CC BY
87
Медицинская Иммунология 2005, Т. 7, Ms 5-6, стр 461-466 © 2005, СПб РО РААКИ
Лекции
ИММУНОПАТОЛОГИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ АТИПИЧНЫМИ МИКОБАКТЕРИЯМИ MYCOBACTERIUM AVIUM
Авербах М.М.
ГУ Центральный НИИ туберкулеза РАМН, Москва, Россия
Заболевания, обусловленные атипичными (или нетуберкулезными) микобактериями (микобактериозы), в отличие от заболеваний, вызванных микобактериями туберкулезного комплекса (M. tuberculosis, M. bovis ), составляют незначительную часть патологических процессов, возникающих в легких, лимфатических узлах и других внутренних органах. В силу большой схожести клинической картины они часто принимаются за различные формы туберкулезного поражения дыхательной и других систем организма. Частота микобактериозов невелика. Так, Wallace R.J. и соавт. [25] указывают, что в период между 1981-1983 гг. заболеваемость, вызванная атипичными микобактериями в США составила 1,8 на 100 000 населения. Этот показатель был несколько выше в Южных штатах Америки. В последние годы отмечен рост заболеваемости и в некоторых штатах он доходит до 4,6 на 100 000 [13]. Аналогичная тенденция выявлена в Японии [16], Австралии и Южной Африке [10]. Наиболее часто заболевания, вызванные атипичными микобактериями, возникают на фоне приобретенного иммунодефицита (ВИЧ-инфекция и СПИД), но в данном сообщении хочется обратиться к той ситуации, когда микобактериозы не являются оппортунистической инфекцией.
В настоящий момент на основании способности роста колоний на плотных питательных средах и оптических свойств культур все атипичные микобактерии можно разделить на две большие группы: быстро и медленно растущие [10]. В таблице 1 представлены 13 из по крайней мере 30 видов медленно растущих микобактерий, потенциально патогенных для человека. Многие из них чаще всего поражают легкие, лимфатические узлы и в меньшей степени вызывают кожные изменения.
Адрес для переписки:
Авербах Михаил Михайлович,
Москва, ЦНИИ туберкулеза РАМН, отдел иммунологии. Тел.: (095) 963-80-00. E-mail: [email protected]
Быстро растущие атипичные микобактерии (табл. 2), прежде всего, поражают легкие и в значительно меньшей степени другие органы и ткани. Однако «лидером» в патологии человека по данным отечественных и зарубежных авторов является M. аvium [2, 9]. Если у детей младшего возраста превалируют шейные лимфадениты, то у взрослых на первом месте стоят легочные поражения, представленные фиброзно-кавернозными, инфильтративными, диссеминированными и диффузными формами, что часто ошибочно расценивается как туберкулез или НХЗЛ [3].
Антигенная структура M. avium многообразна и в силу одинаковой видовой принадлежности многие антигены дают перекрестные иммунологические реакции с M. tuberculosis, что значительно затрудняет серологическую диагностику инфекционного процесса, вызванного M. аvium.
В таблице 3 представлены основные изученные белковые антигены и липидо-белковополисахаридные комплексы M. аvium и M. tuderculosis. Большинство белковых антигенов имеются в обоих видах микобактерий. Исключение на сегоднящний день составляет белок молекулярной массой 35 kDa. Белок 35 kDа отсутствует у M. tuderculosis, но присутствует у M. avium и M. leprae. Сходство аминокислотных последовательностей у двух последних достигает 90%. Синтез этого белка в M. avium активизируется в случаях, когда микобактерия попадает в стрессовые ситуации, что может наблюдаться при фагоцитозе их макрофагами [23]. Белок 35 kDa является иммунодоминатным антигеном наподобие белка 19 kDa у M. tuberculosis [26] и вызывает синтез специфических IgG антител, пролиферацию CD4+ Т лимфоцитов и синтез IFNy. Протективный вакцинный эффект (на мышах С57ВL/6) сравним с вакцинным эффектом БЦЖ [17].
Липиды, гликолипиды и гликопептидолипиды широко представлены в составе клеточной стенки микобактерий. Они оказывают существенное влияние на вирулентность и патогенность микобактерий, но состав их различен и это может способствовать
461
Авербах М.М.
Медицинская Иммунология
созданию в будущем тест-систем для серологической диагностики патологии, вызванной M. tuberculosis и M. avium. Находящиеся в составе M. tuberculosis трехалозо 6.6-димиколат (корд-фактор) распространен среди вирулентных и авирулентных штаммов, способствует образованию гранулем, угнетает фагоцитоз и фаголизосомное слияние. Тре-халозо-моноколат не активен в формировании гранулем, но способен угнетать фаголизосомное слияние. Липоарабиноманнан обладает широким спектром иммунологических функций. Он подавляет про-
цесс активации Т-клеток, ингибирует опосредованную IFNy активацию макрофагов, стимулирует продукцию цитокинов, связанных с макрофагами. Сульфолипиды неактивны в образовании гранулем, активируют фагоцитоз, но угнетают фаголизосом-ное слияние. Пента ацилтрихолозы активируют фагоцитоз, но не влияют на фаголизосомное слияние [1, 8].
Гликопептидолипиды, содержащиеся в клеточной стенке M. avium, представлены полярными (так называемый антиген Шафнера) и аполярными ли-
Табл. 1. РОЛЬ МЕДЛЕННО РАСТУЩИХ АТИПИЧНЫХ МИКОБАКТЕРИЙ ДЛЯ ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА
Патологические изменения
Вид Микобактрий Бактериемия Легкие Кожа Лимфатические узлы
M. avium + + +
M. intracellulare + +
M. kansasii + + +
M. srofulaceum + + + +
M. haemophilum + +
M. intermedium +
M. marinum + +
M. simiae + +
M. ulcerans +
M. xenopi + +
M. branderi +
M. interjectum +
M. kubicae +
■ - выбраны из 30 видов, патогенных для человека.
■ - из Leonid Heifets . Seminars Resp. Crit. Care Med.; 2004: 25 , 283
Табл. 2. РОЛЬ БЫСТРО РАСТУЩИХ АТИПИЧНЫХ МИКОБАКТЕРИЙ ДЛЯ ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА
Патологические изменения
Вид микобактрий Бактериемия Легкие Кожа Лимфатические узлы
M. chelonae + + +
M. fortuitum + +
M. mucogenicum + +
M. peregrinum + +
M. abscessus +
M. porcinum +
M. alvei +
M. brumae +
M. confluence +
M. goodii +
M. holsaticum +
M. septicum +
■ - выбраны из 20 видов, патогенных для человека.
■ - из Leonid Heifets . Seminars Resp. Crit. Care Med.; 2004: 25 , 283
462
2005, Т. 7, № 5-6
Иммунопатология, обусловленная атипичными микобактериями M. avium
пидами (антиген МакДженкинса), имеющими разную степень гликозилирования, и С-микозид пептидами. Отсюда и общее название - гликопептидолипиды. Полярные ГПЛ обладают индивидуальной характеристикой, т.е. серотипом. Аполярные ГПЛ лишены серологической активности [5].
По всей вероятности ГПЛ M. avium можно отнести к одному из факторов вирулентности, поскольку иммуномодулирующие свойства по разному проявляются в различных макроорганизмах. У человека M. avium серотипов 4, 12 и 17 активируют фагоцитоз, но угнетают фаголизосомное слияние, серотипы 9, 13, 16 и 19 не оказывают никакого влияния, а серотипы 5, 7, 8 и 10 стимулируют эти процессы [18]. Для мышей наиболее вирулентным является штамм M. avium 724, относящийся предположительно к серотипу 2. ГПЛ этого штамма угнетают окислительное фосфорилирование в митохондриях и фа-голизосомное слияние. Они подавляют пролиферативный ответ лимфоцитов в ответ на ФГА, Кон А и анти-CD3 моноклональные антитела, но не на ЛПС, т.е. супрессия ответа лимфоцитов в данном случае связана с Т-клетками. При этом подавляется секреция IL-2 и IFNy [11], но стимулируется выработка TNFa и PGE2 [4].
Фагоцитоз. Опсонизация, фагоцитоз и последующая презентация антигенов фагоцитами является многоступенчатым процессом, состоящим из поглощения антигенов (бактерии и их секретируемые структуры), деградации до мелких пептидов и липидов, связывания антигенов с презентирующими молекулами и транспорта вновь образованных комплексов на мембрану фагоцита. Вирусные и некоторые бактериальные белки дезинтегрируются в
протеосомах, связываются с молекулами МНС I класса в эндоплазматической сети и активируют CD8+ цитотоксические Т-клетки. Другие белковые антигены после деградации в фаголизосомах соединяются в везикулах с молекулами МНС II класса и после представления на мембране фагоцитов активируют CD4+ Т-клетки. Бактериальные липиды и гликолипиды распознаются семейством CD1 молекул, являющихся не полиморфными гликопротеинами, ассоциированными с Р2-микроглобулином, располагающимися на поверхности фагоцитов. Эти антигены активизируют CD1-специфические цитотоксические Т-клетки и CD4- CD8- Т-клетки.
ГПЛ вирулентных M. avium ингибируют фаголи-зосомное слияние за счет подавления кислородного взрыва и генерирования избыточного оксида азота, что сдвигает лизосомальное рН в нейтральную сторону и ингибирует лизосомальные ферменты. Изменение рН может влиять на процессинг антигенов. При оптимальных условиях связавшиеся с мембранными молекулами МНС II класса антигены попадают в фаголизосомы, где после гликозилирова-ния и отщепления CLIP- пептида (class II associated invariant chain peptide) происходит связывание молекулами МНС II класса для дальнейшего транспорта на поверхность макрофага. Этот процесс протекает при низких значениях рН и катализируется Н2-М молекулой ( для мышей), что в последующем способствует успешному экзоцитозу этих гетеродимеров [19]. При изучении фагоцитоза вирулетного штамма M. avium in vitro показано, что после начального кратковременного увеличения содержания Н2-М молекул происходит их резкое падение, накопление формы катепсина-D (46 kDa), не способ-
Табл. 3. АНТИГЕНЫ ТИПИЧНЫХ И АТИПИЧНЫХ МИКОБАКТЕРИЙ
Антигены M. tuberculosis M avium
65-71 kDa (АГ 82 или АГ теплового шока) + +
40 kDa + +
38 kDa (АГ 78) + +
35 kDa _ +
30-31 kDa (АГ 85 a,d,c) + +
19 kDa + +
18 kDa ( у M. bovis) - +
14 kDa (МРТ 40) + +
12 kDа (АГ теплового шока) + +
Липидосодержащие комплексы
Липоарабиноманнан Липоманнан Полярные и
Пептидогликан аполярные
Сульфолипиды липиды
Трехалозо6,6-димиколат Трехалозо-моноколат Пента ацилтрихолозы
463
Авербах М.М.
Медицинская Иммунология
ного проникать в лизосомы. Это также способствует сдвигу рН в нейтральную сторону [12]. Причем добавление IFNy не увеличивает содержание молекул МНС II, и не стимулирует выше описанные процессы [24], нарушая завершенность процесса презентации антигенов.
Клеточный и гуморальный иммунитет. Исследования, посвященные изучению функции Т-клеток и синтезу медиаторов иммунитета достаточно многочисленны. Они проводились в основном на мышах линий C57BL/6 и BALB/C с использованием различных штаммов M. avium, коллекционных или выделенных от больных, страдающих СПИД. Эти штаммы имеют различную вирулентность для мышей, что естественно отражается на степени выраженности феноменов клеточного иммунитета и синтезе различных медиаторов. В связи с этим в данном разделе преимущественно будут рассматриваться экспериментальные данные, полученные при использовании штамма M. avium 724 как наиболее вирулентного для мышей, вызывающего гибель к 4,55 мес. после заражения [7].
Наиболее интересные данные о значении Т клеток и основных медиаторов иммунитета получены Ehlers S. и соавт. [7], которые изучали выживаемость мышей, высеваемость M. avium из легких и характер гранулемообразования при аэрозольном заражении в дозе 105 КОЕ на легкое на мышах C57BL/6 и нокаутах на основе этой линии по генам рецепторов ав-Т клеток, уб-Т клеток, CD4+, CD8+ субпопуляций лимфоцитов, в2-микроглобулину, IFNy, IL-12 , IL-10 и NO-синтетазы. Показано, что сроки выживаемости значительно сокращены лишь у мышей нокаутов по генам IFNy и NO-синтетазы. Бактериальная нагрузка легких инфицированных мышей в целом увеличивается по мере прогрессирования процесса, однако при сравнительном изучении (на 14 и 19 нед. после инфицирования) была повышена лишь у нокаутов по рецептору ав-Т клеток, тогда как дефицит Т и В клеток и CD4+, CD8+ субпопуляций лимфоцитов, а также в2 -микроглобулина не оказывал существенного влияния на этот показатель. Не получено также разницы в бактериальной нагрузке в легких у мышей нокаутов по генам IFNy, IL-12 , IL-10. Mannering S.I, Cheers C. [15] при инт-раназальном заражение 105 КОЕ M. аvium выявили, что также как и в предыдущем исследовании, бактериальная нагрузка легких нарастает с течением инфекции (до 1010 КОЕ ) к 5 месяцам после заражения, количество CD4+, CD8+ субпопуляций лимфоцитов в селезенке практически не изменяется по сравнению с одновозрастным контролем. Количество активированных CD4+, CD8+ субпопуляций лимфоцитов ( по маркерам CD44bright, CD62L-) возрастает к 1,5 месяцам и несколько снижается к 5 месяцам после заражения. При этом если активированные лимфоциты хорошо пролиферируют in
vivo (по данным BrdU теста) в начальный срок исследования, то в последующем их пролиферативная активность не высока. Авторами выявлено также снижение синтеза IL-2 и IFNy по мере прогрессирования инфекционного процесса.
Изучение синтеза специфических антител показало, что так же как и на модели туберкулезной инфекции, происходит нарастание титров по мере прогрессирования процесса. В зависимости от фенотипа мышей наблюдается рост титров разных изотипов - IgG^ IgG2a у мышей BALB/C и IgG2a у мышей C57BL/10. В целом значение специфического антительного ответа на антигены M. avium и место в протекции макроорганизма против инфекции требует дальнейшего детального изучения.
Генетический контроль иммунного ответа на M. avium. Работы по генетической основе чувствительности и резистентности к M. avium малочисленны по сравнению с аналогичными работами для M. tuberculosis и M. bovis. Пионерским исследованием, по-видимому, следует считать работу Orm I. и соавт. [20], которые на инбредных мышах 8 линий провели изучение высеваемости микобактерий из селезенки и печени после внутривенного заражения 105 КОЕ нескольких штаммов M. avium (табл. 4). По результатам исследований авторы выявили «естественно» чувствительные и «естественно» резистентные линии мышей. На основании данных по высеваемости M. avium из селезенки и печени на гибридах первого поколения ^1)и гибридах возвратного скрещивания BC1 на чувствительную и резистентную родительские линии авторы констатировали факт полигенного контроля ответа на M. avium. Авторы указывали на возможную ведущую роль естественного иммунитета в контроле инфекционного процесса, поскольку чувствительные линии несут аллель гена BCGs , тогда как резистентные - BCGr (современное название гена NRAMP1). Предположение было подтверждено на модели радиационных химер. Высеваемость микобактерий из селезенки облученных мышей C57BL/6, восстановленных клетками костного мозга сингенной линии была одинакова с контрольной группой. При восстановлении облученных мышей клетками костного мозга гибридов F1 (B6хD2) отмечено угнетение роста микобактерий в селезенке. Это было подтверждено в экспериментах in vitro [22]. Макрофаги резистентной линии A/J обладали более высокой активностью щелочной фосфатазы и выделяли больше активных кислородных радикалов при инфицировании их M. avium, чем макрофаги линии C57BL/6. Макрофаги последней линии содержали значительно больше живых микобактерий, что свидетельствует о незавершенности процессов фагоцитоза. Роль других генов, в частности Tbc1, в резистентности к заражению M. avium еще предстоит изучить.
464
2005, Т. 7, № 5-6
Иммунопатология, обусловленная атипичными микобактериями M. avium
Табл. 4. ВЫСЕВАЕМОСТЬ M. AVIUM У МЫШЕЙ РАЗЛИЧНЫХ ИНБРЕДНЫХ ЛИНИЙ [20]
Линии мышей Число КОЕ в селезенке мышей на 30 сутки после заражения M. avium (104 КОЕ ) в logio
C57BL/6 Tru 5,34 ± 0,09 чувствительные
BALB/c Tru 5,25 ± 0,08 чувствительные
BALB/c J 4,89 ± 0,06 чувствительные
B10.AJ 5,10 ± 0,02 чувствительные
A/J 2,39 ± 0,12 резистентные
A/Tru 3,08 ± 0,09 резистентные
DBA/2 Tru 3,74 ± 0,11 резистентные
C3H/He T ru 3,72 ± 0,09 резистентные
■ данные приведены в сокращении.
Табл. 5. ВЫСЕВАЕМОСТЬ M. AVIUM ИЗ ЛЕГКИХ МЫШЕЙ, ПОСЛЕ ИНТРАТРАХЕАЛЬНОГО ЗАРАЖЕНИЯ 105 КОЭ МИКРОБНЫХ ТЕЛ
Линии мышей 3 недели 8 недель 16 недель
C57DL/6 (2,2 ± 0,77) x 107 (1,5 ± 0,49) x 109 (7,9 ± 3,9) x 1011
BALB/C (5,0 ± 0,57) x 106 (1,14 ± 0,27) x 109 (1,81 ± 0,86) x 1012
I/St (1,44 ± 0,41) x 106 (4,13 ± 1,16) x 106 (1,07 ± 0,48) x 108
В серии собственных экспериментов мы использовали мышей линий C57BL/6, BALB/C и I/St 1х105 (первые две линии являются чувствительными к M. avium, а последняя к заражению M. tuberculosis), которых инфицировали КОЕ M. avium интрат-рахеально и изучали выживаемость мышей, высе-ваемость микобактерий из легких и морфологические изменения легочной ткани через 3, 8 и16 недель после заражения. Данные повысеваемости M. avium представлены в табл. 5.
Гибель зараженных мышей линии C57BL/6 отмечена между 5-5,5 месяцев после заражения, мышей линии BALB/C между 6-6,5 месяцев после заражения. Мыши линии I/St наблюдались в течение 11 месяцев после заражения. Гибели подопытных животных не отмечено.
Морфологически через 3 недели после заражения в легких мышей всех линий отмечена незначительная мононуклеарная инфильтрация межальвеолярных и междольковых перегородок, умеренно выраженный отек и полнокровие ткани. Через 8 недель в легких мышей C57BL/6 и BALB/C выявлена моноцитарно-лимфоцитарная инфильтрация вокруг крупных сосудов и бронхов и образование специфических гранулем с наличием деструкции ткани и крупных макрофагов и эпителиоидных клеток в центральной части, которая была окружена широким лимфоцитарным валом. У мышей I/St отмечены сходные изменения за исключением того, что лимфоцитарный вал вокруг центральной части гранулем был выражен менее значительно. Через 16 недель после заражения у мышей BALB/C отмечена крупно- и мелкоочаговая распространенная мо-нонуклеарная инфильтрация, отек, полнокровие па-
ренхимы легких. У мышей C57BL/6 помимо указанных явлений выявлены крупные очаги деструкции легочной ткани с некрозом в центральной части. У мышей I/St очаги деструкции отсутствовали, а инфильтрация легочной паренхимы носила преимущественно лимфоцитарно-макрофагальный характер.
Приведенные выше данные литературы свидетельствуют о том, что патология, обусловленная атипичными микобактериями, несмотря на свою незначительность по отношению к заболеваемости, вызванной микобактериями туберкулезного комплекса, требует дальнейшего углубленного экспериментального и клинического изучения.
Результаты собственных исследований получены при поддержке гранта РФФИ (05-04-48787).
Список литературы
1. Блум Б.Р. Ред. Туберкулез. Патогенез, защита и контроль // Москва. Медицина. 2002.
2. Оттен Т.Ф., Макроусов И.В., Нарвская О.В., Вишневская Б.И. Возможности и перспективы бактериологической диагностики микобактериоза // Проблемы туберкулеза и других заболеваний легких. 2004. № 6. С.32-35.
3. Оттен Т.Ф., Войтова Д.И., Зайцева А.В., Соловьева Н.С. Деструктивные поражения легочной ткани, вызванные нетуберкулезными микобактериями // Проблемы туберкулеза и других заболеваний легких. 2004. № 9. С.9-16.
4. Barrow W.W., Davis T.L., Wright E.L., Labrous-se V., Bachelet M., Rastogi N. Immunomodulatory spectrum of lipids assotiated with Mycobacterium avium serovar 8 // Infect. Immun. 1995, V.63., P.126-133.
465
Авербах М.М.
Медицинская Иммунология
5. Brennan P.J., Souhrada M., Ullom B.,McGlatchy
J.K., Gorden M.B. Identification of atypical mycobacteria by thin-layer chromatography of their surface antigens. // J. Clin. Microbiol. 1978. V.8., P. 374-379.
6. Chein J., Jones R., Crowley M.R. Recognition by y5-T cell. // Ann. Rev. Immunol. 1996., V. 14., P. 551532.
7. Ehlers S., Benini J., Held H.D., Roech C., Alber G., Uhling S. ав T cell receptor-positive cells and in-terferon-y, but not inducible nitric oxide syntetase, are critical for granuloma pulmonary immunopathology // J. Exp. Med. 2001., V.194., P. 1847-1859.
8. Fueiwara N. Distribution of antigenic glycolipids among Mycobacterium avium strains and their contribution to virulence // Kekkaku. 1997., V.72., P.193205 (Medline abstract).
9. Griffith D.E. Nontuberculous mycobacteria // Curr. Opinion Pulm. Med. 1997., V.3., P 139-145.
10. Heifits L. Mycobacterial infections caused by nontuberculous mycobacteria // Sem. Respir. Crit. Care Med. // 2004., V.25., P. 283-295.
11. Horgen L., Barrow E.L., Barrow W.W., Rastogi
N. Exposure of human peripheral blood mononuclear cells to total lipids and serovar-specific glycolipids from Mycobacterium avium serovar 4 and 8 results in inhibition of Th-1-type response.
12. Kelly A.P., Monaco J.J., Cho S.G,m Trowsdale
J. A new human HLA class II-related locus D. // Nature., 1991., V. 353., P.571.
13. Lee H., Park HJ., Cho S.N., Bai G.H., Kim SJ. Species identification of mycobacteria by PCR-regis-tration fragment length polymorphism of the rpoB gene // J. Clin. Microbiol. 2000., V. 38., P. 2966-2971.
14. Lyadova I.V., Eruslanov E.B., Yeremeev V.V., Majorov K.B., Niconenko B.V., Pichugin A.V., Khaid-ukov S.V., Kondratieva T.K., Apt A.S. Comparative analysis of T lymphocytes recovered from the lungs of mice genetically susceptible resistant and hyperresistant to Mycobacterium tuberculosis-triggered disease / / J.Immunol. 2000., V. 165., P. 5921-5931.
15. Mannering S.I., Cheers C. Interleukin-2 and loss of immunity in experimental Mycobacterium avium infection // Infect. Immun. 2002., V. 70., P. 27-35.
16. Marras T.K., Daley C.L. Epidemiology of human pulmonary infection wiyh nontuberculous mycobacteria // Clin. Chest Med. 2002., V. 23. P. 553-567.
17. Martin E., Kamath A.T., Triccas J.A., Britton WJ. Protection against virulent Mycobacterium avium infection follov\wing DNA vaccination with the 35-kilodalton antigen is accompanied by induction of gamma interferon-secreting CD4+ T cells // Infect. Immune.
2000., V. 68., P. 3090-3096.
18. Minami H. Promotion of phagocytosis and prevention of phagosome-lysosom fusion in human peripheral blood monocytes by serotype specific glycopepti-dolipid (GPL) antigen of Mycobacterium avium complex (MAC) // Kekkaku 1998., V. 73., P. 545-556 (Medline abstract).
19. Neefjes J. CIIV, MHC and other compartmens of MHC class II loading // Eur. J. Immunol. 1999., V.
29., P. 1421-1438.
20. Orm I.M., Stokes R.W., Collins F.M. Genetic control of natural resistance to nontuberculous mycobacterial infections in mice // Infect. Immun. 1986.., V. 54., P 56-62.
21. Saunders B.M., Frank A.A., Cooper A.M., Orm
I. M. Role of y§ T cells in immunopathology of pulmonary Mycobacterium avium infection in mice // Infect. Immun. 1998., V.66., P. 5508-5514.
22. Stokes R.W., Collins F.M. Growth of Mycobacterium avium in activated macrophages harversted from inbred mice with differing innate susceptibilities to mycobacterial infection // Infect. Immun. 1988., V. 56., P. 2250-2254.
23. Triccas J.A., Winter N., Roche P.W., Kendrick
K.E.,Britton W. Molecular and immunological analyses of Mycobacterium avium homolog of the immunodominant Mycobacterium Leprae 35-kilodalton protein //Infect. Immun. 1998., V.66., P. 2684-2690.
24. Ullrich H.J., Beathy W.L., Russell D.G. Interaction of Mycobacterium avium-containig phagosomes with the antigen presentation pathway // J. Immunol.
2000., V.165., P. 6073-6989.
25. Wallace R.J., Glassroth J., Griffith D.E., Oliver
K.N., Cook J.J., Cordin F. Diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria // Am.
J. Respir. Crit. Care Med. 1997., V. 156. P. 1-25.
26. Yeremeev V.V., Lyadova I.V., Nikonenko B.V., Apt A.S., Abou-Zeid C., Inwald J., Young D/B/ The 19 kD antigen and protective immunity in a murine model of tuberculosis // Clin. Exp. Immunol. 2000., V.
120., P. 274-279.
поступила в редакцию 26.05.2005 принята к печати 15.09.2005
466
