CC BY
202
Каральник Б. В.1, Рамм А. Н.2
1 Научный центр гигиены и эпидемиологии имени Х. Жуматова, Алматы, Филиал Национального центра общественного здравоохранения, Астана;
2 Филиал компании Pfizer Export B. V. в Казахстане, Алматы, Казахстан
ИММУНОСУПРЕССИЯ: НЕОБХОДИМОСТЬ И ВОЗМОЖНОСТЬ ЗАЩИТЫ ПАЦИЕНТОВ ОТ ИНФЕКЦИЙ ВАКЦИНАЦИЕЙ
Karalnik B. V.1, Ramm A. N.
1 Scientific Center of Hygiene and Epidemiology named after H. Zhumatov, Almaty, Branch of the National Center for Public Health, Astana;
2 Pfizer Export B. V. (branch in Kazakhstan), Almaty, Kazakhstan
IMMUNOSUPRESSION: THE NEED AND OPPORTUNITY TO PROTECT PATIENTS AGAINST INFECTIONS BY VACCINATION
Резюме. Иммуносупрессия, обусловленная многими заболеваниями и/или необходимыми средствами лечения, приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям, более тяжёлому их течению, более частым инвалидизации и летальности. Защита таких пациентов от инфекций методами вакцинации уменьшает указанные риски. В обзоре обсуждаются используемые сегодня дефиниции «целевые группы» и «группы риска». На многих примерах представлены размеры наносимого инфекциями урона в группах риска (пациенты с иммуносупрессией) в сравнении с уроном в общей популяции, возможности и оценка эффективности вакцинации групп риска. По результатам различных исследований рассмотрены особенности схем вакцинации групп риска в сравнении с вакцинацией целевых групп в общей популяции.
Ключевые слова: иммуносупрессия, инфекции, урон от инфекций, вакцинация, эффективность.
Abstract. Due to huge number of diseases and/or necessary of their treatment, immunosuppression leads to increased susceptibility to infections, their more severe course, more frequent disability and mortality. Protecting these patients from vaccine-preventable infections reduces these risks. The review discusses the definitions of "target groups" and "risk groups" used today. Many examples show the size of damage caused by infections in risk groups (patients with immunosuppression) in comparison with damage in the general population, the possibilities and evaluation of the effectiveness of vaccination of risk groups. According to the results of various studies, the features of vaccination schemes of risk groups were considered in comparison with vaccination of target groups in the general population.
Key words: immunosuppression, infections, damage from infections, vaccination, effectiveness.
Группы риска и целевые группы. Группы риска — многозначное понятие. В медицинском аспекте такие группы включают людей, у которых имеется повышенный, в сравнении с общей популяцией, риск инфекционных заболеваний, связанный с состоянием организма (иммуносупрессия), возрастом, местом постоянного или временного проживания, характером работы. Наиболее высокий относительный ущерб инфекции наносят в группах людей с иммуносупрессией, обусловленной различными патологическими состояниями, применяемой по необходимости иммуносу-
прессивной терапией и возрастом старше 65 лет. Существенное уменьшение риска, обусловленного повышенной вероятностью инфекционной патологии, возможно путём профилактической вакцинации против инфекций, наносящих серьёзный урон (тяжесть заболевания, инвалидизация, летальность).
Исторически, до разработки вакцин, группой риска для многих инфекций являлось все население или определённые возрастные группы. Только проведение массовой иммунизации разработанными вакцинами коренным образом изменило ситуацию. В на-
стоящем обзоре на основе анализа примеров ущерба от инфекций и эффективности вакцинации рассмотрены основные принципы, на основании которых разработаны правила вакцинации групп риска, в которых урон обусловлен иммуносупрессией. Дефекты иммунной системы (иммунокомпрометация) могут быть вызваны различными причинами: врождённые дефекты (первичные иммуноде-фициты) и вторичные иммунодефициты, вызванные заболеваниями и/или средствами их лечения. Люди этих групп особенно часто становятся мишенью возбудителей различных инфекционных заболеваний и нередко погибают не от основного заболевания, а от присоединившихся инфекций.
В календарях прививок различных стран предусмотрена массовая вакцинация целевых групп населения. В чем различие понятий «целевая группа» и «группа риска»? До введения иммунизации детей против коклюша, дифтерии, кори, краснухи, паротита, пневмококковой и ротавирусной инфекций, а в ряде стран и против некоторых других заболеваний, все дети с некоторыми возрастными вариациями являлись группой риска. Как только в стране реализовано решение о массовой вакцинации детей против этих инфекций, их рассматривают как целевые группы для иммунизации против этих инфекций. Пока это решение не принято, дети остаются группой риска по таким инфекциям. Таким образом «группа риска» может быть охарактеризована как научно-медицинское понятие, а «целевая группа» — как понятие организационно-медицинское.
Такие дефиниции указанных понятий не исключают того, что каждая целевая группа состоит из лиц с разным уровнем риска заражения. Люди целевой группы с повышенным, в сравнении со средним возрастным уровнем, риском заражения из-за иммуносупрессии или некоторых морфологических нарушений, представляют группы риска в составе общей целевой группы. Они должны быть вакцинированы не только в приоритетном порядке, но и с соблюдением всех дополнительных правил, предусмотренных для таких пациентов. Также в приоритетном порядке следует вакцинировать группы риска, даже если они по тем или иным причинам не включены в состав целевых групп.
Два объективных фактора определяют эти группы как группы риска:
1. повышенная восприимчивость таких людей к инфицированию, более значительная тяжесть заболевания и более высокий уровень летальности в результате инфекционного заболевания и
2. более частый контакт с источниками инфекции из-за частых контактов с медицинской средой [1].
Имеется субъективный фактор, усугубляющий риск в этих группах—нередко врачи общей практики и узкие специалисты, в результате недостаточной осведомлённости, считают состояние таких людей противопоказанием для вакцинации и в результате оставляют их беззащитными от инфекций, которые можно предотвратить вакцинацией
[2-5].
К группам повышенного риска из-за ослабленного иммунитета относят детей и взрослых с врождёнными иммунодефицитами, а также лиц с различными вторичными им-мунодефицитами (инфекция ВИЧ, онкологические заболевания, пациенты с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и органов, больных серповидно-клеточной анемией, аспленией и гипоспленизмом, пациенты с хроническими воспалительными заболеваниями, пациенты с аутоиммунной патологией, люди в возрасте старше 65 лет и некоторые другие) [5]. Для пациентов многих из этих групп факторами, подавляющими иммунную защиту, являются не только основные заболевания per se, но и применяемая для их лечения иммуносупрессивная терапия (онкологические больные, пациенты с трансплантацией, пациенты с аутоиммунной патологией).
Урон от инфекций в группах риска. Анализ многочисленных исследований однозначно показывает, что урон от инфекций в этих группах значительно превышает соответствующие показатели в общей популяции и варьирует в зависимости от особенностей группы (врождённый или приобретённый иммунодефицит, причины иммунной недостаточности — основное заболевание, его терапия, возраст) и особенностей возбудителя инфекции. Ниже приведены примеры значительного урона от инфекций в группах риска.
Известно, что цитотоксическая химиотерапия, например, рака повреждает гуморальные и клеточные механизмы иммунной защиты — систему комплемента, продукцию иммуноглобулинов, Т-лимфоциты, моноци-
ты/макрофаги, нейтрофилы, целостность кожи и слизистых оболочек [6]. Это ведёт к повышению восприимчивости к различным инфекционным агентам и связанному с этим повышенному риску летальности. Как правило, иммуносупрессия при гематологических опухолевых заболеваниях более выражена, чем у пациентов с солидными опухолями [7]. Это давно продемонстрировано при вакцинации против гриппа онкологических больных после радиационной терапии — протектив-ные титры антител могут быть получены у 80-90 % пациентов с солидными опухолями, но лишь у 30-40 % пациентов с лимфомой [8].
Большинство реципиентов аллогенных и значительная часть — аутологичных трансплантатов теряет имеющийся в результате предшествующей вакцинации иммунитет против полиомиелита, столбняка, дифтерии, кори, гемофильной и пневмококковых инфекций [9-11]. Тогда же выяснили, что спустя 6 месяцев после прекращения цитотокси-ческой химиотерапии удовлетворительное функционирование иммунной системы восстанавливается. Это даёт возможность прекратить профилактическое применение антибиотиков и начать вакцинацию [12]. Развитие хронической болезни «трансплантат против хозяина» препятствует восстановлению иммунных функций у реципиентов тра-сплантата [11].
У пациентов с трансплантацией гемопоэ-тических стволовых клеток имеется высокий риск развития опасных для жизни пневмококковых инфекций. Это в первую очередь относится к пациентам с пересадкой алло-генных гемопоэтических стволовых клеток, осложнённой хронической болезнью трансплантат против хозяина. Риск инвазивных пневмококковых инфекций у них не менее, чем в 20-30 раз выше по сравнению с общей популяцией [13-15].
После трансплантации солидных органов риск опухолей, индуцированных папиллома-вирусами, в 20-100 раз превышает аналогичный показатель в общей популяции [16].
По данным ретроспективного анализа, частота туберкулёза у пациентов после трансплантации солидных органов в 20-74 раза превышает аналогичный показатель в общей популяции, а летальность достигает 30 % [17]. В Бразилии после трансплантации печени или почки среди всех оппортунистических
инфекций (протозойных, грибковых, вирусных, бактериальных) 2 % случаев приходится на туберкулёз [18]. В США у 25 % реципиентов солидных органов брюшной полости развились оппортунистические инфекции, из них у 53% эти заболевания возникли в первые 6 месяцев после трансплантации [19].
Инвазивные пневмококковые инфекции являются одной из самых значимых причин заболеваемости и летальности среди пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток: 0.9-2.25% после алло-трансплантации и 0.4-0.6 % после аутотран-сплантации [20-22].
При раке лёгких ведущими причинами смерти являются как основное заболевание, так и инфекционные осложнения — пневмония и сепсис [23-25]. Показатели госпитализации и летальности при этих оппортунистических инфекциях значительно выше, чем в общей популяции [26]. Микробиологический анализ мокроты таких пациентов в Турции был положительным в 77,3 %. Чаще всего выделяли Aspergillus fumigatus (23.9%), Haemophilus influenzae (14.1%), Pseudomonas aeruginosa 13.0%), Klebsiella pneumoniae и Acinetobacter baumannii (по 9.8 %), Streptococcus pneumoniae (8.7 %), Staphylococcus aureus (6.5 %), Escherichia coli (4.3 %), Staphylococcus epidermidis и Enterobacter cloacae (по 3.3 %). По одному случаю пришлось на Proteus mirabilis, Moraxella catarrhalis и Moraxella osloensis [2.7].
В группах риска большой урон наносят и так называемые «детские» инфекции. Например, при кори у детей с раком в 58 % случаев развился пневмонит, в 20 % случаев энцефалит и в 8% — оба эти осложнения, а летальность достигала 55 % [28, 29].
При аутоиммунной патологии риск инфекционных заболеваний также очень высок. Существенно возрастает такой риск при аутоиммунных ревматических заболеваниях [30, 31]. У больных ревматоидным артритом из-за тяжести инфекций вдвое увеличивается риск госпитализаций [32, 33]. При системной красной волчанке инфекции — одна из главных причин летальности [34]. В Иране установили, что инфекции явились причиной смерти больных системной красной волчанкой в 12.1 % случаев [35].
Группой риска являются также лица любого возраста с аспленией и нарушениями функции селезёнки (гипоспленизм). Это обуслов-
лено тем, что селезёнка представляет собой не только депо крови, но является органом гемопоэза. Впервые нарушение иммунного ответа после спленэктомии было обнаружено ещё в 1919 г в эксперименте на крысах [36]. Гипоспленизм ведёт к повышенному, особенно у детей, риску сепсиса, вызванного бескапсульными бактериями (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis).
К группам риска обоснованно относят и пожилых людей. В США выяснили, что грипп является существенной причиной госпитализации и смерти среди пожилых людей [37]. Например, в период сезонных подъёмов заболеваемости 1976-2007 г.г. ежегодная рассчитанная средняя оценка числа смертей от гриппа среди лиц старше 65 лет в США составила 21098, в группе лиц младше 19 лет — 124, в группе лиц 19-64 лет — 2385 случаев [38, 39]. Непропорционально высокий показатель летальности у лиц старше 65 лет ещё более выражен в группе старше 75 лет [40]. Это обусловлено сниженным, в сравнении с группами молодых, иммунным ответом на любой чужеродный антиген, в том числе, на вирусы гриппа [41].
Возбудителями инфекций в группах риска могут быть не только патогены, но и различные условно патогенные организмы. Например, у пациентов после алло- и ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при нейтропении из крови выделяли различные грамотрицательные (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Stenotrophomonas maltophilia) и грамположи-тельные (коагулазонегативные стафилококки, Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus aureus) бактерии, а также различные виды Candida [42]. При этом спектр возбудителей изменяется в динамике и зависит от характера трансплантата. Так, выделение из крови грам(-) бактерий после аллотрансплантации увеличилось с 1,4 % в 2002 г. до 6,4 % в 2014 г., а после аутотрансплантации — с 3,6 % до 7,4%, соответственно. Напротив, число выделений грам(+) бактерий после аутотран-сплантации за тот же период уменьшилось с 12,3 % до 8,5 %.
Изменения спектра возбудителей у пациентов с трансплантацией костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток были отмечены и в более ранние годы. В период 19601970 г.г. оппортунистические инфекции были
вызваны преимущественно грам(-) бактериями [43], а с 1980 у пациентов с гематологическими онкологическими заболеваниями и солидными опухолями начался подъем частоты грам(+) бактерий. Но в Ахмадабаде (Индия) у детей с онкогематологическими заболеваниями при химиотерапии в 2011 г. среди бактериальных изолятов преобладали (78 %) грам(-) бактерии: Escherichia coli (43.0 %), Pseudomonas aeruginosa (17,4%), Klebsiella pneumoniae (17,4%), а Staphylococcus aureus выделили в 22,2% случаев [45]. В обзоре S. Vento и F. Cainelli [6] отмечено, что с конца 1960 до начала 1980 г.г. в структуре бактериальных оппортунистических инфекций у больных раком с нейтропенией преобладали грам(-) бактерии (Escherichia coli, Klebsiella spp, и особенно Pseudomonas aeruginosa), но уже в середине 1980 г.г. существенно возросла, до 60-70 %, доля грам(+) моноэтиологических инфекций (коагулазонегативные стафилококки, зеленящие стрептококки, Staphylococcus aureus). Причины сдвига возбудителей в структуре оппортунистических бактериальных инфекций могут быть связаны, как отмечено в данном обзоре, с более агрессивной химиотерапией и, как следствие, с более частым развитием воспаления слизистых, с более длительной нейтропенией, широким применением сердечных катетеров, использованием антагонистов H2 рецепторов и профилактическим применением фторхи-нолонов для профилактики инфекций, вызванных грам(-) бактериями. Но полного представления о причинах рассматриваемого сдвига ещё нет [6].
Приведённые в этом разделе факты о существенно более значительном уроне от инфекционных заболеваний в группах риска из-за иммуносупрессии в сравнении с общей популяцией обосновывают важную роль вак-цинопрофилактики в этих группах.
Эффективность вакцинации групп риска в предупреждении контролируемых инфекций. Вакцинация иммунокомпрометирован-ных лиц важна по двум причинам. Во-первых, она обеспечивает защиту пациента с им-муносупрессией от серьёзных инфекций, во-вторых, способствует уменьшению в общей популяции источников инфекции [46]. Возможность и безопасность вакцинации различных групп риска, обусловленного имму-носупрессией, продемонстрирована многими не только конкретными исследованиями, но
и отчётами по результатам контролируемых, с двойным слепым контролем, многоцентровых испытаний и анализом массива полученных данных методами мета-анализа.
Эффективность вакцинации таких пациентов определяется природой и степенью иммуносупрессии [46]. Ниже приведены примеры, демонстрирующие возможность, эффективность и необходимость защиты от инфекций групп риска из-за иммуносупрессии методами вакцинации и ряда особенностей проведения вакцинации этих групп.
Одной из групп риска являются пациенты после трансплантации. У реципиентов гемо-поэтических стволовых клеток, если они не ревакцинированы после трансплантации, титры антител против возбудителей контролируемых инфекций снижены [21, 47]. Даже если у таких пациентов общее количество В-лимфоцитов восстановилось, восприимчивость к возбудителю инфекции может остаться повышенной из-за недостаточного антигенспецифического ответа вновь образованными В-лимфоцитами [21, 47]. Присоединение инфекций и обусловленного ими воспаления приводит к дисфункции алло-трансплантата и к более длительному приживлению. По данным анализа более 50000 пересадок почки показано, что, несмотря на сниженную из-за иммуносупрессивной терапии эффективность вакцинации таких пациентов, вакцинация против гриппа привела к уменьшению риска отторжения аллотран-сплантата и летального исхода в течение первого года после трансплантации [48]. Частота бактериальной пневмонии у пациентов после трансплантации органов также снижалась после вакцинации против гриппа [49, 50]. В недавнем исследовании показано, что вакцинация детей и подростков против пневмококковых инфекций одной дозой Prevenar 13 после проведённой терапии рака безопасна и иммунологически эффективна, независимо от предыдущих иммунизаций против этих оппортунистических инфекций [51].
Необходимость вакцинации групп риска ещё более важна при наличии у пациентов сопутствующих заболеваний, которые следует рассматривать как дополнительные предикторы вакцинации. Например, выявлено, что у онкологических пациентов такими предикторами являются хроническая обструктив-ная болезнь лёгких и диабет [26].
Анализ многих исследований выявил, что
ответ на полисахарид-белковые конъюгаты в период 3-12 месяцев после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток зависит от возраста пациентов, типа вакцины и наличия/отсутствия болезни «трансплантат против хозяина» [21, 22]. Ответ на конъюгированные полисахарид-белковые вакцины выше, чем на полисахаридные [21, 52, 53].
Показано, что эффективность ответа на вакцины зависит также от срока иммунизации после трансплантации аллогенных ге-мопоэтических стволовых клеток. Так, вакцинация конъюгированной пневмококковой вакциной Превенар 7 (3 дозы), начатая через 9 месяцев после трансплантации с последующим, через 18 месяцев, введением бустерной дозы полисахаридной вакцины Пневмо 23, обеспечила через 24 месяца более высокие уровни антител, чем вакцинация Превенар 7, начатая через 3 месяца после трансплантации с последующим, через 12 месяцев, введением бустерной дозы Пневмо 23 [54].
По данным ряда исследований, эффективность иммунизации против пневмококковых инфекций вакцинами Пневмо 23 и Превенар 7 пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями зависит от применяемой схемы иммуносупрессивной терапии [30, 55-59]. Вакцинация Превенар 13 оказалась эффективной и безопасной у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой [60, 61].
Безопасность вакцинации живыми вакцинами в группах риска ранее вызывала серьёзные опасения из-за возможной реактивации аттенуированного патогена в вирулентный исходный штамм из-за иммуносупрессии пациентов. В то же время было выяснено, что у предварительно иммунизированных детей, позднее получивших иммуносупрессивную терапию в связи с острой лейкемией, быстро снижается активность антител к вирусам кори, краснухи и паротита [62]. Если такие дети после иммуносупрессивного лечения имели контакт с больными этими инфекциями, авторы данного исследования, выполненного более 20 лет назад, рекомендовали с целью их защиты от инфекции вводить им гамма глобулин.
Полученные в ряде исследований результаты показали, что вакцинация после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток достаточно эффективна [63-68]. Если
инактивированные вакцины против ветрянки ещё не лицензированы, вакцинацию 2 дозами живой вакцины рекомендовано проводить серонегативным пациентам при условии, что у них нет болезни «трансплантат против хозяина», через 2 года после трансплантации и не ранее, чем через год после проведения иммуносупрессивной терапии [69, 70].
При вспышках кори аналогичные рекомендации обоснованы для пациентов с трансплантацией без стабильной иммуносупрес-сии или хронической болезни «трансплантат против хозяина» [64, 67, 71].
Живые вакцины у пациентов при намеченной трансплантации солидных органов можно применять, если у них нет иммуносу-прессии и до трансплантации остаётся не менее 4 недель [70]. При разработке рекомендаций по применению живых вакцин в группах риска, обусловленного иммуносупрессией, особенно важно учитывать не только срок вакцинации и особенности статуса конкретного пациента, но и специфичность вакцины и уровень риска инфицирования. Так, хотя применять живую вакцину против Herpes zoster после трансплантации солидных органов в целом не рекомендуется [5], у пациентов с пересаженной печенью или почкой при минимальной иммуносупрессии и отсутствии недавнего нарушения функции/отторжения трансплантата применение данной вакцины рекомендовалось из-за наивысшего риска заражения этим вирусом [70]. Сегодня, когда разработана и уже начала применяться инактивированная вакцина против Herpes zoster, методом выбора для защиты пациентов с иммуносупрессией, конечно, станет применение инактивированной вакцины.
В случаях, когда у реципиентов солидных органов после трансплантации живые вакцины применять не рекомендуется, а до трансплантации времени для иммунизации всеми предусмотренными по возрасту вакцинами, включая живые, не хватает, приоритетно начинать иммунизировать живыми вакцинами не менее, чем за 3 месяца до трансплантации [72].
Проанализировав результаты различных исследований, S. Cesaro и соавт. отметили, что все авторы пришли к выводу о необходимости вакцинации пациентов с онкологическими заболеваниями до начала иммуно-супрессивной терапии [73]. К аналогичному заключению пришли авторы и многих других
аналитических обзоров, и конкретных исследований.
Анализ публикаций и имеющихся рекомендаций по вакцинации групп риска показывает, что при разработке схем вакцинации групп риска, обусловленного иммуносупрес-сией, важно учитывать ряд факторов:
1. Эпидемиологические факторы (распространённость инфекции среди общей популяции, включая носительство патогена; урон от заболевания — инвали-дизация, летальность, финансово-экономический и социальный ущерб среди общей популяции; сведения об этиологии инфекций среди пациентов групп риска и уроне от этих инфекций; особенности путей передачи возбудителей таких инфекций — респираторный, фе-кально-оральный и др.),
2. Иммунологические факторы (особенности иммунодефицита — врождённый или приобретённый; дефектные звенья иммунной системы; глубина иммунодефицита; сведения о предшествующей вакцинации),
3. Клинико-иммунологические показатели (роль основного заболевания и применяемой иммуносупрессивной терапии в развитии иммунодефицита; роль терапии противоопухолевыми моно-клональными антителами в индукции протективного ответа на вакцины),
4. Научно-организационный фактор (наличие лицензированных вакцин против инфекций, наносящих серьёзный урон пациентам групп риска),
5. Биотехнологическая характеристика имеющихся вакцин (живые аттенуиро-ванные или различные инактивирован-ные, наличие в них иммуномодулято-ров),
6. Клинико-иммунологическая оценка оптимального времени вакцинации (зависимость от времени трансплантации или начала/окончания иммуносупрессивной терапии; возможное уменьшение, ещё до проведения иммуносупрессивной терапии или трансплантации, уровня иммунной защиты пациента, обусловленного предшествующей вакцинацией; уменьшение иммунологической и протектив-ной эффективности вакцинации, включая длительность защиты от инфекции у иммунокомпрометированных лиц),
7. Эпидемиологическая и иммунологическая характеристика роли иммуноком-петентного окружения и его специфической защиты в оценке риска инфицирования иммунокомпрометированных лиц (данные об оптимальном времени проведения вакцинации лиц, контактирующих с пациентом, в зависимости от времени трансплантации или начала/ окончания иммуносупрессивной терапии у иммунокомпрометированных пациентов; возможность или невозможность вакцинации живыми вакцинами до/после трансплантации с учётом особенностей трансплантата (гемопоэти-ческие стволовые клетки или солидные органы.
При разработке правил вакцинации групп риска, обусловленного иммуносупрессией, перечисленные факторы оценивают в комплексе. Приведённые ниже примеры иллюстрируют важность комплексного подхода.
Так, необходимо учитывать особенности различных категорий лиц с иммуносупрес-сией. Иммунные дефициты у детей часто являются результатом генетических дефектов. Иммунодефициты у онкобольных являются результатом как основного заболевания, так и противоопухолевой терапии. Наивысший риск заражения реципиентов трансплантатов обычно имеет место вскоре после пересадки. Лица, которые получают аллогенные трансплантаты гемопоэтических стволовых клеток, являются группой с наиболее глубокой иммунокомпрометацией, обусловленной различными механизмами, которые изменяются в динамике после трансплантации. Реципиенты солидных органов могут быть иммуносупрессированы ещё до трансплантации, хотя основной причиной иммуносу-прессии являются подавляющие Т-клетки препараты, назначаемые для профилактики и лечения отторжения трансплантата [74].
Особенно важно, из-за лёгкости передачи возбудителя, вакцинировать группы им-муносупрессированных пациентов против инфекций, возбудители которых передаются респираторным путём (пневмококковые инфекции, грипп, коклюш, дифтерия, корь, краснуха, паротит, ветряная оспа).
Наряду с вакцинацией, рекомендованной для групп риска, обусловленного иммуносу-прессией, пациентов следует защищать даже от опасных для них контактов с невакцини-
рованными членами семьи и другими лицами, находящимися в их близком окружении. Поэтому лицам из близкого окружения имму-нокомпрометированного пациента также целесообразно проводить вакцинацию. В конкретных случаях могут применяться особые рекомендации. Например, лицам с иммунодефицитом не рекомендуют посещать территории с природноочаговым инфекциями. Рекомендация пациентам с иммунодефицитом не посещать территории, эндемичные по жёлтой лихорадке, является вынужденным решением, поскольку живую вакцину против этой инфекции вообще нельзя вводить людям с выраженным иммунодефицитом. Другой пример: иммунокомпрометированный человек не должен в течение определённого времени контактировать с иммунокомпетент-ным человеком, иммунизированным живой вакциной; более того, иммунокомпрометиро-ванный человек не должен контактировать даже с ползунками/памперсами младенца, иммунизированного живой ротавирусной вакциной, если от момента вакцинации ребёнка прошло менее 4 недель (период выделения с фекалиями живого вакцинного вируса) [5].
Если в терапию онкобольных, кроме хи-мио-, радиотерапии, включены препараты противоопухолевых моноклональных антител (например, ритуксимаб при неходжкин-ских лимфомах или алемтузумаб при хроническом лимфолейкозе и кожной Т-клеточной лимфоме), они ограничивают эффективность вакцинации против инфекций [75, 76]. Это обусловлено подавлением всех CD20+ В-лимфоцитов ритуксимабом и всех CD52+ зрелых лимфоцитов, моноцитов и дендритных клеток — алемтузумабом соответственно, поскольку такие маркеры имеют не только малигнизированные, но и нормальные иммунные клетки указанных популяций. Следовательно, иммуносупрессия сопровождает необходимый лечебный эффект и этого лечения. Поэтому у таких пациентов нужно особенно тщательно выбирать оптимальное сочетание времени вакцинации и применения вышеназванных препаратов антител в качестве компонента противоопухолевой терапии.
Выше уже отмечено, что одним из факторов, определяющих разработку и эффективность рекомендаций по вакцинации групп риска, является оценка распространённости
конкретной инфекции, включая носитель-ство её возбудителя, в общей популяции и в группах риска. По данным одного канадского исследования [77], из выделенных из крови больных инвазивной пневмококковой инфекцией серотипов пневмококка, соответствующих составу вакцины Пневмо 23 в Торонто, более трети отсутствовали в составе вакцины Превенар 13. Авторы рассматривают свои результаты как основание для более широкого применения вакцины Пневмо 23 у иммуносупрессированных детей старше 2 лет. Однако при этом необходимо чёткое указание на необходимость предварительной, до введения Пневмо 23, иммунизации конъюгированной пневмококковой вакциной детей в возрасте, когда иммунный ответ на полисахариды ещё не развивается или слабо выражен даже у иммунокомпетент-ных детей. Это тем более важно, если рекомендация относится к детям с дефектами иммунитета. Например, в рекомендациях IDSA и других у детей с хроническими воспалительными заболеваниями и намеченной иммуносупрессивной терапией, начиная с 2-летнего возраста, применение Пневмо 23 предусмотрено через 8 недель после предварительного введения 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины и по-
вторно через 5 лет [5 и др.]. В то же время приведённый пример канадского исследования [77] демонстрирует важность учёта этиологической структуры инфекций в популяции и в группах риска в комплексе с учётом роли других факторов для разработки правил вакцинации. При этом обязательно нужно учитывать возрастные особенности развития иммунного ответа на полисахарид-ные, белковые или белок-полисахарид конъ-югированные иммуногены.
Таким образом, несмотря на то, что эффективность вакцинации при иммуносупрессии меньше, чем в общей популяции, вакцинация в значительной степени снижает урон от инфекций и в группах иммуносупресси-рованных лиц. При этом очевидна целесообразность дальнейшего совершенствования вакцин, способов и схем их введения с целью повышения эффективности вакцинации им-муносупрессированных лиц.
С учётом очень значительного относительного урона от инфекций при иммуносупрес-сии, превышающего таковой в общей популяции, вакцинацию лиц с иммуносупрессией следует рассматривать как приоритетную. Поэтому важно в формируемый заказ на поставку вакцин включать не только целевые группы, но и группы риска.
ЛИТЕРАТУРА
1. Burroughs M, MosconaA. Immunization of pediatric solid organ transplant candidates and recipients// Clin Infect Dis 2000; v.30:857-869. https://doi.org/10.1086/313823
2. Davies K, Woo P. Immunization in rheumatic diseases of childhood: an audit of the clinical practice of British Paediatric Rheumatology Group members and review of the evidence. Rheumatology (Oxford) 2002; v.41: 937-941. https://doi.org/10.1093/rheumatology/41.8.937
3. Bridges MJ, Coady D, Kelly CA, Hamilton J, Heycock C. Factors influencing uptake of influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis//Ann Rheum Dis 2003; v.62 № 7:680-681. http://dx.doi.org/10.1136/ ard.62.7.685;
4. Melmed GY, Ippoliti AF, Papadakis KA, et al. Patients with inflammatory bowel disease are at risk for vaccine-preventable illnesses. Medicine (Baltimore). 2016 Jul; 95(27): e4012. Published online 2016 Jul 8. doi: 10.1097/MD.0000000000004012;
5. Rubin L. G., Levin M.J., Ljungman P., Davies E. G., Avery R. et al. 2013 IDSA Clinical Practice Guideline for Vaccination of the Immunocompromised Host. Clin Infect Dis. 2014 Feb;58(3):309-18. doi: 10.1093/cid/ cit816.
6. Vento S, Cainelli F. Infections in patients with cancer undergoing chemotherapy: aetiology, prevention, and treatment//Lancet Oncology 2003 v.4: 595-604. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(03)01218-X;
7. Yaguchi T, Kawakami Y. Cancer-induced heterogeneous immunosuppressive tumor microenvironments and their personalized modulation. Int Immunol. 2016 Aug;28(8):393-9. doi: 10.1093/intimm/dxw030. Epub 2016 Jul 8.
8. Shildt, R. A., Luedke, D. W., Laham, M. N., Kasai, G. and El-Beheri, S. (1979), Antibody response to influenza immunization in adult patients with malignant disease. Cancer, 44: 1629-1635. doi:10.1002/1097-0142(197911)44:5 < 1629:: AID-CNCR2820440514 > 3.0.C0;2-7
9. Danerseau AM, Robinson JL. Efficacy and safety of measles, mumps, rubella and varicella live viral vaccines in transplant recipients receiving immunosuppressive drugs. World J Pediatr. 2008 Nov;4(4):254-8. doi: 10.1007/s12519-008-0047-1. Epub 2008 Dec 23.
10. Ljungman, P., Lewensohn-Fuchs, I., Hammarstrom, V., Aschan, J., Brandt, L., Bolme, P., Lonnqvist, B., Johansson, N., Ringden, O., & Gahrton, G. (1994). Long-term immunity to measles, mumps, and rubella after allogeneic bone marrow transplantation. Blood, 84(2), 657-663.
11. Singhal S, Mehta J. Reimmunization after blood or marrow stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 1999 Apr;23(7):637-46.
12. Alanko S, Pelliniemi TT, Salmi TT. Recovery of blood B-lymphocytes and serum immunoglobulins after chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 1992 Mar 15;69(6):1481-6.
13. Engelhard, D., Cordonnier, C., Shaw, P. J., Parkalli, T., Guenther, C., Martino, R., Dekker, A. W., Prentice, H. G., Gustavsson, A., Nurnberger, W., Ljungman, P. and the Infectious Disease Working Party of the European Bone Marrow Transplantation (IDWP-EBMT) (2002). Early and late invasive pneumococcal infection following stem cell transplantation: a European Bone Marrow Transplantation survey. British Journal of Haematology, 117: 444-450. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03457.x
14. Kumar D, Humar A, Plevneshi A, Siegal D, Franke N, Green K, McGeer A. Invasive pneumococcal disease in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: a decade of prospective population-based surveillance. Bone Marrow Transplant. 2008 Apr;41(8):743-7. doi: 10.1038/sj.bmt.1705964. Epub 2008 Jan 7.
15. Torda A, Chong Q, Lee A, Chen S, Dodds A, Greenwood M, Larsen S, Gilroy N. Invasive pneumococcal disease following adult allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis. 2014 Oct;16(5):751-9. doi: 10.1111/tid.12268. Epub 2014 Jul 21.
16. Avery RK, Michaels M. Update on immunizations in solid organ transplant recipients: what clinicians need to know. Am J Transplant. 2008 Jan;8(1):9-14. Epub 2007 Dec 18. DOI: 10.1111/j.1600-6143.2007.02051.x
17. Munoz P., Rodriguez C., Bouza E. Mycobacterium tuberculosis infection in recipients of solid organ transplants. Clin Infect Dis. 2005 Feb 15;40(4):581-7. Epub 2005 Jan 25. https://doi.org/10.1086/427692
18. Batista MV, Pierrotti LC, Abdala E, Clemente WT, Giräo ES et al. Endemic and opportunistic infections in Brazilian solid organ transplant recipients. Trop Med Int Health. 2011 Sep;16(9):1134-42. doi: 10.1111/j.1365-3156.2011.02816.x.
19. Helfrich M, Dorschner P, Thomas S, Stosor V, Ison MG. A retrospective study to describe the epidemiology and outcomes of opportunistic infections after abdominal organ transplantation. Transpl Infect Dis. 2017 Jun;19(3). doi: 10.1111/tid.12691.
20. HammarströmV, Pauksen K, Azinge J, Oberg G, LjungmanP.Pneumococcal immunity and response to immunization with pneumococcal vaccine in bone marrow transplant patients: the influents of graft versus host reaction. Support Care Cancer. 1993 Jul;1(4):195-9.
21. Ljungman P, Cordonnier C, Einsele H, Englund J, Machado CM et al. Vaccination of hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2009 Oct;44(8):521-6. doi: 10.1038/bmt.2009.263.
22. Kennedy LB, Li Zh, Savani BN, Ljungman P. Measuring immune response to commonly used vaccination in adult recipients of allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2017 0ct;23(10):1614-1621. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.06.006.
23. Wong A1, Marrie TJ, Garg S, Kellner JD, Tyrrell GJ. Increased risk of invasive pneumococcal disease in hematological in solid-organ malignancies. Epidemiol Infect. 2010 Dec;138(12):1804-10. doi: 10.1017/ S0950268810000919.
24. Nichols L, Saunders R, Knollmann FD. Causes of death of patients with lung cancer. Arch Pathol Lab Med. 2012 Dec;136(12):1552-7. doi: 10.5858/arpa.2011-0521-0A.
25. Bitterman R, Eliakim-Raz N, Vinograd I, Zalmanovici Trestioreanu A, Leibovici L, Paul M. Influenza vaccines in immunocompromised adults with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Feb 1;2: CD008983. doi: 10.1002/14651858.CD008983.pub3.
26. Alkan A, Karci E, Ya^ar A, Tuncay G, Köksoy EB et al. Vaccination in oncology practice and predictors. Support Care Cancer. 2017 Sep;25(9):2677-2682. doi: 10.1007/s00520-017-3675-y.
27. Avci N, Hartavi M, Ka^an T, Bayindir M, Avci M et al. Retrospective analysis of the microbiological spectrum of pneumonia in Turkish patients with lung cancer. Contemp Oncol (Pozn). 2016;20(1):63-6. doi: 10.5114/ wo.2016.58502.
28. Kaplan LI, Daum RS, Smaron M, McCarthy CA. Severe measles in immunocompromised patients. JAMA. 1992 Mar 4;267(9):1237-41.
29. Ward EM, Flowers CR, Gansler T, Omer SB, Bednarczyk RA. The importance of immunization in cancer prevention, treatment and survivorship. CA Cancer J Clin. 2017 Sep;67(5):398-410. doi: 10.3322/ caac.21407.
30. Hua C, Barnetche T, Combe B, Morel J. Effect of methotrexate, antitumor necrosis factor a, and rituximab on the immune response to influenza and pneumococcal vaccines in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Jul;66(7):1016-26. doi: 10.1002/acr.22246.
31. Rakoczi E, Szekanecz Z. Pneumococcal vaccination in autoimmune rheumatic diseases. RMD Open. 2017 Sep 14;3(2): e000484. doi: 10.1136/rmdopen-2017-000484.
32. Hernández-Cruz B, Cardiel MH, Villa AR, Alcocer-Varela J. Development, recurrence and severity of infections in Mexican patients with rheumatoid arthritis. A nested case-control study. J Rheumatol. 1998 0ct;25(10):1900-7.
33. Franklin J, Lunt M, Bunn D, Symmons D, SilmanA. Risk and predictors of infection leading to hospitalization in a large primary-care-derived cohort of patients with inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis. 2007 Mar; 66(3): 308-312. doi: 10.1136/ard.2006.057265
34. Trager J, Ward MM. Mortality and causes of death in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 2001 Sep;13(5):345-51.
35. Gharibdoost F, Akbarian S, Akbarian M, Shahram F, Nadji A et al. Evaluation of the mortality in systematic lupus erythematosus (SLE) analysis 0f 2021 patients. Acta Medica Iranica 2003. 41(1):62-65.
36. Kuchar E, Miskiewicz K, Karlikowska M. A review of guidance on immunization in persons with defective of deficient splenic function. Br J Haematol. 2015 Dec;171(5):683-94. doi: 10.1111/bjh.13660.
37. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, Brammer L, Cox N et al. Mortality associated with influenza and repiratory syncytial virus in the United States. JAMA. 2003 Jan 8;289 (2):179-86.
38. CDC. Estimates of death associate with seasonal influenza — United States, 1976-2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010; v.59:1057-1062;
39. CDC. Prevention and control of seasonal Influenza with vaccines recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices — United States, 2016-17 influenza season//MMWR2016 v.65 №5:1-53;
40. Simonsen L, Reichert TA, Viboud C, Blackwelder WC, Taylor RJ, Miller MA. Impact of influenza vaccination on seasonal mortality in the US elderly population Arch Intern Med. 2005 Feb 14;165(3):265-72. DOI: 10.1001/archinte.165.3.265
41. Murasko DM, Bernstein ED, Gardner EM, Gross P, Munk G et al. Role of humoral and cell-mediated immunity in protection from influenza disease after immunization of healthy elderly. Exp Gerontol. 2002 Jan-Mar;37(2-3):427-39.
42. Weisser M, Theilacker C, Tschudin Sutter S, Babikir R, Bertz H et al. Secular trends of bloodstream infections during neutropenia in 15181 haematopoietic stem cell transplants: 13-year results from a European multicentre surveillance study (ONKO-KISS). Clin Microbiol Infect. 2017 23(11):854-859. doi: 10.1016/j. cmi.2017.03.020. Epub 2017 Mart 31.
43. Klastersky J. Science and pragmatismin the treatment and prevention of neutropenic infection. J Antimicrob Chemother. 1998 Jun;41 Suppl D:13-24.
44. Wisplinghoff H, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Current trends in the epidemiology of nosocomial bloodstream infections in patients with hematological malignances and solid neoplasms in hospitals in the United States. Clin Infect Dis. 2003 May 1;36(9):1103-10. DOI: 10.1086/374339
45. Karanwal AB, Parikh BJ, Goswami P, Panchal HP, Parekh BB and Patel KB. Review of clinical profile and bacterial spectrum and sensitivity patterns of pathogens in febrile neutropenic patients in hematological malignancies: A retrospective analysis from a single center. Indian J Med Paediatr Oncol. 2013 Apr-Jun; 34(2): 85-88. doi: 10.4103/0971-5851.116184
46. Ministry of Health. 2017. Immunisation Handbook 2017. Wellington: Ministry of Health. Available at: https://www.health.govt.nz/publication/immunisation-handbook-2017 (accessed 08.03.2018)
47. Small TN, Cowan MJ. Immunization of hematopoietic stem cell transplant recipients against vaccine-preventable diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2011 Mar; 7(2):193-203. doi: 10.1586/eci.10.103.
48. Tomblyn M1, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Oct;15(10):1143-238. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.06.019.
49. Hurst FP, Lee JJ, Jindal RM, Agodoa LY, Abbott KC. Outcomes associated with influenza vaccination in the first year after kidney transplantation. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 May;6(5):1192-7. doi: 10.2215/ CJN.05430610.
50. Perez-Romero P, Aydillo TA, Perez-Ordoñez A, Muñoz P, Moreno A et al. Reduced incidence of pneumonia in influenza-vaccinated solid organ transplant recipients with influenza disease. Clin Microbiol Infect. 2012 Dec;18(12): E533-40. doi: 10.1111/1469-0691.12044. Epub 2012 Oct 19.
51. Hung TY, Kotecha RS, Blyth CC, Steed SK, Thornton RB et al. Immunogenicity and safety of single-dose, 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in pediatric and adolescent oncology patients. Cancer. 2017 Nov 1;123(21):4215-4223. doi: 10.1002/cncr.30764. Epub 2017 Jul 11.
52. Cordonnier C, Labopin M, Chesnel V, Ribaud P, De La Camara R et al. Randomized study of early versus late immunization with pneumococcal conjugate vaccine after allogeneic stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 2009 May 15;48(10):1392-401. doi: 10.1086/598324.
53. Jaffe D, Papadopopoulos EB, Yang JW, O'reilly RJ, Prockop S et al. Immunogenecity of recombinant hepatitis B vaccine (rHBV) in recipients of unrelated or related allogeneic hematopoietic cell (HC) transplants. Blood. 2006 Oct 1;108(7):2470-5. DOI: 10.1182/blood-2006-04-006981.
54. Cordonnier C, Labopin B, Robin C, Ribaud P, Cabanne L et al. Long-term persistence of the immune response to antipneumococcal vaccines after allo-SCT: 10-year follow-up of the EBMT-IDWP01 trial. Bone Marrow Transplant. 2015 Jul;50(7):978-83. doi: 10.1038/bmt.2015.42.
55. Kapetanovic MC, Saxne T, Sjoholm A, Truedsson L, Jönsson G, Geborek P. Influence of methotrexate, TNF blockers and prednisolone on antibody responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006 Jan;45(1):106-11. DOI: 10.1093/rheumatology/ kei193.
56. Kapetanovic MC, Roseman C, Jönsson G, Truedsson L, Saxne T, GeborekP.Antibody response is reduced following vaccination with 7-valent conjugate pneumococcal vaccine in adult methotrexate-treated with tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis Rheum. 2011 Dec;63(12):3723-32. doi: 10.1002/art.30580.
57. Bingham CO, Rizzo W, Kivitz A, Hassanali A, Upmanyu R, Klearman M. Humoral immune response to vaccines inpatients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab: results of a randomized controlled trial (VISARA). Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5):818-22. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204427.
58. Alten R, Bingham CO, Cohen SB, Curtis JR, Kelly S, Wong D, Genovese MC. Antibody response to pneumococcal and influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis receiving abatacept. BMC Musculoskelet Disord. 2016 May 26;17:231. doi: 10.1186/s12891-016-1082-z.
59. Izumi Y, Akazawa M, Akeda Y, Tohma S, Hirano F et al. The 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis: a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Res Ther. 2017 Jan 25;19(1):15. doi: 10.1186/s13075-016-1207-7.
60. Rakoczi E, Perge B, Vegh E, Csomor P, Pusztai A et al. Evaluation of the immunogenicity of the 13-valent conjugated pneumococcal vaccine in rheumatoid arthritis patients treated with etanercept. Joint Bone Spine. 2016 Dec;83(6):675-679. doi: 10.1016/j.jbspin.2015.10.017.
61. Nagel J, Saxne T, Getborek P, Bengtsson AA, Jacobsen S et al. Treatment with belimumab in systemic lupus erythematosus does not impair antibody response to 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. Lupus. 2017 Sep;26(10):1072-1081. doi: 10.1177/0961203317695465.
62. Feldman S, Andrew M, Norris M, McIntyre B, Iyer R. Decline in Rates of Seropositivity for Measles, Mumps, and Rubella Antibodies Among Previously Immunized Children Treated for Acute Leukemia. Clin Infect Dis. 1998 Aug;27(2):388-90.
63. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis. 2001 Jul 15;33(2):139-44. DOI: 10.1086/321805.
64. L'Huillier AG, Posfay Barbe K. Live viral vaccines in transplanted patients. Swiss Med Wkly. 2014 Sep 22;144: w14005. doi: 10.4414/smw.2014.14005.
65. Verolet CM, Posfay-Barbe KM. Live viral vaccines in transplantation: friend or foe? Curr Infect Dis Rep. 2015 Apr;17(4):472. doi: 10.1007/s11908-015-0472-y.
66. Sauerbrei A, Prager J, Hengst U, Zintl F, Wutzler P. Varicella vaccination in children after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1997 Sep;20(5):381-3. DOI: 10.1038/sj.bmt.1700909
67. Chou JF, Kernan NA, Prockop S, Heller G, Scaradavou A et al. Safety and immunogenicity of the live attenuated varicella vaccine following T replete or T cell depleted related and unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation (alloHCT). Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Nov; 17(11): 1708-1713. doi: 10.1016/j. bbmt.2011.05.006.
68. Naidus E, Damon L, Schwartz, BS, Breed C and Liu C. Experience with use of Zostavax® in patients with hematologic malignancy and hematopoietic cell transplant recipients. Am. J. Hematol., 87: 123-125. doi:10.1002/ajh.22196
69. Tsigrelis C, Ljungman P. Vaccinations in patients with hematological malignancies. Blood Rev. 2016 Mar;30(2):139-47. doi: 10.1016/j.blre.2015.10.001.
70. Chong P. P., Avery R. K. A comprehensive review of immunization practices in solid organ transplant and hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Ther. 2017 Aug;39(8):1581-1598. doi: 10.1016/j. clinthera.2017.07.005.
71. Ljungman P, Aschan J, Barkholt L, Broliden PA, Gustafsson B et al. Measles immunity after allogeneic stem cell transplantation; influence of donor type, graft type, intensity of conditioning, and graft-versus host disease. Bone Marrow Transplant. 2004 Oct;34(7):589-93. DOI: 10.1038/sj.bmt.1704634.
72. Miyairi I, Funaki T, SaitohA. Immunization practices in solid organ transplant recipients. Vaccine. 2016 Apr 7;34(16):1958-64. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.03.001.
73. Cesaro S, Giacchino M, Fioredda F, Barone A, Battisti L et al. Guidelines on Vaccinations in Paediatric Haematology and Oncology Patients. Biomed Res Int. 2014; 2014: 707691. doi: 10.1155/2014/707691
74. Ljungman P. Vaccination of immunocompromised hosts. In: SA Plotkin, WA Orenstein, PA Offit, eds/ Vaccines, 6th edition, Ed. S. Plotkin, W. Orenstein, and PA. Offit. Philadelphia, PA: Elsevier, .2012 1570 pp SECTION FOUR Vaccination of special groups:1243-1256. eBook ISBN: 9781455737987
75. Bedognetti D, Zoppoli G, Massucco C, Zanardi E, Zupo S. et al. Impaired response to influenza vaccine associated with persistent memory B cell depletion in Non-Hodgkin's lymphoma patients treated with rituximab-containing regimens. J Immunol. 2011 May 15; 186(10): 6044-6055. doi: 10.4049/ jimmunol.1004095
76. Nicolas C. Issa, and Lindsey R. Baden. Current issues in vaccines for adult patients with hematologic malignancies. J Natl Compr Canc Netw. 2012 Nov 1;10(11):1447-54; quiz 1454.
77. Shigayeva A, Rudnick W, Green K, Chen DK, Demczuk W et al. Invasive pneumococcal disease among immunocompromised persons: implications for vaccination program. Clin Infect Dis. 2016 Jan 15;62(2):139-47. doi: 10.1093/cid/civ803.
