CC BY
286
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
© СМИРНОВА С.В., МАЛЫК У.В.
ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ ПРИ ОСТРОМ АППЕНДИЦИТЕ -АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
С.В. Смирнова, У.В. Малык НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, директор - чл.-корр. РАМН
д.м.н., проф. В.Т. Манчук.
Резюме. Острый аппендицит - часто встречающееся хирургическое заболевание, характеризующееся вариабельностью клинической картины, высоким процентом диагностических ошибок и клинико-морфологических расхождений. Червеобразный отросток, как периферический орган иммунной системы, играет существенную роль в иммунологических процессах, происходящих в организме человека. В обзоре особое внимание привлечено к изменениям функционального состояния иммунной системы у больных острым аппендицитом, сделан акцент на аллергической теории в генезе воспаления.
Ключевые слова: острый аппендицит, иммунная система, аллергические механизмы.
Смирнова Светлана Витальевна - д.м.н., проф., зам. директора по научной работе НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН; тел. 8 (391) 280681.
Малык Ульяна Владимировна - аспирант НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, врач-хирург ФМБА РФ Центральная медико-санитарная часть №51,г. Железногорск; тел. (839197) 22805.
Острый аппендицит - воспаление червеобразного отростка слепой кишки, одно из самых распространенных хирургических заболеваний, поражающее, в основном, наиболее работоспособную часть населения [17, 36]. В настоящее время подчеркивается роль червеобразного отростка как одного из ведущих звеньев местной иммунной системы желудочно-кишечного тракта [4, 12, 16, 23]. Исходя из этого, острый аппендицит можно рассматривать как гиперреакцию иммунокомпетентного органа на антигенную стимуляцию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [35, 41].
Для объяснения патогенеза острого аппендицита существуют различные теории: застоя, экзогенной инфекции, ангионевротическая, алиментарная, глистной инвазии, инородных тел, кортико-висцеральная [5, 10, 13, 15, 34, 47]. Некоторые авторы связывают возникновение острого аппендицита с ангиной, нарушением функции баугиниевой заслонки [5, 10]. Есть мнение, что в основе развития воспаления червеобразного отростка лежат аллергические реакции [30, 35, 41]. Каждая из перечисленных теорий содержит рациональное зерно, свидетельствующее о гетерогенности острого аппендицита.
Особенностью строения слизистой оболочки червеобразного отростка являются лишенные каймы малодифференцированные зачатковые клетки, так называемые М-клетки. Главная роль М-клеток - захват и транспорт антигена внутрь групповых лимфатических фолликулов. Антиген захватывается ими путем эндоцитоза или фагоцитоза, и с помощью экзоцитоза освобождается в карман. Последний является главным участком, на котором происходит презентация антигена макрофагами, дендритными клетками и В-лимфоцитами Т-лимфоцитам [16, 22]. В настоящее время установлено, что транспорт как растворимых, так и корпускулярных антигенов М-клетками является важнейшим фактором в индукции иммунного ответа лимфоидными клетками желудочно-кишечного тракта [26, 53]. Предшественники В-лимфоцитов, получившие сигнал от антигенпрезентирующих клеток, мигрируют в В-зону групповых лимфатических фолликулов, где активно пролиферируют.
Подслизистая основа отростка представлена рыхлой соединительной тканью с залегающими в ней венозными сосудами, развитым нервным сплетением, многочисленными групповыми лимфатическими фолликулами - от 200 до 1200, которые относятся к лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (gut associated lymphoid tissue, GALT) [36]. Мощный фолликулярный аппарат червеобразного отростка непрерывно выделяет в кровеносное русло огромное количество лимфоцитов. Лимфоидный аппарат особенно хорошо развит у людей молодого возраста, а после 30 лет начинается постепенное уменьшение количества фолликулов вплоть до полной их атрофии в старческом возрасте. Поэтому иммунологические аспекты острого аппендицита приобретают особую актуальность, как у детей, так и у лиц пожилого и старческого возраста [7, 18, 24, 25, 33, 37]. Расположенный на границе двух отделов кишечника, червеобразный отросток - иммунорецепторный орган, который по принципу обратной связи регулирует полноту ферментного расщепления продуктов питания с помощью оценки степени антигенности химуса [35]. Не исключено, что процесс поступления антигенов, контакт и распознавание их иммунокомпетентными клетками, адекватная реакция, проявляющаяся, в нейтрализации и выведении антигенов, является естественной физиологической функцией червеобразного отростка [4, 35].
Инфекционная теория ведущую роль в развитии заболевания отводит активации кишечной флоры и нарушению барьерной функции слизистой червеобразного отростка [4, 14, 16]. Среди факторов, снижающих
резистентность стенки или повреждающих слизистую отростка, выделяют каловые камни, инородные тела, гельминты, простейшие, перегибы и перекрут аппендикса, хронический колит, дискинезию кишечника. С позиции инфекционной теории трудно объяснить тот факт, что в стенке воспаленного отростка никогда не обнаруживается микробная флора при остром катаральном аппендиците, а при флегмонозно-язвенном выявляется только на отдельных участках слизистой. В то же время, при специальных методах окраски микробная флора верифицируется в стенке червеобразного отростка, даже в тех
случаях, когда гистологически не определяется признаков острого воспаления. Инфекционная теория не дает объяснений, почему микроорганизмы, населяющие просвет кишечника и не приносящие обычно никакого вреда, приобретают вдруг патогенные свойства, и их действие проявляется только в червеобразном отростке, а для остальных отделов кишечника они остаются безвредными. Есть данные литературы, что главное не в повышении вирулентности микроорганизмов, а в снижении сопротивляемости отростка по отношению к населяющей его флоре [12, 47, 50].
Согласно нервно-рефлекторной теории, причиной острого аппендицита является нарушение трофики стенки аппендикса вследствие патологических рефлекторных влияний, обусловленное дисфункцией нервно-регуляторного аппарата [17, 34, 39]. Червеобразный отросток имеет хорошо выраженную нервную связь не только с близлежащими отделами кишечника (слепая, подвздошная кишка), но и с отдаленными органами, например, с привратником желудка, с желчным пузырем. При патологических изменениях в этих органах, нервные импульсы могут передаваться отростку и приводить к нарушениям нервно-регуляторного характера. Эти нарушения в силу появления длительных спазмов мышечной стенки червеобразного отростка или спазма снабжающих его сосудов способствуют нарушениям микроциркуляции. В результате трофические расстройства снижают резистентность отростка по отношению к населяющим его просвет микроорганизмам [42]. Отводя ведущую роль нервной системе, эта теория не учитывает значения реактивности других тканей отростка, в частности лимфоидной ткани, в развитии воспалительного процесса.
В 1968 г. английским гистохимиком А. РеагБе была разработана концепция о роли особой высокоорганизованной системы регуляции, объединяющей эндокринные клетки, диффузно расположенные в паренхиматозных и эпителиальных органах, в процессе формирования воспаления. Около двух третей этих клеток локализуются в органах пищеварения, что позволило говорить о диффузной эндокринной системе пищеварительного тракта.
Специфической функцией клеток этой системы является выработка медиаторов воспаления, в частности, биогенных аминов и пептидных гормонов. Они способствуют быстрому проявлению местного и системного ответа, похожего на реакцию гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ). Пептиды не только действуют на гладкую мускулатуру, кровеносные сосуды, эпителиальные железы, иммунокомпетентные клетки, но оказывают непрямой эффект посредством освобожденных из тучных клеток медиаторов воспаления, участвующих в развитии повреждения червеобразного отростка [30].
Многие авторы отмечают тесную причинно-следственную взаимосвязь острого аппендицита и иммунных нарушений [11, 12, 19, 20, 23, 29]. Популярной является теория возникновения острого аппендицита выдвинутая в 1959 году И.В. Давыдовским [12]. Автор рассматривает острый аппендицит как «аутоинфекцию сенсибилизированного организма в результате прорыва иммунитета». Развитие инфекционного процесса начинается со слизистой оболочки червеобразного отростка. При нарушении иммунного гомеостаза возникает ситуация, в результате которой воздействие любого антигена (бактериального, вирусного) на кишечную стенку инициирует иммунный ответ, миграцию клеток из сосудистого русла в слизистую оболочку аппендикса и формирование, таким образом, очага воспаления [23, 34, 36]. Поскольку в содержимом кишечника постоянно присутствует бактериальный эндотоксин, а слизистая оболочка инфильтрирована клеточными элементами -потенциальными источниками биологически активных субстанций, стимуляция антигенами способна вызывать модуляцию цитокинового каскада [28, 31, 41]. Синтезированные цитокины, увеличивая концентрацию ИЬА II класса на поверхности эпителиальных, эндотелиальных клеток, макрофагов и В-лимфоцитов, повышают активность их взаимодействия с кишечным антигеном и стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-6 (ИЛ-6), хемокина ИЛ-8, и других [38]. Активация хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов также является важной характеристикой воспалительного процесса. В роли мощного хемоаттрактанта выступают ИЛ-8
и лейкотриен В4. Гранулоциты и моноциты крови под влиянием хемоаттрактантов мигрируют в слизистую оболочку червеобразного отростка, где происходит «респираторный взрыв», выделение активных радикалов кислорода и других высокоактивных веществ с последующим разрушением компонентов клеточных мембран и внеклеточного матрикса, приводящие к развитию воспаления [26, 37].
Основываясь на экспериментальных исследованиях, аллергический характер воспаления в отростке подчеркивали ряд авторов [30, 35, 41, 46]. Первое упоминание об аллергическом аппендиците связано с именем О. Ба^еёо (1914), который описал червеобразный отросток, удаленный по поводу аппендикулярной колики, как эозинофильный аппендицит, характеризующийся гистологически диффузными эозинофильными инфильтратами слизистой аппендикса. Е. игЬаеЬ и Р. ОоШеЬ (1943), сообщили о больном поллинозом, у которого симптомы острого аппендицита полностью исчезли после инъекции адреналина. Ь. Вштео (1949) выявил признаки аллергического воспаления в удаленных червеобразных отростках. Характерными гистологическими находками было набухание стенок аппендикса в результате интенсивного застоя и отека слизистой оболочки. В соединительной ткани отростка наблюдалась диффузная эозинофильно-клеточная инфильтрация, лишь небольшую часть инфильтрата составляли полинуклеары, другую же -мононуклеары, причем последние имели вид лимфоцитов и плазмоцитов. Эозинофильная инфильтрация распространялась на все слои стенки червеобразного отростка. При гистологическом изучении удаленных, во время аппендэктомии, отростков А. ОпАоуНо (1949) отметил, что воспалительные изменения в них, как правило, диффузные и сопровождаются гиперемией, отеком, лимфоцитарной инфильтрацией стенки отростка и эозинофилией периферической крови. Причиной этого автор считает белковые продукты жизнедеятельности бактерий, вызывающие сенсибилизацию, с последующим формированием аллергического воспаления. По данным Б. Со1еШ (1954), V. Ке§1аш1т (1955) и А. Сошего (1955), эозинофилия периферической крови при
остром аппендиците может достигать 16-18%, хотя в ряде случаев развивается только местная эозинофильная инфильтрация аппендикса. Клиническая симптоматика аллергического аппендицита сходна с таковой при остром, подостром или хроническом аппендиците. Подчеркивая аллергический характер аппендицита, О. СаИапео (1959) показал, что развитие заболевания, в ряде случаев, отмечается при повторном контакте сенсибилизированного организма с причинно-значимыми аллергенами. Червеобразный отросток у человека является важным органом, в котором образуются различные иммуноглобулины. Нарушение этой функции после удаления аппендикса может повлечь за собой иммунологические сдвиги. Согласно поставленным Г.Н. Захаровой и В.П. Шеховым (1974) иммуно-серологическим реакциям и результатам электрофореза сывороточных белков (повышение уровня Ь-глобулинов), при остром аппендиците в крови имеются антитела типа реагинов, что в свою очередь обусловливает развитие гиперчувствительности немедленного типа. У 52,4% больных, оперированных по поводу острого аппендицита, авторы находят деструктивные формы заболевания с гиперергическим течением, что, по их мнению, подчеркивает аллергическую природу воспаления [35].
Благодаря достижениям иммунологии, аллергическая теория патогенеза аппендицита, рассматривающая воспаление червеобразного отростка как местное проявление реакций гиперчувствительности, получила дальнейшее развитие [2, 3, 4, 41, 46]. Аллергическая теория дает возможность объяснить в некоторых случаях инициирующие механизмы в патогенезе заболевания [5, 6, 35]. Она связывает изменение реактивности организма под влиянием факторов внешней и внутренней среды и отводит им определенную роль в возникновении и развитии аллергического воспаления червеобразного отростка [30, 35]. Эта теория хорошо объясняет несоответствие клинической картины аппендицита морфологическим изменениям в червеобразном отростке -гиперергическому характеру воспаления в нем.
Появление геморрагического некроза в червеобразном отростке можно объяснить с точки зрения феномена Санарелли-Шварцмана [35]. Для реализации феномена Санарелли-Шварцмана в червеобразном отростке через 24 ч. после местной «сенсибилизации» аппендикса антигеном необходимо внутривенное поступление разрешающей дозы экзо- или эндотоксина. Такая патогенетическая схема возможна при совпадении двух неблагоприятных факторов: «сенсибилизации» отростка и поступления в циркуляцию какой-либо инфекции или продуктов ее жизнедеятельности [30, 35]. Одним из оснований для постановки этого вопроса послужило совпадение пика заболеваемости аппендицитом у детей с эпидемическим подъемом гриппа и острых респираторных заболеваний. При этом были обнаружены вирусные антигены в эпителиальных клетках слизистой оболочки аппендикса и выявлены характерные для соответствующих вирусных инфекций структурные изменения в этих клетках [50]. Имеется предположение о существовании причинноследственных связей вирусных инфекций с клеточной гипоксией, что способствует дистрофическим и деструктивным изменениям эпителиальных клеток аппендикса и снижению их барьерной функции. Возможно, что не только вирусная деструкция эпителиоцитов, но и иммуносупрессивная активность вируса способствует активации условно-патогенной флоры кишечника и развитию воспалительного процесса. Наиболее часто в аппендиксе детей обнаруживали антигены вирусов гриппа А, В и С [30, 54]. Наличие антигенов указанных вирусов в эпидемический и внеэпидемический периоды острых респираторных заболеваний и при отсутствии симптомов болезней у детей группы сравнения и больных аппендицитом может свидетельствовать о персистенции этих вирусов в червеобразном отростке. Диапазон изменений функциональных свойств клеток иммунной системы варьирует от повышения количества ^О, и ^Е до снижения ^А и ^М, что
свидетельствует об иммунопатогенетической основе запуска острого аппендицита [1, 5, 35]. Отмеченное в ряде случаев повышение количества
общего ^Е в зонах локализации тучных клеток позволяет предположить участие в патогенезе острого аппендицита реакции типа ГНТ [27, 28, 32, 46].
Иммуноморфологическими исследованиями установлено наличие в стенке воспаленных червеобразных отростков иммунных комплексов, что свидетельствует о специфичности воспалительного процесса [30, 35]. Это подтверждает и увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови у больных острым аппендицитом. Не каждый антиген может проникнуть через слизистую червеобразного отростка, этому препятствует высокое содержание секреторного ^А в стенке кишки, нейтрализующего антигены. И далеко не каждый антиген, проникающий через слизистую оболочку аппендикса, приводит к сенсибилизации организма [1, 30, 27]. Распознавание конкретного антигена и сила иммунного ответа генетически обусловлены 1-районом генов основного комплекса гистосовместимости и зависят от природы антигена. В пользу генетической предрасположенности к заболеванию свидетельствует более частая встречаемость некоторых лейкоцитарных антигенов (НЬА-В8, НЬА-В15) у больных острым аппендицитом [38]. При нарушении нормальных механизмов связывания и выведения антигенов вследствие повышенного их поступления (чему способствуют застой, избыточное белковое питание, нарушение пищеварения при хронических гастритах, энтероколитах, алкогольной интоксикации), а также генетически обусловленной неполноценностью местного иммунного ответа, антигены или их фрагменты могут поступать в кровоток и вызывать сенсибилизацию организма [22, 31, 42]. В процессе сенсибилизации образуются иммунные лимфоциты, продуцирующие специфические иммуноглобулины -антитела. При повторных контактах с аллергеном, если барьерные и связывающие механизмы к данному антигену оказались несостоятельными, усиливается сенсибилизация организма. При достаточном нарастании титра антител на фоне высокой степени сенсибилизации и действия массивной разрешающей дозы поступившего аллергена развивается местная воспалительная реакция, обусловленная образующимися иммунными
комплексами, вплоть до глубоких деструктивных изменений по иммунокомплексному типу аллергических реакций (по типу феномена Артюса). В механизме развития типичного феномена Артюса различают две фазы: сосудистую и клеточную [4, 16, 35]. В основе запуска первой фазы данного типа аллергической реакции лежит образование циркулирующих иммунных комплексов (аллерген-антитело). Образующийся преципитат выпадает в осадок и обнаруживается в тканевой жидкости и тканевых структурах, вызывая их первичную альтерацию. При остром аппендиците отмечается очаговая инфильтрация слизистой червеобразного отростка лейкоцитами, нейтрофилами, фиксация и фагоцитоз иммунных комплексов, нарастание активности лизосомальных ферментов в покровном и железистом эпителии, в полиморфноядерных лейкоцитах, макрофагах, что свидетельствует об усилении гидролитического расщепления фагоцитируемого материала. Развитие деструктивных изменений в червеобразном отростке характеризуется прогрессирующим снижением активности гидролитических ферментов, нарушением процесса фагоцитоза, разрушением клеток. Одновременно повышается уровень циркулирующих иммунных комплексов [8, 21, 44, 48]. Микродеструкция в стенке червеобразного отростка сопровождается защитным рефлекторным спазмом сосудов, ограничивающим приток антител к месту иммунологического конфликта и замедляющим реакцию. Клинически это проявляется ишемией органа и болевым синдромом [34, 40]. Деструктивные изменения в стенке и спазм сосудов червеобразного отростка создают благоприятные условия для развития условно-патогенной флоры, находящейся в просвете органа. Присоединение вторичной инфекции вносит существенные изменения в патоморфологическую картину, чем можно объяснить различия, наблюдающиеся при гнойно-некротическом воспалении в червеобразном отростке и некрозе, развивающемся при классическом асептическом феномене Артюса, который носит сухой, коагуляционный характер. При типичном феномене Артюса на 2 - 3-и сутки наступает клеточная фаза. В очаге повреждения популяции гранулоцитов сменяются мононуклеарами. Смена
клеточного состава обусловлена хемотаксическими факторами, выделяемыми нейтрофилами. Макрофагальная реакция направлена на удаление детрита. Исходом этого процесса является фиброз. Клеточная фаза феномена Артюса может развиваться в случаях благоприятно разрешившегося приступа острого аппендицита, что возможно при небольшой дозе поступившего аллергена или слабой степени сенсибилизации организма и низком титре антител
В то же время патогенез острого аппендицита может объясняться не только механизмом феномена Артюса [1, 5, 35]. В пользу участия реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) в развитии острого аппендицита говорят следующие данные. У больных острым аппендицитом выявлены положительные кожные пробы с бактериальными аллергенами, положительные реакции бласттрансформации лимфоцитов с антигенами аппендикса, торможения миграции лейкоцитов. Очевидно, что в патогенезе острого аппендицита возможно сочетание различных типов аллергических реакций [35, 55]. Считается, что сенсибилизация одновременно по нескольким типам оказывает потенцирующее влияние на развитие повреждения слизистой аппендикса. Классические проявления реакции ГЗТ развиваются через сутки после поступления аллергена в сенсибилизированный организм. В ходе формирования реакции наблюдается миграция в очаг воспаления лейкоцитов и начинает развиваться клеточная инфильтрация вокруг венул. Через 4-6 ч. инфильтрация носит выраженный характер, а через 24-48 ч. достигает максимума. В составе клеток преобладают моноциты и лимфоциты, хотя в тяжелых реакциях, сопровождающихся некрозом, в инфильтрате могут преобладать нейтрофилы. Миграция базофилов наряду с лимфоцитами и моноцитами, а также размножение тканевых базофилов приводят к увеличению проницаемости сосудов, усиливает миграцию клеток в очаг воспаления. Значительную роль в развитии воспаления по этому механизму играет активация свертывающей системы крови [27]. В очаге воспаления резко увеличивается содержание комплекса фибриноген-фибрин, что обусловлено
увеличением содержания фибриногена в периферической крови больных острым аппендицитом. В ходе развития реакции ГЗТ сенсибилизированные лимфоциты, контактирующие с аллергеном, выделяют целый ряд лимфокинов: реактивный фактор, усиливающий кровоток, увеличивающий проницаемость сосудов, создающий условия для миграции в очаг дополнительных порций различных клеток; факторы хемотаксиса макрофагов и нейтрофилов; фактор активации макрофагов, усиливающий фагоцитоз, процессы обмена в макрофагах; фактор цитотоксичности макрофагов; фактор, ингибирующий миграцию макрофагов и нейтрофилов; фактор агрегации макрофагов; хемотаксические факторы лимфоцитов; бластогенный фактор, способствующий размножению нужных клонов лимфоцитов; наконец, группа супрессивных лимфокинов, регулирующих по принципу обратной связи интенсивность иммунного ответа и др.[5, 9, 26, 43, 55].
Имеются сведения, что сенсибилизация организма при аппендиците сопровождается реакциями аутоаллергического характера, характеризующиеся выработкой аутоантител к ткани аппендикса и антитела к ДНК, что подтверждается положительными реакциями бласттрансформации с антигенами аппендикса [5, 35, 38, 51]. Развитие аутоиммунитета рассматривают как результат изменения антигенов организма или нарушения в системе клеток иммунной системы. Аутоиммунная реакция может возникнуть в результате образования антител к некоторым экзогенным веществам, сходным с антигенами клеток человека. Увеличение частоты встречаемости антигена HLA-В8 у больных острым аппендицитом наблюдается и при других заболеваниях аутоиммунного характера. Наличие антигена НЬА-В8 сочетается с иммунологической недостаточностью Т-супрессоров, что обеспечивает преобладание Т-хелперов, приводящее к образованию аутоантител [38, 45, 52]. Вероятно, аутоиммунный компонент сопровождает механизмы процессирования антигенов макрофагами и направлен на уничтожение клеток - носителей антигенов или их фрагментов.
Таким образом, патогенез острого аппендицита в ряде случаев можно объяснить с учетом иммунопатологических механизмов запуска аллергических реакций [4, 23, 27, 30, 35]. Тип аллергической реакции, преобладающий в том или ином случае, определяется природой аллергена и генетически детерминированными нарушениями функционального состояния иммунной системы. Этим можно объяснить полиморфизм клинических проявлений острого аппендицита - от ярко выраженного, бурного течения до стертых, атипичных форм и хронического течения заболевания [17, 36, 49]. Возможность сенсибилизации организма и локализация иммунологического конфликта определяются полифункциональной ролью червеобразного отростка.
IMMUNOPATHOLOGICAL ANSWER AT ACUTE APPENDICITIS -ALLERGOLOGICAL MECHANISM IN DISEASE PATHOGENESIS
S.V. Smirnova, U.V. Malyk
State Medical Research Institute for Northern Problems of Siberian Division of Russian Academy of Medical Sciences, Krasnoyarsk, Russia Abstract. Acute appendicitis is a frequent surgical pathology with variable clinical manifestation, high percentage of misdiagnosis, clinical and morphological discrepancies. Appendix as a peripheral organ which plays an important role in immune processes in the human body. The review concentrates on changes in functional status of the immune system in patients with acute appendicitis, and e allergological theory of disease pathogenesis.
Key words: acute appendicitis, immune system, allergological mechanism
Литература
1. Абаев Ю.К. Современные особенности хирургической инфекции // Вестн. хир. - 2005. - № 3. - С. 107-111.
2. Абакумов М.М., Булава Г.В., Боровкова Н.В. Клиническая оценка параметров иммунитета у хирургических больных с синдромом системного воспалительного ответа // Хирургия. - 2007. - № 8. - С.24-28.
3. Абакумов М.М., Булава Г.В. Повреждения груди, живота и иммунная система. - М.: ООО «Фирма СТРОМ», 2006. - 176 с.
4. Адо А.Д. Частная аллергология. - М.: Медицина, 1976. - 512 с.
5. Бараев Т.М. К дискуссии о простом аппендиците // Хирургия. -2000. - № 4. - С. 19-21.
6. Бельмер С.В., Симбирцев А.С., Головенко О.В. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей // Рус. мед. журн. - 2003. - Т. 11, № 3. - С. 116-119.
7. Бодрова Т.Н., Круглый В.И., Медведев А.И. Диагностика и лечение острого аппендицита у детей // Настоящее и будущее детской хирургии: матер. конф. детских хирургов. - М., 2001. - С. 35-36.
8. Брискин Б. С., Хачатрян Н.Н., Савченко З.И. Иммунные нарушения и иммунокоррекция при интраабдоминальной инфекции // Хирургия. - 2004. -№ 2. - С. 52-55.
9. Варганов М.В., Стяжкина С.Н., Ситников В.А Цитокино- и озонотерапия в комплексном лечении синдрома энтеральной и иммунологической недостаточности при перитоните // Матер. Всерос. науч. форума хирургия. - М.: МЕДИ Экспо, 2005. - С. 34-36.
10. Войно-Ясенецкий В. Ф. Очерки гнойной хирургии. - М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2006. - 720 с.
