CC BY
95
Медицинская Иммунология 2002, Т. 4, № 4-5, стр 535-544 © 2002, СПб РО РААКИ
Обзоры
ИММУНОПАТОГЕНЕЗ В-КЛЕГОЧНЫХ ЛИМФОМ
Серебряная Н.Б.
ГНЦ ГосНИИОЧБ (Санкт-Петербург)
Резюме. В обзоре описаны ключевые события, происходящие при нормальной дифференцировке В-лимфоци-тов, антигенном воздействии и в патогенезе злокачественных лимфом. В лимфомагенезе процесс реаранжировки генных сегментов генов иммуноглобулинов может сопровождаться встраиванием в локус иммуноглобулиновых генов клеточных онкогенов. Последние начинают избыточно экспрессироваться, изменять пролиферативный потенциал клетки или ее готовность к апоптозу. Включение физиологического механизма гипермутаций при встрече зрелого В-лимфоцита со специфическим антигеном может приводить и к соматическим мутациям клеточных онкогенов. Транслокации и мутации клеточных онкогенов изменяют их свойства, что приводит к накоплению в клетке протеинов, способствующих ее злокачественной трансформации. Онкогены, роль которых в патогенезе злокачественных В-клеточных лимфом определена в настоящее время, перечислены в обзоре с рассмотрением причин изменения их функций и последствием этих изменений для лимфомагенеза.
Ключевые слова: иммунопатогенез В-клеточных лимфом.
Serebrianaya N.B.
IMMUNOPATHOGENESIS OF B-CELL LYMPHOMAS
Abstract. The review describes key events that occur in normal differentiation of B-lymphocytes during the antigen stimulation and in the pathogenesis of malignant lymphoma. In the process of lymphomagenesis the rearrangement of the immunoglobulin gene segments can be accompanied by the embedding of cell oncogenes in the immunoglobulin locus. The translocated oncogene that is controlled by the immunoglobulin enhancer starts redundant expression, which changes proliferative potential of the cell or its availability to an apoptosis. The start of the physiological mechanism of hypermutation after the meeting of the mature B-lymphocyte with the specific antigene can involve the cell oncogenes (both translocated and not translocated) in the somatic mutation. Translocations and mutations of the cell oncogenes can change their properties, which results in the accumulation of the proteins that promote the malignant transformation of B-lymphocytes. The oncogenes with defined role in the pathogenesis of the malignant В-cells lymphomas listed in the review are supplemented with the consideration of the causes and consequences of the changes in oncogene functions. (Med.ImmunoL, 2002, vol. 4, N 4-5, pp 535- 544)
В-клеточные лимфомы - чрезвычайно гетерогенная и распространенная группа опухолей, которая отличается от опухолей других групп своей особой гистологией, клиническими особенностями и патогенезом. В настоящее время выделены и обособлены в отдельные нозологические формы более 40 различных видов злокачественных лимфом [1]. В целом В-клеточные лимфомы являются клональными новообразованиями, в которых произошло накопление генетических ошибок, повлекших нарушение регуляции клеточной пролиферации [66, 95]. В последние годы в понимании биологической природы зло-
Адрес для переписки:
Серебряная Наталья Борисовна, дм.н., профессор, Кафедра клинической лабораторной диагностики Медицинской Академии последипломного образования.
Тел.: (812) 178-57-99.
E-mail: [email protected]
качественных лимфом достигнуты значительные успехи. Определена роль нарушений клеточной пролиферации, апоптоза и их регуляции. В настоящем обзоре предпринята попытка связать изменения генетического аппарата в развивающихся В-лимфоци-тах с возникающими поломками (аберрациями), определяющими патогенез В-клеточных лимфом.
1. Реаранжировки сегментов генов иммуноглобулинов при развитии В-лимфоцитов в костном мозге
Иммуноглобулиновые молекулы присутствуют на поверхности В-лимфоцитов как антигенраспоз-нающие рецепторы [70]. С помощью обширного репертуара иммуноглобулинов на В-лимфоцитах распознается огромное число чужеродных антигенов. Для создания большого числа разнообразных иммуноглобулинов используется стратегия, позво-
ляющая минимизировать количество генетической информации, содержащейся в зародышевой конфигурации генов, а именно, рекомбинация сегментов зародышевых генов, кодирующих иммуноглобулины, и механизм соматических мутаций [28, 83].
Функциональные гены тяжелой и легкой цепи иммуноглобулинов создаются в результате рекомбинации сегментов зародышевых генов. Локус генов тяжелой цепи иммуноглобулиновых генов (^Н) расположен на хромосоме 14q32, локус легкой кап-па-цепи (^к) - на хромосоме 2р12, а легкой цепи лямбда (^А.) на хромосоме 22qll. Все три локуса имеют сходную базовую структуру, с некоторыми различиями в каждом их них [68; 14]. Вместо одного непрерывного гена, кодирующего каждую из трех полипептидных цепей, имеются несколько более мелких сегментов, которые соединяются для образования полного кодирующего региона. Вариабельный регион тяжелой цепи кодирует три генных сегмента (V, О и ,|), а вариабельный регион легкой цепи
- только два (V и .1). Процессы реаранжировки протекают последовательно и в строгом иерархическом порядке: сначала в тяжелой цепи, где на первом этапе
О-сегмент соединяется с ^сегментом, после чего V-сегмент присоединяется к объединенному Б^-сег-менту [68]. Константный регион тяжелой и легкой цепи иммуноглобулина кодируется одним генным сегментом [20]. Генные сегменты легкой цепи подвергаются сходному процессу реаранжировки, хотя и несколько более простому, так как здесь меньше У-сегментов и отсутствуют Б-сегменты [8].
Реаранжировка генов тяжелой цепи предшествует реаранжировке генов легкой цепи, причем после завершения формирования функционального гена тяжелой цепи клетка пытается реаранжировать ген к, и только если нарушена реаранжировка гена к, начинается реаранжировка гена X. Эта иерархическая схема обеспечивает продукцию каждой клеткой только одного типа иммуноглобулиновой молекулы, имеющей уникальную конфигурацию антигенс-вязывающей области и один изотип тяжелой цепи [38].
Первый этап реаранжировок - соединение сегментов - проходит на обеих хромосомах в двух аллельных локусах тяжелой цепи, но дальнейшее соединение с У-сегментом (с образованием УЩ-продукта) - уже только на одной хромосоме. Прекращение реаранжировок на второй хромосоме называют аллельным исключением, этот процесс контролируется механизмами обратной связи, в которую вовлечена тяжелая цепь иммуноглобулинового рецептора [16]. Проведение в клетку сигнала об аллельном исключении обеспечивает тяжелая цепь иммуноглобулина, представленная на мембране клетки, в комплексе с инвариантной суррогатной цепью [41]. Суррогатная легкая цепь представлена двумя несвязанными между собой протеинами:
УргеВ и Х5 (у мыши) или 14.1 (у человека) [9]. Суррогатная цепь необходима для формирования стабильного комплекса тяжелой цепи с протеинами Iga (CD79a) и Ig(3(CD79b), которые обеспечивают транспортировку тяжелой цепи к поверхности клетки и трансдукцию сигнала. Комплекс тяжелой цепи с суррогатной легкой цепью иммуноглобулина называют пре-В рецептором. Проведение сигнала через пре-В рецептор обеспечивает позитивную селекцию на этапе пре-В клетки и определяет начало реаранжировок в локусе легкой цепи. [58; 52] .Аллельное исключение не распространяется на локу-сы легкой цепи, и в зрелых В-лимфоцитах присутствуют восемь полноценных (два каппа и шесть лямбда) аллелей легкой цепи, из которых, как правило, экспрессируется только один [53].
В обеспечении рекомбинаций участвуют ферменты, которые требуются для катализа деметилирования, открытие структуры хроматина и выполнения реаранжировки. Последний этап обеспечивается ферментами RAG-1 и RAG-2 [57]. В процессе рекомбинаций происходят поломки и воссоединения ДНК, а также создаются промежуточные структуры, которые являются чувствительными к расщеплению эндонуклеазами и действию располагающегося в ядре фермента терминальной дезоксинукле-отид трансферазы (TdT). Фермент TdT способен присоединять дополнительные нуклеотиды к N-кон-цам генных сегментов в точках разрывов [17]. Прибавления нуклеотидов и делеции, которые являются следствием повышения активности этих ферментов, способствуют повышению многообразия иммуноглобулинов, так как затрагивают один из трех регионов, определяющих комплементарность (CDRIII) в антигенсвязывающем центре этой ан-тигенраспознающей молекулы.
Генные реаранжировки в локусах тяжелой и легкой цепей происходят на этапах дифференцировки В-лимфоцитов в костном мозге, и стадии развития В-лимфоцитов (про-В, пре-В, незрелые В) связанны с появлениями различных фрагментов иммуноглобулинового рецептора. Так, про-В лимфоциты характеризуется началом реаранжировок в локусе тяжелой цепи иммуноглобулина и экспрессией на поверхности суррогатной легкой цепи, которая на этой стадии не связана с другими белками и быстро деградирует. В про-В клетках TdT добавляет дополнительные нуклеотиды в места соединения генных сегментов V(D)J. После завершения реаранжировок в гене тяжелой цепи экспрессия генов RAG и TdT прекращается, однако после трансформации клеток в малые пре-В-лимфоциты гены RAG вновь активируются и начинают реаранжировки гена легкой цепи, которые завершаются при переходе на стадию незрелых В-лимфоцитов [11] .
При развитии в костном мозге В-лимфоциты проходят этапы позитивной селекции, в ходе кото-
рых имеют одну возможность выбора - выжить или умереть. Причем их выживание зависит от правильности реаранжировок долей гена иммуноглобулинового рецептора, в случае успешного прохождения реаранжировок формируется белковая цепь, способная обеспечить проведение сигнала о позитивной селекции на каждой стадии созревания [46, 67]. В том случае, если реаранжировки прошли успешно, но образовавшийся иммуноглобулиновый рецептор с высоким аффинитетом связывает аутоантигены, зрелый В-лимфоцит подвергается негативной селекции (при включении механизмов клональной селекции или анергии) [80]. Однако В-клетка может избежать гибели, редактируя свой иммуноглобулиновый рецептор [94]. Редактирование обеспечивается за счет вторичных реаранжировок генных сегментов легкой цепи, что помогает клетке изменить конфигурацию антигенсвязывающего участка иммуноглобулинового рецептора [16; 25].
2. Вторичные реаранжировки и соматические гипермутации в зародышевых центрах фолликулов во вторичных лимфоидных тканях
Вышедшие из костного мозга зрелые В-лимфо-циты попадают в циркуляцию и имеют возможность встречи со специфическим антигеном во вторичных лимфоидных органах. Встреча наивных В-лимфо-цитов с антигеном происходит в Т-зависимых областях вторичных лимфоидных органов, где антиген представляют интердигитальные фолликулярные клетки [61]. Т-зависимыми областями в селезенке являются периартериальные лимфоидные скопления (ПАЛС), а в лимфатических узлах - паракорти-кальная зона. В-лимфоциты в присутствии Т-лим-фоцитов, активированных тем же антигеном, прекращают миграцию (останавливаются) и начинают пролиферировать [27]. Большинство наивных В-лимфоцитов при встрече с антигеном дифференцируется в плазматические клетки в областях, примыкающих к ПАЛС [33]. Образовавшиеся из наивных В-лимфоцитов антигенпродуцирующие клетки (АПК) являются короткоживущими и сохраняются в лимфоидных органах до 2-х недель от начала иммунизации [35]. Первоначально они продуцируют ИгМ, но в последствии (в результате контакта с Т-лимфоцитами и лиганд-рецепторного взаимодействия через С040-СВ154, изотип антител может быть переключен [71, 84].
Переключение изотипа иммуноглобулина определяется генными реаранжировками, которые затрагивают только ген тяжелой цепи иммуноглобулина и приводят к замене ц константного региона на нижерасположенный ген. В локусе тяжелой цепи имеется девять генных сегментов константного ре-
гиона, каждый из которых определяет соответственно девять классов и подклассов иммуноглобулинов: IgM, IgD, IgGl, lgG2, lgG3, lgG4, IgAl, lgA2 и IgE [44]. Переключение изотипа обусловлено рекомбинациями между специфическими S-регионами (S -от англ. switch - переключение), которые располагаются перед каждым геном константного региона, за исключением С5 [13]. Рекомбинации сопровождаются делецией промежуточных участков ДНК, содержащей С- и S-гены, с последующим соединением образовавшихся разрывов. Этот тип рекомбинаций также обеспечивается рекомбиназами RAG-
1 и RAG-2, которые реэкспрессируются в клетках зародышевых центров фолликулов во вторичных лимфоидных тканях [29].
Меньшая часть Т- и В-лимфоцитов, образовавшихся в результате пролиферации после контакта с антигеном и Т-лимфоцитами, не вступивших на путь плазмоклеточной дифференцировки, мигрирует в фолликул. В области фолликула пролиферация этих клеток продолжается и образуется зародышевый центр [81]. Привлечение В-лимфоцитов в область фолликулов путем миграции обеспечивается хемо-кином BLC, который взаимодействует с рецептором BLR-1 (CXCR5) [21]. Тип поведения В-лим-фоцитов после антигенной стимуляции связан с активацией определенных генов. Показано, что программы формирования зародышевых центров и фокусов АПК определяются транскрипционными факторами ОСА-В/ ВОВ-1/ OBF-1 и SPI-B [73; 80]
События, происходящие в зародышевых центрах фолликулов, направлены на то, чтобы сформировать необходимое количество В-лимфоцитов с улучшенной аффинностью к иммунизирующему антигену В зародышевом центре происходит взаимодействие между Т-, В-лимфоцитами и ФДК, а также многими молекулами, которые секретируются ими, или представлены на мембране этих клеток [48]. В таком микроокружении при взаимодействии анти-ген-реактивных Т- и В-лимфоцитов в клетках обоих типов восстанавливаются некоторые свойства, присущие развивающимся (незрелым) лимфоцитам. Такими свойствами являются: изменение поверхностных маркеров (восстановление экспрессии CD 10), повышение чувствительности к сигналам к апопто-зу, реэкспрессия V ( D )J - ре ко м б и п аз и компонентов пре-В-клеточного рецептора в В-лимфоцитах [58].
Вошедшие в зародышевый центр В-лимфоциты активно пролиферируют в темной зоне и приобретают морфологию крупных центробластов. Центробласты не экспрессируют иммуноглобулинового рецептора. После двух-трех циклов деления клетки выходят из митотического цикла и приобретают морфологию центроцитов. На центроци-тах восстановлена экспрессия иммуноглобулинового рецептора, и они перемещаются в светлую зону зародышевого центра [2; 74]. В светлой зоне цент-
роциты вновь контактируют с антигеном, представленным на фолликулярных дендритных клетках, и антиген-специфическими Т-лимфоцитами [24]. Т-лимфоциты в зародышевом центре также подвергаются пролиферации в ответ на стимуляцию антигеном. Контакты с фолликулярными дендритными клетками и Т-лимфоцитами определяют дальнейший путь миграции В-лимфоцитов: вновь в темную зону, или выход из зародышевого центра [82]. Если в результате генных изменений, произошедших в зародышевом центре, нарушается антиген-зависимая активация лимфоцитов или появляется аутореактивность, образовавшиеся в реакциях зародышевого центра клетки подвергаются негативной селекции (индукция апоптоза), или в них индуцируются вторичные У(Б)Д-реаранжировки и соматические гипермутации [36]. Вторичные У(Б^-реаранжировки происходят и в генах Т-кле-точного антигенного рецептора (ТС11) Т-лимфо-цитов, присутствующих в зародышевых центрах, однако значение этого явления пока не ясно [98].
Высокая пролиферативная активность В-лимфоцитов в зародышевых центрах ассоциирована с соматической гипермутацией ^-генов [5]. Показано, что соматические гипермутации не протекают ран-домно, а характеризуются некоторыми особенностями: пуриновые основания являются (в и С) более предпочтительными мишенями, чем пиримидиновые [6]; мутации концентрируются главным образом в регионах, определяющих комплементарность (СБИз) [85]; мутации чаще представлены заменами одного нуклеотида, чем делециями или инсер-циями [54]; имеются кодоны, которые часто подвергаются мутациям, в то время как в некоторых позициях изменения не зарегистрированы [18].
Гипермутации в клетках зародышевых центров также встречаются вне локусов иммуноглобулинов, в частности в генах ВСЬ-6 [59, 75] и С-МУС [91, 92]. По данным некоторых авторов в Т-лимфоци-тах зародышевого центра встречаются гипермутации в генах (3-цепи ТСИ [99] и ВСЬ-6 [93]. Причем частота выявляемых точковых мутаций гена ВСЬ-6 в В-лимфоцитах зародышевого центра и клеток памяти, хотя и ниже, чем в генах иммуноглобулинов, но значительно выше спонтанной частоты мутагенеза.
В зародышевом центре зрелые наивные В-лим-фоциты погибают, если встреча с антигеном не произойдет в течение 36-48 часов. Выжившие В-лим-фоциты могут или подвергнуться терминальной дифференцировке в плазматические клетки, или сохранить свою В-клеточную идентичность как клетки памяти [37]. В настоящее время представляется, что выбор пути дифференцировки связан с функцией протеинов ВСЬ-6 и (ЭХ-40 [22; 79]. При экспрессии ВСЬ-6 из центробласта формируется цент-роцит и далее В-клетка памяти. О функции ВСЬ-6
достоверно известно, что этот онкоген репрессирует гены, отвечающие на БТАТ-факторы, например ген 1Ь-4 [60]. В норме экспрессия ВСЬ-6 ограничена В-клетками зародышевого центра и определяется также в 10-15% интрафолликулярных СБЗ+4+ Т-лимфоцитов [99].
В том случае, если экспрессия протеина ВСЬ-6 не индуцируется, В-клетка получает сигнал от Т-лимфоцита при взаимодействии рецептора ОХ-40 (ТЫР115Р4) на Т-лимфоците с ОХ-40-лигандом (ТКР5Р4), который определяет терминальную диф-ференцировку этого В-лимфоцита в плазматическую клетку [87].
В норме стратегия первичного иммунного ответа такова, что большая часть наивных В-лимфоци-тов должна дифференцироваться в плазматические клетки, чтобы производить антитела, необходимые для фиксации антигена, его поглощения и выведения из циркуляции. Вторичный иммунный ответ нацелен на то, чтобы быстро произвести большое количество антител с высокой аффинностью и не допускать хронического накопления долгоживущих клонов В-клеток памяти, так как это перегружало бы иммунную систему и ограничивало возможности ответа на новые антигены [45].
3. Значение хромосомных транслокаций и гипермутаций в лимфомагенезе
Процессы реаранжировки сегментов иммуноглобулиновых генов и соматические гипермутации, которые происходят при развитии нормального иммунного ответа, парадоксальным образом оказываются «ахиллесовой пятой» В-лимфопоэза. В некоторых случаях происходит ошибочное связывание между сегментами иммуноглобулиновых генов и клеточными онкогенами [60]. При этом некоторые онкогены, такие как С-МУС и ВСЬ-6, перестраиваются в Б- или _|-регионы. Ошибочные сигналы при рекомбинациях переключения изотипа иммуноглобулинов встречаются с такой же частотой, что и ошибочные сигналы при У-(В)^ рекомбинациях [66]. Гены иммуноглобулинов транскрипционно активны и имеют сильные позитивные регуляторные элементы (энхансеры). Реаранжированный онкоген попадает под влияние этих элементов, что приводит к гиперэкспрессии этих онкогенов. Гиперэкспрессия онкогена обеспечивает клетке преимущественное выживание, что является одним из условий лимфомагенеза [66] (табл.1).
Так, при лимфоме Беркитта ген С-МУС перестраивается с хромосомы 8q24 в один из локусов иммуноглобулинов [96]. В результате этой реаранжировки ген С-МУС чрезмерно экспрессируется, обеспечивая клетке длительный пролиферативный
Табл. 1. НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АНОМАЛИИ ПРИ В-КЛЕГОЧНЫХ ЛИМФОМАХ
Тип лимфомы Цитогенетические аномалии Частота (%) Онкоген Источник
Фолликулярные 1(14;18)(д32;д21) >90 ВС1.-2 [26, 55, 66]
1(2;18)(р12;д21) <5 ВСІ.-2
Из клеток мантийной 1(Н;14)(д13;д32) >90 ВСЫ [63, 65, 77]
зоны
Диффузные 1(14;18)(д32;д21) 25 ВС1.-2
крупноклеточные 1(3;14)(д27;д32) 30 ва-б [50, 55, 60, 62]
1(3;22)(д27;д11) 5 ва-б/ва-5
1(10;14)(д24;д32) <5 МР-кВ2
Из мелких 1(8;24)(д24;д32) 75 С-МУС
нерасщеппенных 1(2;8)(р12;д24) 15 С-МУС [10, 15, 42, 96]
клеток, типа Беркитта 1(8;22)(р24;д11) 10 С-МУС
Экстранодальные 4(1 ;14)(д22;д32) - вено [3, 7, 88, 89, 97]
МА1.Т-типа
стимул, приводящии к развитию агрессивного заболевания [15]. При фолликулярных лимфомах ген ВСЬ-2, локализованный на хромосоме 18д21, аберрантно транслоцируется в локус иммуноглобулиновых генов, что приводит к его избыточной экспрессии [12]. Синтезированный протеин ВСЬ-2 представляет клетке ростовые преимущества не путем стимуляции пролиферации, как это делает С-МУС, а защищая клетку от апоптоза. С МАЬТ-лимфома-ми ассоциирована транслокация онкогена ВСЬ-10 с хромосомы 1 на хромосому 14 1:(1;14)(р22^32) [3, 70] в локус тяжелой цепи иммуноглобулина. МАЬТ-лимфомы классифицируются как экстранодальные лимфомы, возникающие в различных зонах (желудке, кишечнике, респираторном тракте, мочеполовом тракте и других органах и тканях). Нормальный белок ВСЬ-10 имеет домен, рекрутирующий каспазу, что способствует апоптозу и супрессирует злокачественную трансформацию. Однако в результате транслокаций и мутаций этот ген теряет проапоп-тотические свойства и начинает способствовать трансформации [7]. При лимфомах определяются мутантные формы этого белка, которые поддерживают активацию МР-кВ, а экспрессия КР-кВ усиливает трансформацию В-лимфоцитов [97]. Причем в настоящее время показано, что мутации способны нарушать функцию этого гена даже в отсутствии транслокации Ь (1; 14) [88].
Примерно 50% всех неходжкинских лимфом в США и Европе составляют фолликулярные лимфомы, которые являются новообразованиями из клеток зародышевого центра [66]. Клетки фолликулярных лимфом имеют такие же особенности, что и нормальные В-лимфоциты, селектированные ан-
тигеном и продолжающие развитие в зародышевом центре, а именно продолжающиеся гипермутации иммуноглобулинового гена [56,76,100]. Кроме того, в этих трансформированных клетках выявляется характерная хромосомная транслокация I (14; 18), в которую вовлечен ген ВСЬ-2. Эта транслокация наблюдается примерно в 90% случаев фолликулярных лимфом, она переносит ген ВСЬ-2 от хромосомы 18q21 в Д-регион тяжелой цепи иммуноглобулина на хромосому 14q32. Продукт протоонкогена ВСЬ-2 - белок ВСЬ-2 - локализуется на мембранных системах ядра, митохондрий и цитоплазматического ретикулума и препятствует повышению концентрации Са2+ в ядре последнее необходимо для запуска апоптоза и деградации ДНК [31, 64, 86]. Основная физиологическая функция протеина ВСЬ-2 у млекопитающих заключается в защите клетки от апоптоза, индуцированного различными сигналами, включая отсутствие факторов роста, облучение ультрафиолетом, тепловое и лучевое воздействие, а также многочисленными химиотерапевтическими препаратами [69, 30].
Повышенный уровень белка ВСЬ-2, по-видимому, нарушает нормальный цикл развития В-клеток, приводя к появлению пула долгоживущих лимфоцитов, способных к трансформации в лимфомы из фолликулярных клеток [78]. Считается, что ВСЬ-2 необходим, но недостаточен для лимфомагенеза фолликулярных лимфом, так как реаранжировки ВСЬ-2/|Н встречаются (с небольшой частотой) в гиперплазированных лимфатических узлах и миндалинах нормальных индивидов (не имеющих лимфомы) [43]. Кроме того, у мышей, трансгенных по ВСЬ-2, лимфомы не развиваются до тех пор, пока
клетки не приобретают вторичных генетических повреждений, например реаранжировку С-МУС [51].
Подробное изучение характера мутаций в клетках фолликулярных лимфом позволило определить, что по своим характеристикам эти клетки соответствуют поздним центробластам или центроцитам с таким типом мутаций, которые поддерживают выживание клетки в продолжающихся циклах антигенной селекции [100, 4]. Однако в гене ВСЬ-2 при фолликулярных лимфомах соматические гипермутации не выявлены [42].
Другая В-клеточная неоплазия, для которой нормальным аналогом являются В-клетки зародышевых центров, - это лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина) [40]. Изучение клеток, типичных для этой патологии (клетки Ходжкина и Рида-Штернберга), показало, что в Ун генах имеется большое количество соматических мутаций, которые свидетельствуют об антигенной селекции. При лимфоцитарном варианте лимфогранулематоза число соматических мутаций в гене Ун сопоставимо с таковым при длительной антигенной селекции, как и при фолликулярных лимфомах [49]. Однако в некоторых случаях лимфогранулематоза (при ноду-лярном склерозе и смешанно-клеточном подтипе) реаранжировки Ун-гена “в рамке считывания” были представлены нефункциональными стоп-кодонами, образовавшимися в результате точковых мутаций или делеций в пределах Ун гена [34]. То, что неопластические В-клетки при лимфогранулематозе могут выживать при отсутствии проведения сигнала через иммуноглобулиновый рецептор, свидетельствует об участии какого-то мощного трансформирующего фактора, поддерживающего рост и экспансию этих клеток. Этим фактором, считают, мог бы быть член суперсемейства ЮТ, например, ЬМР1, который кодируется вирусом Эпштейна-Барр [40].
Показано, что при лимфомах из клеток фолликулярных центров соматические гипермутации затрагивают наряду с генами иммуноглобулинов и протоонкоген ВСЬ-6 - кодирующий супрессор транскрипции, связанный с цинковыми пальцами (РОг* гтс-И^ег) [56]. Мутации в области ВСЬ-6 определяются в 60% случаев диффузных крупноклеточных лимфом и 30 % фолликулярных лимфом, независимо от того, был ли он транслоцирован в локус иммуноглобулина [59, 75]. Мутации в гене ВСЬ-6 идут параллельно с мутациями У-гена тяжелой и легкой цепей; однако, частота соматических мутаций в ВСЬ-6 была на два порядка ниже, чем таковая для Ун гена. Наличие мутаций в локусе ВСЬ-6 было также обнаружено в плазматических клетках множественной миеломы, прошедших развитие в зародышевом центре [39].
Почти во всех случаях лимфомы Беркитта в ло-кусы иммуноглобулина перемещается протоонкоген
С-МУС, который при этом гиперэкспрессируется из-за близости мощного Ец ^-энхансера [15]. Однако сама транслокация С-МУС при лимфомах Беркитта, по-видимому, является следствием соматических гипермутаций в зародышевом центре [10, 92, 96]. В клетках фолликулярных лимфом определены также мутации гена ВСЬ-10 [7].
Лимфома из клеток мантийной зоны (ранее -центроцитарная лимфома) классифицируется как лимфома низкой степени злокачественности, но протекает более агрессивно, чем другие типы лимфом низкой степени злокачественности. Лимфома из клеток мантийной зоны является относительно редкой В-клеточной опухолью, и составляет всего 5-10 % от всех неходжкинских лимфом [1]. В отличие от лимфом из клеток зародышевого центра фолликула, эта лимфома происходит из В-клеток мантии фолликула. Цитогенетические исследования показали, что для лимфом из клеток мантийной зоны характерна транслокация I (И; 14) ^^32) [63, 65. 77]. В регионе точки разрыва на хромосоме
11 был определен ген ВСЬ-1 [89]. Белок ВСЬ-1 и его мРНК гиперэкспрессированы во всех случаях лимфом из клеток мантийной зоны, но не при других лимфомах, при которых отсутствует транслокация 1(11; 14). ВСЬ-1 кодирует циклин 01, регулятор клеточного цикла, вовлеченный в прогрессию через стадию в1 клеточного цикла. Циклин Б1 может кооперироваться с другими онкогенами при трансформации клеток и расширять туморогенную активность онкогенов МУС у трансгенных мышей [66; 88].
Транслокация ^11; 14) (с} 13; д32) с вовлечением гена ВСЬ-1 была также определена в небольшом проценте случаев пролимфоцитарных лейкозов и множественной миеломы, а иногда и при других типах лимфом, включая лимфомы из мелких лимфоцитов / хронический лимфолейкоз [66].
Одной из особенностей течения лимфомного процесса является его прогрессирование. Прогрессия заболевания проявляется изменением клинического состояния пациентов с одновременным изменением гистологических характеристик лимфомных клеток [95]. Так, индолентная фолликулярная лимфома приблизительно в 70% случаев трансформируется в лимфому промежуточной или высокой степени злокачественности [66].
Преобразование фолликулярных лимфом в более высоко злокачественные формы заболевания обычно сопровождаются мутациями в гене ВСЬ-2 и С-МУС [42, 50]. Приблизительно в одной трети случаев трансформаций появляются мутации гена р53 [47, 72]. р53 относится к генам, супрессирую-щим опухоль и, по-видимому, задействован в патогенезе большого числа опухолей человека [55]. Нормальная функция генов, супрессирующих опухоль, состоит в угнетении или супрессии клеточ-
ного роста. При его инактивации из-за делецией и/или мутации нарушается способность белковых продуктов этих генов супрессировать опухолевый рост клеток. Имеется несколько исследований, посвященных роли генов, супрессирующих опухоль, при злокачественных лимфомах. Считается, что ни один из этих генов не вовлечен в инициацию опухолевого роста при В-клеточных лимфомах. Однако показано, что ген р53 играет критическую роль в прогрессии опухолей [19, 23, 62]. При трансформации индолентных МАЬТ-лимфом в лимфомы высокой степени злокачественности определена роль инактивации опухольсупрессирующего гена р16 [90]. Протеин р16 является негативным регулятором ранней 01 -фазы клеточного цикла. Причиной инактивации гена р16 чаще всего является его делеция [32].
Заключение
Представленные в настоящем обзоре данные свидетельствуют, что в перестройку генетического материала в В-лимфоцитах, которая протекает при дифференцировке и антигенной активации этих клеток, могут вовлекаться не только гены иммуноглобулинов, как это считалось ранее. Объектами генных реаранжировок могут становиться также клеточные онкогены. Транслоцированные онкогены (например, ВСЬ-2 при фолликулярных лимфомах) обеспечивают В-клеточному клону достаточно долгий срок выживания, в течение которого в клетке могут произойти дополнительные трансформирующие события. Продолжительный стимул для клонального роста и экспансии трансформированных клеток обеспечивается в процессе антигенной селекции и стимуляции клеток через рецептор СБ40 [26]. Активная длительная пролиферация В-лимфо-цитов в зародышевых центрах сопровождается соматическими мутациями в генах иммуноглобулинов и онкогенов (ВСЬ-2, ВСЬ-6, С-МУС). Мутации перечисленных онкогенов также являются ключевыми событиями при развитии определенных типов лимфом, а также вовлечены в трансформацию индолентных лимфом в агрессивные. Прогрессия опухолевого роста связана также с мутациями генов, супрессирующих опухоль (р53, р16). Перечисленные в настоящем обзоре гены и онкогены являются лишь небольшой частью генетических элементов, задействованных в лимфомагенезе, роль которых стала понятной благодаря исследованиям последних 10-15 лет. Однако не вызывает сомнений, что при имеющемся многообразии лимфом, генов, вовлеченных в их развитие, на самом деле значительно больше и их выявление и определение характеристик, способствующих инициации или прогрессии лимфомного процесса, является делом ближайшего будущего.
Список литературы
1. Новик А.А. Классификация злокачественных лимфом. - СПб: ЭЛБИ,- 2000. - С. 126.
2. Arakawa Н., Furusawa S., Ekino S., Yamagishi
H. Immunoglobulin gene hyperconversion ongoing in chicken germinal centers // EMBO J. 1996.-Vol.15,-P. 2540-2546.
3. Auer I.A., Gascoyne R.D., Connors J.M. et al. t(l l;18)(q2l;q21) is the most common translocation in MALT-lymphomas // Ann. Oncol.- 1997.-Vol.87,-P.979-985.
4. Bahler D.W. Antigen selection in human lym-phomagenesis // Cancer Res. - 1992. - Vol 52.-P.5547S-5551S
5. Berek C., Milstein C. Mutation drift and repertoire shift in the maturation of the immune response. / / Immunol. Rev.- 1987. -Vol. 96. - P. 23-41.
6. Betz A.G. Passenger transgenes reveal intrinsic specificity of the antibody hypermutation mechanism: clustering, polarity, and specific hot spots // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol.90. - P.2385-2388.
7. Bullinger L.; Leupolt E.; Schaffner C. et al. BCL-10 is not the gene inactivated by mutation in the lp22 deletion region in mantle cell lymphoma. //Leukemia.
- 2000. - Vol.14. - P. 1490-1492.
8. Burrows P.D., Cooper M.D. В cell development and differentiation //Curr. Opin. Immunol. - 1997. -Vol. 9, No. 2. - P.239-244.
9. Burrows P.D., Cooper M.D. В-Cell Development in Man // Curr. Opin. Immunol. - 1993. -Vol. 5, No. 2. - P. 201-206.
10. Cesarman E., Dalla-Favera R., Bentley D., Grou-dine M. Mutations in the first exon area associated with altered transcription of c-myc in Burkitt lymphoma // Science. - 1987. - Vol. 238. - P. 1272-1275.
11. Chen J., Alt F.W. Gene Rearrangement and B-Cell Development // Curr. Opin. Immunol. -1993. -Vol. 5. - P. 194-200.
12. Cleary M.L., Sklar J. Nucleotide sequence of a t(14;18) chromosomal breakpoint in follicular lymphoma and demonstration of a breakpoint-cluster region near a transcriptionally active locus on chromosome 18 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1985. - Vol.82. -7439-7443.
13. Coffman R.L., Lebman S.A., Rothman P. Mechanisms and regulation of immunoglobulin isotype switching // Adv. Immunol. - 1993. - Vol. 54. - P.229-270.
14. Cook G.P., Tomlinson I.M., Walter G. et al. A map of the human immunoglobulin VH locus completed by analysis of the telomeric region of chromosome 14q // Nature Genet. - 1994. - Vol.7. - P. 162-168.
15. Dalla-Favera R., Bregni М., Erikson J. et al. Human c-myc oncogene is located on the region of chromosome 8 that is translocated in Burkitt lymphoma cells // Proc Natl. Acad Sci. USA. - Vol.79. -P.7824-7827.
16. Desiderio S. The B cell antigen receptor in B-cell development // Curr. Opin. Immunol. - 1994. -Vol. 6, No. 2. - P. 248-256.
17. Desiderio S.V., Yancopoulos G.D., Paskind M. et al. Insertion of N regions into heavy-chain gene is correlated with expression of terminal deoxytransferase in B cells // Nature. - 1984. - Vol. 311. - P. 752-755.
18. Domer T. Analysis of the targeting of the hypermu-tational machinery and the impact of subsequent selection on the distribution of nucleotide changes in human VHD-JH rearrangements // Immunol. Rev.- 1998. - Vol. 162. -P. 161-171.
19. Du M., Peng H., Singh N. et al. The accumulation of p53 abnormalities is associated with progression of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma // Blood.- 1995.-Vol.86,- P.4587-4593.
20. Flanagan J.G., Rabbitts T.H. Arrangement of human immunoglobulin heavy chain constant region genes implies evolutionary duplication of a segment containing gamma, epsilon and alpha genes // Nature.
- 1982. - Vol. 300. - P.709-13.
21. Forster R., Mattis A.E., Kremmer E. et al. A putative chemokine receptor, BLR1, directs B cell migration to defined lymphoid organs and specific anatomic compartments of the spleen // Cell. - 1996. - Vol.87. - P. 1037— 1047.
22. Fukuda T., Yoshida T., Okada S. et al. Disruption of the BCL-6 gene results in impaired germinal center formation //J. Exp. Med. - 1997. - Vol.186. -P. 439-448.
23. Gaidano G., Ballerini P., Gong J.Z. et al. p53 mutations in human lymphoid malignancies: association with Burkitt lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1991. - Vol 88. - P.5413-5417.
24. Garside P., Ingulli E., Merica R.R. et al. Visualization of specific B and T lymphocyte interactions in the lymph node // Science. - 1998. - Vol. 281. - P.96-99.
25. Gay D., Saunders T., Camper S., Weigert M. Receptor editing: an approach by autoreactive B cells to escape tolerance //J. Exp. Med. - 1993. - Vol.177.-P.999-1008.
26. Ghia P. Unbalanced expression of BCL-2 family proteins in follicular lymphoma: contribution of CD40 signaling in promoting survival //Blood. - 1998.
- Vol. 91. - P. 244-251.
27. Grammer A.C., Bergman M.C., Miura Y. et al. The CD40 ligand expressed by human B cells costim-ulates B cells responses. //J. Immunol. - 1995. - Vol. 154, P.12. - P.4996-5010.
28. Grawunder U., West R.B., Lieber M.R. Antigen receptor gene rearrangement //Curr. Opin. Immunol.
- 1998 - Vol. 10, No. 2. - P.172-180.
29. Hikida M., Mori M., Takai T. et al. Reexpression of RAG1 and RAG2 genes in activated mature mouse B cells // Science. - 1996. - Vol. 274. - P. 2092-2094.
30. Hockenberry D., Oltvai Z., Yin X. et al. BCL-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apop-tosis // Cell. -1993. -Vol.75. -P.241-251.
31. Hockenbery D., Nunez G., Korsmeyer S. et al. BCL-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death // Nature. -. 1990 -Vol.348. -P.334-336.
32. Isaacson P. Gastric MALT lymphoma: from concept to cure // Ann. Oncol.-1999.-Vol.lO.- P.637-645.
33. Jacobs J., Kelsoe G. In situ studies of the primary immune response to 4-hydroxy-3-nitrophenyl acetyl
11. A common clonal origin for periarteriolar lymphoid sheath-associated foci and germinal centers // J. Exp. Med. - 1992. - Vol. 176. - P. 679-687.
34. Kanzler H. et al. Hodgkin’s and Reed-Stern-berg cells in Hodgkin’s disease represent the outgrowth of a dominant tumor clone derived from (crippled) germinal center B cells // J. Exp. Med. - 1996. -Vol.184. - P.1495-1505.
35. Kehry M.R: CD40-mediated signaling in B cells //J. Immunol. - 1996. - Vol. 156, No. 6. - P. 2345-2348.
36. Kelsoe G. V(D)J hypermutation and receptor revision: coloring outside the lines // Curr. Opin. Immunol. - 1999. - Vol. 11. - P.70-75.
37. Klinman N.R. In vitro analysis of the generation and propagation of memory B cells // Immunol. Rev. - 1996. - Vol. 150. - P. 91-111.
38. Korsmeyer S.J., Hieter P.A., Ravetch J.V. et al. Developmental hierarchy of immunoglobulin gene rearrangements in human leukemia pre-B-cells // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1981 - Vol. 78. - P.7096-7100.
39. Kosmas C. Somatic hypermutation of immunoglobulin genes: focus on follicular lymphoma and multiple myeloma. // Immunol. Rev. - 1998. -Vol. 162. -P.281-292.
40. Kiippers R., Rajewsky K. The origin of Hodgkin and Reed/Sternberg cells in Hodgkin’s disease // Annual. Rev. Immunol. - 1988. - Vol. 16. - P. 471-493.
41. Lassoued K., Illges H., Benlagha K., Cooper M.D. Fate of surrogate light chains in B lineage cells // J. Exp. Med. - 1996,- Vol. 183,- P.421-429.
42. LeeJ.T., Innes D.J., Williams M.E. Sequential BCL-
2 and c-myc oncogene rearrangements associated with the clinical transformation of non-Hodgkin’s lymphoma // J. Clin. Invest. - 1989. - Vol. 84. - P. 1454-1459.
43. Limpens J., de Jong D., van Krieken J. et al. BCL-2/JH rearrangements in benign lymphoid tissues with follicular hyperplasia // Oncogene - 1991. Vol. 6. - P.2271- 2276.
44. Liu Y.J., Banchereau J. The paths and molecular controls of peripheral B-cell development // Immunologist. - 1996. - Vol. 4. - P.55-66.
45. Liu Y.J., Johnson G.D., Gordon J., MacLennan
I.C.M. Germinal centers in T-cell-dependent antibody responses // Immunol. Today. - 1992. - Vol. 13. - P. 17-21.
46. Liu Y-J, Bouteiller de O., Fugier-Vivier I. Mechanisms of selection and differentiation in germinal centers // Curr. Opin. Immunol. - 1997. - Vol. 9. - P. 256-262.
47. Lo Coco F, Gaidano G, Louie DC et al. p53 mutations are associated with histologic transformation of follicular lymphoma // Blood - 1993. - Vol.82.
- P.2289-2295.
48. MacLennan I.C.M. Germinal centers // Ann. Rev. Immunol. - 1994. - Vol. 12. - P.l 17-139.
49. Marafioti T. Origin of nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s disease from a clonal expansion of highly mutated germinal-center B cells. // New Engl. J. Med.- 1997. - Vol.337. - P.453-458.
50. Matolcsy A., Warnke R., Knowles D. Somatic mutations of the translocated BCL-2 gene are associated with morphologic transformation of follicular lymphoma to diffuse large-cell lymphoma // Ann. Oncol. -1997. - Vol. 8. Suppl 2. - P. 119-122.
51. McDonnell T.J., Korsmeyer S. J. Progression from lymphoid hyperplasia to high-grade malignant lymphoma in mice transgenic for the t(14;18) // Nature. - 1991. - Vol. 349. - P. 254-256.
52. Melchers F., Karasuyama H., Haasner D. et al. The Surrogate Light Chain in B- Cell Development / / Immunol Today. - 1993. - Vol.14. - P. 60-68.
53. Melchers F., Rolink A., Grawunder U. et al. Positive and negative selection events during B lymphopoiesis // Curr. Opin. Immunol. - 1995, Vol. 7, No. 2. - P. 214-227.
54. Milstein C. Both DNA strands of antibody genes are hypermutation targets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - P.-8791-8794.
55. Nomdedeu J., Baiget M., Gaidano G. et. al. p53 mutation in a case of blastic transformation of follicular lymphoma with double BCL-2 rearrangement (MBR and VCR) // Leuk-Lymphoma. - 1998. - Vol. 29, N5-
6. - P. 595-605.
56. Noppe S.M. The genetic variability of the VH genes in follicular lymphoma: the impact of the hypermutation mechanism // Br. J. Haematol, 1999. - Vol. 107. - P.625-640.
57. Oettinger M.A., Schatz D.G., Gorka C., Baltimore D. RAG-1 and RAG-2, adjacent genes that syn-ergistically activate V(D)J recombination // Science.
- 1990. - Vol.248. - P.1517-1523.
58. Papavasiliou F., Jankovic M., Gong S., Nussen-zweig M.C. Control of immunoglobulin gene rearrangements in developing B cells // Curr. Opin. Immunol. -1997. - Vol. 9, No. 2. - P.233-238.
59. Pasqualucci L. et al. BCL-6 mutations in normal germinal center B cells: evidence of somatic hypermutation acting outside Ig loci // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1998. - Vol. 95. - P. 11816-11821.
60. Pierce J.H. Oncogenes, Growth Factors and Hematopoietic Cell Transformation // Biochem. Bio-phys Acta. - 1989,- Vol. 989. - P. 179-208.
61. Pinchuk L.M., Klaus S.J., Magaletti D.M. et al. Functional CD40 ligand expressed by human blood dendritic cells is up-regulated by CD40 ligation //J-Immunol. - 1996. - Vol. 157. - P. 4363-4370.
62. Piris M., Pezella F. p53 and BCL-2 expression in high-grade B-cell lymphomas correlation with survival time // Br. J. Cancer. -1994. -Vol.69. - P.337-41.
63. Pott C. Structure of BCL-1 and IgH-CDR3 rearrangements as clonal markers in mantle cell lymphomas // Leukemia - 1998 - Vol.12. - P.1630-1637.
64. Qi X., Simonson M., Distelhorst C.W. BCL-2 inhibits c-fos induction by calcium // Oncogene. -1997
- Vol. 15, N23. - P. 2849-53.
65. Raffeld M., Sander C.A., Yano T., Jaffe E.S. Mantle cell lymphoma: an update. Leuk Lymphoma -1992.-.Vol.8. - P. 161-166.
66. Raffeld M., Yano T. Molecular pathogenesis of B-cell lymphomas: an overview // In. Molecular biology in cancer medicine. / Ed.:Kurzrock E., Talpaz M.
- Dunitz M. Ltd. - London, 1998 - p.197-211.
67. Rajewsky K. Clonal selection and learning in the antibody system // Nature. - 1996. - Vol. 381. -P.751-758.
68. Ravetch J.V., Siebenlist U., Korsmeyer S. et al. Structure of the human immunoglobulin mu locus: characterization of embryonic and rearranged J and D genes // Cell. - 1981. - Vol.17. - P.583-591.
69. Reed J. BCL-2 family proteins: strategies for overcoming chemoresistance in cancer // Adv. Pharmacol. -. 1997 - Vol. 41. - P. 501-32.
70. Reth M. Antigen Receptors on B Lymphocytes //Ann. Rev. Immunol. - 1993. - Vol. 10. - P. 98-121.
71. Rosenberg N., Kincade P.W. B-lineage differentiation in normal and transformed cells and the microenvironment that supports it // Curr. Opin. Immunol. - 1994. - Vol. 6, No. 2. - P.203-211.
72. Sander C.A., Yano T., Clark H.M. et al. p53 mutation is associated with progression in follicular lymphomas // Blood - 1993. - Vol.82. - P. 1994-2004.
73. Schubart D.B., Rolink A., Kosco-Vilbois M.H. et al. B cell specific coactivator OBF-l/OCA-B/Bob-1 required for immune responses and germinal centre formation. //Nature -1996. - Vol.383. - P.538-542.
74. Seghal D., Schiaffella E., Anderson A.O., Mage R.G. Analyses of single B cells by polymerase chain reaction reveal rearranged VH with germline sequences in spleens of immunized adult rabbits: implications for B cell repertoire maintenance and renewal // J. Immunol.- 1998. - 161. - P.5347-5356.
75. Shen H.M. Mutation of BCL-6 gene in normal B cells by the process of somatic hypermutation of Ig genes. Science, 1998. - Vol. 280. - P.1750-1752.
76. Stamatopoulos K. Follicular lymphoma immunoglobulin k light chains are affected by the antigen selection process, but to a lesser degree than their partner heavy chains. // Br. J. Haematol., -1997. - Vol. 96.
- p.132-146.
77. Stamatopoulos K. Molecular analysis of BCL-
1-IgH junctional sequences in mantle cell lymphoma: potential mechanisms of the t( 11; 14) chromosomal translocation.// Br. J. Haematol. - 1999. - Vol. 105. P.190-197.
78. Stetler-Stevenson M., Raffeld M., Cohen P. et al. Detection of occult follicular lymphoma by specific DNA amplification // Blood: 1988. - Vol.71. - P. 1822-1833.
79. Stbber E., Strober W. The T cell-B cell interaction via OX40-OX40L is necessary for the T cell-de-pendent humoral immune response // J. Exp. Med. -1996. - Vol. Vol.183. - P. 979-989.
80. Su G.H., Chen H.M., Muthusamy N. et al. Defective B cell receptor-mediated responses in mice lacking the ETS protein, SP1-B // EMBO J. - 1997. -Vol.16. - P. 7118-7129.
81. Tarlinton D. Germinal center: form and function // Curr. Opin. Immunol. - 1999, Vol. 10, No. 3 -P.245-251.
82. Thorbecke G.J., Amin A.R., Tsiagbe V.K. Biology of germinal centers in lymphoid tissue // FASEB J.
- 1994. - Vol. 8. - P. 832-840.
83. Tonegawa S. Somatic generation of antibody diversity // Nature. - 1983. - Vol. 302. - P.575-581.
84. Van Kooten C., Bannchereau J. Function of CD40 on B cells, dendritic cells and other cells // Curr. Opin. Immunol. - 1997, Vol. 9, No. 3 - P.330-337.
85. Wagner S.D. Codon bias targets mutation // Nature. - 1995. -Vol. 376. - P.732-735.
86. Walker A., Taylor S., Hickman J. et al. Germinal center-derived signals act with BCL-2 to decrease apoptosis and increase clonogenicity of drug-treated human B lymphoma cells // Cancer. Res. - 1997. - Vol.
57, N10. - P. 1939-45.
87. Walker L S.K, Gulbranson-Judge A., Flynn S. et al. Co-stimulation and selection for T-cell help for germinal centres: the role of CD28 and 0X40// Immunology Today. - 2000. - P. 21, No7. - P. 333-337.
88. Willis T„ Jaydayel D., Du M. et al. BCL-10 is involved in t(l;14)(p22;q32) of MALT B-cell lympho-
ma and mutated in multiple tumor types // Cell.-1999,-Vol.96.-P.35-45.
89. Withers DA, Harvey R, Faust JB et al. Characterization of a candidate BCL-1 gene // Mol Cell. Biol.
- 1991. - Vol.ll. - P. 4846-4853.
90. Yamamoto T. Oncogenes and tumor suppressor genes // Molecular biology in cancer medicine / Ed.:Kurzrock F., M. Talpaz. - Dunitz M Ltd. London, 1998- P.98-112.
91. Yano T„ Jaffe E.S., Longo D.L., Raffeld M. MYC rearrangements in histologically progressed follicular lymphomas. Btood - 1992. - Vol.80. - P.758-767.
92. Yano Т., Sander C.A., Dark HM et al. Clustered mutations in the second exon of the MY С gene in sporadic Burkitt’s lymphoma // Oncogene. - 1993.
- Vol.8. - P. 2741-2748.
93. Ye B.H., Cattoretti G., Shen Q. et al.: The BCL-6 proto-oncogene controls germinal-center formation and Th2-type inflammation // Nature Genet. - 1997. -Vol. 16.-P. 161-170.
94. Yong-Jun L., de Bouteiller 0., Fugier-Vivier I. Mechanisms of selection and differentiation in germinal centers / / Curr. Opin. Immunol. - 1997, Vol. 9, No. 2 - P.256-262.
95. Yunis J..J, Tanzer J. Molecular mechanisms of hematologic malignancies // Crit. Rev. Oncol..- 1993. -Vol. 4. - P.161-190.
96. Zajec-Kaye M, Gelmann EP, Levens D. A point mutation in the c-myc locus of a Burkitt lymphoma abolishes binding of a nuclear protein. Science 1988. -Vol. 240. - P. 1776-1780
97. Zhang Q., Siebert R., Yan М., et al. Inactivating mutations and overexpression of BCL-10, a caspase recruitment domain-containing gene, in MALT lymphoma with t(l;14)(p22;q32). // Nature genetics. -1999. - Vol. 22, No. 1. - P.63-68.
98. Zheng B., Xue W., Kelsoe G. Locus-specific somatic hypermutation in germinal centre T cells // Nature. - 1994. - Vol. 372. - P.556-559.
99. Zhu D. Clonal history of a human follicular lymphoma as revealed in the immunoglobulin variable region genes // Br. J. Haematol. - 1994. - Vol. 86. - P. 505-512.
поступила в редакцию 31.10.2001 принята к печати 25.03.2002
