего детского возраста, которая развивается из симпатической нервной системы и имеет высокий риск метаста-зирования. Общая выживаемость в целом составляет около 50% [47, 48]. Yu. Mao и соавт. в своем исследовании на мышиной модели (TH-MYCN) продемонстрировали высокий противоопухолевый эффект при применении комбинации высокоселективного ингибитора CSF1R (колониестимулиру-ющего фактора) (BLZ945) и моноклональных анти-PD1/PDL1 антител, что приводило к активации миелоидных супрессорных клеток и ограничению прогрессирования нейробластомы [49].
В настоящее время ведутся работы по изучению экспрессии PDL1 клетками глиомы. По данным ряда авторов, существует прямая зависимость между уровнем экспрессии PDL1 на опухолевых глиальных клетках и степенью злокачественности новообразования [12, 45, 50]. J. Zeng и соавт. в своей работе продемонстрировали, что позитивная экспрессия клетками глиомы головного мозга PDL1 коррелирует с низкой общей и низкой безрецидивной выживаемостью больных, а также с неблагоприятным прогнозом у больных с глиомами IV степени с длительной выживаемостью (общая выживаемость >12 мес) [6].
PDL1 КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ МАРКЕР
ПРОГНОЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
Изучение экспрессии молекулы PDL1 на опухолевых клетках и опухольинфильтрирующих Т-лимфоцитах может помочь в оценке эффективности и продолжительности лечения применяемых в иммунотерапии препаратов, нацеленных на блокирование PDL1. В настоящее время не существует стандартизированных методов для оценки экспрессии PDL1. Иммунногистохимическое окрашивание — наиболее распространенный метод, но и он не лишен недостатков. На результаты исследования влияют такие факторы, как качество используемых анти-PDL! антител и метод фиксации исследуемого материала [37]. PDL1 — динамический маркер, его
экспрессия может изменяться со временем и зависеть от проводимой терапии [1].
Тем не менее иммуногистохимический метод используется для оценки экспрессии PDL1 в соответствии с динамическими изменениями в течение проводимой таргетной терапии. Гиперэкспрессия PDL1 является важным условием для опухолевого роста и метастазирования и выявляется примерно в 50% опухолей человека [5, 40]. Проведенные клинические исследования указывают на то, что уровень экспрессии молекулы PDL1 опухолевыми клетками и клетками опухолевого микроокружения является потенциальным биомаркером прогнозирования течения злокачественных новообразований и может быть использован как предиктор ответа на анти-PD1/PDL1 иммунотерапию [51]. Во многих исследованиях используют анти-PD1/PDL1 моноклональные антитела для анализа связи между развиваемым клиническим улучшением и уровнем экспрессии PD1 на опухольинфильтрирующих Т-лимфоцитах. Большинство из этих исследований показывают, что у пациентов с PDL1-позитивными опухолями развивается больший ответ на терапию, чем у PDL1-негативных [1].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Изучение механизмов регуляции противоопухолевого иммунитета и разработка анти-PD1 и анти-PDL1 препаратов открывают новую эру иммунотерапии в лечении пациентов с онкологическими заболеваниями, рефрактерными к стандартным схемам терапии. В настоящее время ведется множество исследований, направленных на изучение возможности использования ингибиторов конт-рольных точек в терапии таких злокачественных новообразований в детской онкологии, как рак яичников, рак мочевого пузыря, опухоли головы и шеи, рак молочной железы, гепатоцеллюлярная карцинома, лимфомы, лейкозы.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Не указан.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
53
ЛИТЕРАТУРА
1. Swaika A, Hammond WA, Joseph RW. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy. Mol Immunol. 2015;67(2 Pt A):4-17. doi: 10.1016/j. molimm.2015.02.009.
2. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. doi: 10.1038/nrc3239.
3. Боголюбова А.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Иммунотерапия опухолей, осно-
ванная на блокировке иммунологических контрольных «точек» («чекпойнтов») // Медицинская иммунология. — 2015. — Т.17. — №5 — С. 395406. [Bogolyubova AV, Efimov GA, Drutskaya MS, Nedospasov SA. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune checkpoints. Medical Immunology (Russia). 2015;17(5):395-406. (In Russ).] doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-395406.
4. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793-800. doi: 10.1038/nm730.
5. Quezada SA, Peggs KS. Exploiting CTLA-4, PD-1 and PD-L1 to reactivate the host immune response against cancer. Br J Cancer. 2013;108(8):1560-1565. doi: 10.1038/bjc.2013.117.
6. Zeng J, Zhang X, Chen H, et al. Expression of programmed cell death-ligand 1 and its correlation with clinical outcomes in gliomas. Oncotarget. 2016;7(8):8944-8955. doi: 10.18632/oncotar-get.6884.
7. Greenwald RJ, Freeman GJ, Sharpe AH. The B7 family revisited. Annu Rev Immunol. 2005;23:515-548. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115611.
8. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704. doi: 10.1146/ annurev.immunol.26.021607.090331.
9. Curran MA, Montalvo W, Yagita H, Allison J. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(9):4275-4280. doi: 10.1073/ pnas.0915174107.
10. Haworth KB, Leddon JL, Chen CY, et al. Going back to class I: MHC and immunotherapies for childhood cancer. Pediatr Blood Cancer. 2015;62(4):571-576. doi: 10.1002/pbc.25359.
11. Elinav E, Nowarski R, Thaiss CA, et al. Inflammation-induced cancer: crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms. Nat Rev Cancer. 2013;13(11):759-771. doi: 10.1038/nrc3611.
12. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol. 2012;24(2):207-212. doi: 10.1016/j.coi.2011.12.009.
13. Liu J, Hamrouni A, Wolowiec D, et al. Plasma cells from multiple myeloma patients express B7-H1 (PD-L1) and increase expression after stimulation with IFN-gamma and TLR ligands via a MyD88-, TRAF6-, and MEK-dependent pathway. Blood. 2007;110(1):296-304. doi:10.1182/blood-2006-10-051482.
14. Thompson RH, Kwon ED. Significance of B7-H1 overexpression in kidney cancer. Clin Genitourin Cancer. 2006;5(3):206-211. doi: 10.3816/ CGC.2006.n.038.
15. Mao Y, Li W, Chen K, et al. B7-H1 and B7-H3 are independent predictors of poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer. Oncotarget. 2015;6(5):3452-3461. doi: 10.18632/oncotarget.3097.
16. Lyford-Pike S, Peng S, Young GD, et al. Evidence for a role of the PD-1: PD-L1 pathway in immune resistance of HPV-associated head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res. 2013;73(6):1733-1741. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2384.
17. Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, et al. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal
cancer. Clin Cancer Res. 2005;11(8):2947-2953. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469.
18. Maine CJ, Aziz NH, Chatterjee J, et al. Programmed death ligand-1 over-expression correlates with malignancy and contributes to immune regulation in ovarian cancer. Cancer Immunol Immunother. 2014;63(3):215-224. doi: 10.1007/s00262-013-1503-x.
19. Steidl C, Shah SP, Woolcock BW, et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature. 2011;471(7338):377-381. doi: 10.1038/nature09754.
20. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted CD8 T-cells during chronic viral infection. Nature. 2006;439(7077):682-687. doi: 10.1038/nature04444.
21. Shen JK, Cote GM, Choy E, et al. Programmed cell death ligand 1 expression in osteosarcoma. Cancer Immunol Res. 2014;2(7):690-698. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0224.
22. Ramsay AG. Immune checkpoint blockade immunotherapy to activate anti-tumor T-cell immunity. Br J Haematol. 2013;162(3):313-325. doi: 10.1111/ bjh.12380.
23. Okazaki T, Honjo T. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. Int Immunol. 2007 ;19(7):813-824. doi: 10.1093/intimm/ dxm057.
24. Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity. 1999;11(2):141-151. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80089-8.
25. Parsa AT, Waldron JS, Panner A, et al. Loss of tumor suppressor PTEN function increases B7-H1 expression and immunoresistance in glioma. Nat Med. 2007;13(1):84-88. doi: 10.1038/nm1517.
26. Wang L, Pino-Lagos K, de Vries VC, et al. Programmed death-1 ligand signaling regulates the generation of adaptive Foxp3+CD4+ regulatory T-cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(27):9331-9336. doi: 10.1073/pnas.0710441105.
27. Chemnitz JM, Parry RV, Nichols KE, et al. SHP-1 and SHP-2 associate with immunoreceptor tyrosine-based switch motif of programmed death 1 upon primary human T cell stimulation, but only receptor ligation prevents T cell activation. J Immunol. 2004; 173(2):945-954. doi: 10.4049/jimmu-nol.173.2.945.
28. Zitvogel L, Kroemer G. Targeting PD-1/PD-L1 interactions for cancer immunotherapy. Oncoimmunology. 2012;1(8):1223-1225. doi: 10.4161/onci.21335.
29. Good-Jacobson KL, Szumilas CG, Chen L, et al. PD-1 regulates germinal center B-cell survival and the formation and affinity of long-lived plasma cells. Nat Immunol. 2010;11(6):535-542. doi: 10.1038/ ni.1877.
30. Flies DB, Chen L. The new B7s: playing a pivotal role in tumor immunity. J Immunother. 2007;30(3):251-260. doi: 10.1097/CJI.0b013e31802e085a.
54
31. Vanneman M, Dranoff G. Combining immunotherapy and targeted therapies in cancer treatment. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):237-251. doi: 10.1038/ nrc3237.
32. Kawakami Y, Yaguchi T, Sumimoto H, et al. Improvement of cancer immunotherapy by combining molecular targeted therapy. Front Oncol. 2013;3:136. doi: 10.3389/fonc.2013.00136.
33. Goubran HA, Kotb RR, Stakiw J, et al. Regulation of tumor growth and metastasis: the role of tumor microenvironment. Cancer Growth Metastasis. 2014;7:9-18. doi: 10.4137/CGM.S11285.
34. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013;369(2):122-133. doi: 10.1056/ NEJMoa1302369.
35. Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999;5(12):1365-1369. doi: 10.1038/70932.
36. Nelson D, Fisher S, Robinson B. The "Trojan Horse" approach to tumor immunothera-py: targeting the tumor microenvironment. J Immunol Res. 2014;2014:789069. doi: 10.1155/2014/789069.
37. Mentlik JA, Cohen AD, Campbell KS. Combination immune therapies to enhance anti-tumor responses by NK cells. Front Immunol. 2013;4:481. doi: 10.3389/fimmu.2013.00481.
38. Krstic J, Santibanez JF. Transforming growth factor-beta and matrix metalloproteinases: functional interactions in tumor stroma-infiltrating myeloid cells. ScientificWorldJournal. 2014;2014:521754. doi: 10.1155/2014/521754.
39. Watson IR, Takahashi K, Futreal PA, Chin L. Emerging patterns of somatic mutations in cancer. Nat Rev Genet. 2013;14(10):703-718. doi: 10.1038/ nrg3539.
40. Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. PD-L1 interacts specifically with B7-1 to inhibit T cell proliferation. Immunity. 2007;27(1):111-122. doi: 10.1016/j. immuni.2007.05.016.
41. Roberts SS, Chou AJ, Cheung NK. Immunotherapy of childhood sarcomas. Front Oncol. 2015;5:181. doi: 10.3389/fonc.2015.00181.
42. Hodis E, Watson IR, Kryukov GV, et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. 2012;150(2):251-263. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.024.
43. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol. 2010;28(19):3167-3175. doi: 10.1200/ JC0.2009.26.7609.
44. Deeks ED. Nivolumab: a review ofits use in patients with malignant melanoma. Drugs. 2014;74(11):1233-1239. doi: 10.1007/s40265-014-0234-4.
45. Reichert JM. Antibodies to watch in 2015. MAbs. 2015;7(1):1-8. doi: 10.4161/19420862.2015. 988944.
46. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. KEYNOTE-006investigators. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. New Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532. doi: 10.1056/NEJMoa1503093.
47. Johnsen JI, Kogner P, Albihn A, Henriksson MA. Embryonal neural tumours and cell death. Apoptosis. 2009;14(4):424-438. doi: 10.1007/s10495-009-0325-y.
48. Louis CU, ShohetJM. Neuroblastoma: molecular pathogenesis and therapy. Annu Rev Med. 2015;66:49-63. doi: 10.1146/annurev-med-011514-023121.
49. Mao Y, Eissler N, Blanc K, et al. Targeting suppressive myeloid cells potentiates checkpoint inhibitors to control spontaneous neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3849-3859. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1912.
50. Wilmotte R, Burkhardt K, Kindler V, et al. B7-homolog 1 expression by human glioma: a new mechanism of immune evasion. Neuroreport. 2005;16(10):1081-1085. doi: 10.1097/00001756-200507130-00010.
51. Chu F, Neelapu SS. Anti-PD-1 antibodies for the treatment of B-cell lymphoma: Importance of PD-1+ T-cell subsets. Oncoimmunology. 2014;3(1):e28101. doi: 10.4161/onci.28101.
55
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Ключагина Юлия Ивановна, студентка 6-го курса Дирекции образовательных программ лечебного факультета ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России Адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, e-mail: klyuchagina92@mail.ru, SPIN-код: 9318-0741, ORdD: http://orcid.org/0000-0003-2748-9208
Соколова Зинаида Александровна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник
лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ экспериментальной
диагностики и терапии опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24; тел.: +7 (499) 324-10-65,
e-mail: zasokolova@mail.ru, SPIN-код: 3053-5482, ORdD: http://orcid.org/0000-0003-4755-5313
Барышникова Мария Анатольевна, кандидат фармакологических наук, заведующая лабораторией
экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ экспериментальной диагностики и
терапии опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, e-mail: ma_ba@mail.ru,
SPIN-код: 6142-6675, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6688-8423
