CC BY
46
ИММУНОЛОГИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
УДК 616.72-002.77-039-085.361-036.8-078.33
А.С. Авдеева, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, М.В. Черкасова, Е.Л. Насонов
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ЭФФЕКТА АНТИ-В-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
ФГБУ "Научно-исследовательский институт ревматологии" РАМН, 115522, Москва
Цель исследования - выявить лабораторные биомаркеры, которые могут быть полезны для прогнозирования эффективности терапии РТМ при РА.
Обследовано 34 больных РА (31 женщина, средний возраст - 49 лет; 42-64 года, длительность заболевания - 66; 36-132 мес). Все больные получили две инфузии РТМ внутривенно с интервалом в 2 нед на фоне стандартной терапии. Сывороточную концентрацию СРБ, IgM РФ, IgG, IgM, IgA измеряли иммунонефелометрическим методом, уровень АЦЦП, АМЦВ и IgA РФ - методом иммуноферментного анализа, панель из 27 цитокинов - с помощью мультиплексной технологии хМАР.
До начала терапии РТМ индексы DAS28 (6,12; 5,52-6,81), SDAI (34,3; 23,8-45,9) и CDAI (31,3; 21,8-38,5) соответствовали высокой активности РА. К 24-й неделе терапии хороший ответ по критериям EULAR регистрировался у 15 пациентов, умеренный - у 18 и отсутствовал у 1 больного. Ремиссия по DAS 28 достигалась реже среди пациентов с исходно негативными/низко позитивными значениями IgM РФ (ОШ: 0,0003, p = 0,035), базальным уровнем IgM менее 2,4 г/л (ОШ: 0,009, p = 0,016) и длительностью заболевания более 40 мес (ОШ: 448,1, p = 0,001). В группе пациентов, достигших ремиссии по CDAI к 24-й неделе терапии, регистрировался более высокий базальный уровень ИЛ-1Ра, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-15, Eotaxin, GM-CSF, IFN-y, MIP-1a и ФНОа, а среди больных, достигших ремиссии по DAS 28, более высокий уровень ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-6, G-CSF, GM-CSF, IFN-y, MIP-1a и ФНОа по сравнению с пациентами, у которых сохранялась активность заболевания. Определение базального уровня IgM РФ, IgM, а также ряда цитокинов, (ИЛ-1Р, ИЛ-1Ра, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-15, G-CSF, GM-CSF, IFN-y, MIP-1a, Eotaxin и ФНОа) может быть полезным для прогнозирования эффективности терапии РТМ при РА.
Ключевые слова: ревматоидный артрит; биомаркеры; ревматоидный фактор; цитокины; анти-В-клеточная терапия.
A.S. Avdeyeva, E.N. Aleksandrova, A.A. Novikov, M.V. Cherkasova, E.L. Nasonov
THE IMMUNOLOGIC PREDICTORS OF EFFECT OF ANTI-B-CELL THERAPY UNDER RHEUMATOID ARTHRITIS The article deals with results of study targeted to reveal laboratory biomarkers which can be useful in prognosis of effectiveness of rituximab therapy under rheumatoid arthritis. The sampling consisted of 34 patients with rheumatoid arthritis (31 women, average age 49 years,42-64 years, mean duration of disease 66, 36-132 months). All patients were examined and received two infusions of rituximab intravenously with interval in 2 weeks against the background of standard therapy. The serum concentration of С-reactive protein, IgM rheumatoid factor, IgG, IgM, IgA were measured using immune nephelometric method. The level of cyclic citrullinatedpeptide antibodies, modified citrullinated vimentin antibodies and IgA rheumatoid factor was measured using method of immune enzyme analysis. The panel of 27 cytokines was measured using multiplex technology xMAP. Before rituximab therapy indices DAS28 (6,12; 5. 52-6, 81), SDAI (34.3; 23, 8-45, 9) and CDAI (31.3; 21, 8-38.5) corresponded to high activity of rheumatoid arthritis. Up to 24th week of therapy good response on criteria EULAR was registered in 15 patients, moderate response in 18 patients and was absent in 1 patient. The remission on DAS achieved more rarely in patients with initially negative/ low positive values of IgM rheumatoid factor, basal level of IgM less than 2.4 g/l and duration of disease more than 40 months. In the group ofpatients who attained remission on CDAI up to 24th week of therapy higher basal level ofIL-1RA, IL-2, IL-8, IL-15, Eotaxin, GM-CSF, IFN-y, MIP-1a and TNF-а was registered. In patients who attained remission on DAS 28 higher level of IL-1P, IL-2, IL-6, G-CSF, IFN-y, MIP-1a and TNF-а was registered in comparison with patients with disease in active mode. The detection of basal level of IgM rheumatoid factor, IgM and also certain cytokines (IL-1P, IL-1RA, IL-2, IL-8, IL-15, GM-CSF, IFN-y, MIP-1a, Eotaxin, TNF-а) can be useful in prognosis of effectiveness of rituximab therapy under rheumatoid arthritis.
Keywords: rheumatoid arthritis, biomarker, rheumatoid factor, cytokine, anti-B-cell therapy.
Среди аутоиммунных воспалительных заболеваний одним из наиболее распространенных и тяжелых является ревматоидный артрит (РА), который при отсутствии адекватной своевременной терапии ведет к развитию быстрых и необратимых изменений в суставах, выраженным функциональным нарушениям, инвалидности и сокращению продолжительности жизни [1, 2].
Для корреспонденции: Авдеева Анастасия Сергеевна, науч. сотр. Адрес: 115525, Москва, Каширское ш., 34А E-mail: [email protected]
Значительный прогресс в лечении РА связан с активной, тщательно контролируемой терапией базисными противовоспалительными препаратами - БПВП (метотрексат, лефлуно-мид и др.) на ранних стадиях болезни [3] и разработкой нового класса лекарственных средств - генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), к которым относят моноклональ-ные антитела к определенным детерминантам иммунокомпе-тентных клеток или провоспалительных цитокинов и реком-бинантные белки, селективно блокирующие ведущие звенья иммунопатогенеза РА [4, 5]. Большое значение среди ГИБП отводится ритуксимабу (РТМ) - химерным моноклональным антителам к мембранному СБ20 антигену В-лимфоцитов.
Актуальной проблемой современной ревматологии является изучение клинико-иммунологических показателей, позволяющих осуществлять мониторинг и прогнозировать эффективность анти-В-клеточной терапии при РА. На фоне применения РТМ продемонстрировано уменьшение уровня острофазовых показателей (С-реактивного белка - СРБ, СОЭ), аутоантител (IgM/IgA ревматоидных факторов - РФ и антител к модифицированному цитруллинированному виментину - АМЦВ) [6], ряда провоспалительных цитокинов и хемокинов в сыворотке крови [7]. Показано, что серопозитивность по IgM РФ и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), а также высокие уровни данных аутоантител в крови служат предикторами хорошего ответа на терапию [8-15].
По данным литературы, потенциальными прогностическими маркерами эффективности РТМ могут являться снижение концентрации ИЛ-6 через 6 ч и кратковременное повышение уровня MIP-1 через 2 ч после первой инфузии препарата [16]. R.M. Thurling и соавт. [17] выявили взаимосвязь между снижением концентрации ИЛ-22, ИЛ-23 и CCL19 через 4 нед после курса РТМ и развитием клинического эффекта через 24 нед терапии.
Однако следует подчеркнуть, что большинство данных, касающихся роли иммунологических показателей в качестве предикторов хорошего ответа на терапию РТМ получены при анализе небольших групп больных и требуют дальнейшего изучения.
Цель исследования - выявить лабораторные биомаркеры, которые могут быть полезны для прогнозирования эффективности анти-В-клеточной терапии при РА.
Материалы и методы. Обследовано 34 больных РА (критерии ACR 1987 г), наблюдавшихся в ФГБУ "НИИР" РАМН в период с 2007 по 2010 г Все больные получили две инфузии РТМ, 12 (35%) пациентов в дозе 500 мг, 22 (65%) - в дозе 1000 мг, внутривенно с интервалом 2 нед на фоне терапии БПВП, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и глюкокортикоидами (ГК). Общая клинико-иммунологическая характеристика больных представлена в табл. 1.
Как следует из табл. 1, большинство больных были женского пола, среднего возраста, с длительным течением заболевания, серопозитивные по IgM РФ и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), имели высокую активность воспалительного процесса, II и III рентгенологическую стадию, II функциональный класс, до начала терапии РТМ получали различные БПВП, ГК и ГИБП (38%) без достаточного терапевтического эффекта. Для оценки эффективности терапии использовали критерии EULAR [18], а также индексы активности SDAI и CDAI [19].
Определение сОЭ осуществляли стандартным международным методом по Вестергрену (норма < 30 мм/ч). Сывороточную концентрацию СРБ и IgM РФ, IgG, IgM и IgA измеряли иммунонефелометрическим методом на анализаторе BN ProSpec ("Siemens", Германия). Нормальный уровень СРБ в сыворотке крови составлял < 5 мг/л. По инструкции фирмы-изготовителя за верхнюю границу нормы IgM РФ была принята концентрация, равная 15 МЕ/мл. Выделены высоко позитивные (> 45 МЕ/мл), низко позитивные (15-45 МЕ/мл) и негативные (< 15 МЕ/мл) уровни IgM РФ. Нормальные уровни IgG составляли 8-17 г/л; IgA для мужчин - 1-4,9 г/л, для женщин - 0,85-4,5 г/л; IgM для мужчин - 0,5-3,2 г/л, для женщин - 0,6-3,7 г/л. Количественное определение АЦЦП в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью коммерческих наборов реагентов ("Axis-Shield", Великобритания) (верхняя граница нормы 5 ЕД/мл). Определение концентрации IgA РФ и АМЦВ в сыворотке крови проводили методом ИФА с использованием коммерческих наборов реагентов ("ORGENTEC Diagnostika", Германия). Согласно рекомендациям фирмы-изготовителя, верхняя граница нормы для IgA РФ и АМЦВ составляла 20 ЕД/мл. Концентрацию 27 цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-1Ь, ИЛ-1Ра, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-17, Eotaxin, FGF-basic, G-CSF, GM-CSF, IFN-y, IP-
Таблица 1
Характеристика больных РА до начала терапии
Показатель Значения
Пол, м/ж 3/31
Возраст, годы Me (ИР) 49 (42-64)
Длительность заболевания, мес Me (ИР) 66 (36-132)
Стадия РА, n (%)
I; II; III; IV 1 (2,9); 15 (44); 10 (29,4); 8 (23,5)
Функциональный класс, n (%)
I; II; III; IV 1 (2,9); 28 (82,4); 4 (11,8); 0
DAS 28, баллы Me (ИР) 6,23 (5,52-6,81)
Предшествующая терапия БПВП, n (%):
метотрексат 19 (55,9)
другие БПВП 11 (32,3)
отсутствие терапии БПВП 4 (11,8)
Прием ГК, n (%) 25 (73,5)
СРБ, мг/мл Me (ИР) 20,5 (13,8-46,2)
IgM РФ, МЕ/мл Ме (ИР) 166,7 (47,6-519,8)
позитивных, n (%) 30 (88,2)
АЦЦП, ЕД/мл Ме (ИР) 100,0 (37,9-100,0)
позитивных, n (%) 28 (82,3)
10, MCP-1, MIP-1 a, MIP-1 ß, PDGF bb, RANTES, ФНОа, VEGF) определяли с помощью мультиплексной технологии хМАР на анализаторе Bio-Plex array system ("BIO-RAD", США). Верхняя граница нормы при исследовании 30 сывороток здоровых доноров составила (в пг/мл): ИЛ-1Ь 10,2, ИЛ-1Ра 1287,4, ИЛ-2 153,6, ИЛ-4 10,9, ИЛ-5 10,6, ИЛ-6 39,6, ИЛ-7 287,7, ИЛ-8 50,2, ИЛ-9 307,5, ИЛ-10 554,6, ИЛ-12 53,6, ИЛ-13 110,4, ИЛ-15 66,8, ИЛ-17 471,3, Eotaxin 1616, FGF-basic 71,8, G-CSF 52,5, GM-CSF 261,1, IFN-y 4298,7, IP-10 20219,7, MCP-1 280,1, MIP-1a 42,7, MIP-1ß 165,9, ФНОа 145,9, VEGF 7693,1.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ "Stаtisticа 6,0" ("StatSoft", США), включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна-Уитни, результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом 25-75-й процентиль. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Отношение шансов оценивалось с помощью логистического регрессионного анализа по методу Квази-Ньютона и Хука-Джексона.
Результаты и обсуждение. До начала терапии РТМ индексы DAS28 (6,12; 5,52-6,81), SDAI (34,3; 23,8-45,9) и CDAI (31,3; 21,8-38,5) соответствовали высокой активности РА. К 24-й неделе терапии хороший ответ по критериям EULAR регистрировался у 15 пациентов, умеренный - у 18 и отсутствовал у 1 больного. Для выявления клинико-иммунологических предикторов эффективности РТМ были проанализированы базальные значения демографических показателей, индексов активности, маркеров острой фазы воспаления, аутоантител, иммуноглобулинов в группах больных с хорошим и удовлетворительным ответом по критериям EuLAR к 24-й неделе терапии. Достоверных различий в исследуемых показателях выявлено не было (p > 0,05).
Затем все пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от достижения ремиссии по индексам активности DAS 28 и CDAI к 24-й неделе лечения. Среди пациентов, достигших ремиссии по DAS 28, отмечался более высокий базальный уровень IgM РФ по сравнению с больными, у которых сохранялась активность заболевания (рис. 1).
По данным логистического регрессионного анализа также было установлено, что среди пациентов с негативными/
4500 -1 4000 -3500 -3000 -2500 -2000 -1500 -1000 -500 " О --500 J
Щ
И-1-1-
Есть (п=8)
Нет (п=26)
Средний 25%-75% Min-Max
Рис. 1. Уровень IgM РФ в группах больных в зависимости от достижения ремиссии по DAS 28 к 24-й неделе лечения РТМ, p < 0,05 между группами.
низко позитивными значениями IgM РФ, базальным уровнем IgM менее 2,4 г/л, а также длительностью заболевания более 40 мес, ремиссия по DAs 28 к 24 неделе терапии достигалась реже, чем в группе больных с высоко позитивными титрами IgM РФ, базальным уровнем IgM более 2,4 г/л и длительностью заболевания менее 40 мес (табл. 2).
В группе больных, достигших ремиссии по CDAI через 24 нед терапии РТМ, отмечалась более высокая базальная концентрация IgM РФ и IgM по сравнению с пациентами, у которых сохранялась активность заболевания (рис. 2). При проведении логистического регрессионного анализа предикторов развития ремиссии по CDAI выявлено не было.
Базальный уровень цитокинов был проанализирован в группах больных в зависимости от достижения ремиссии по DAS 28 и CDAI к 24-й неделе применения РТМ (табл. 3).
Как видно из табл. 3, среди больных, достигших ремис-
Логистический регрессионный анализ развития ремиссии по DAs 28-й к 24-й
Таблица 2 для оценки вероятности неделе терапии РТМ
Исходные показатели Отношение 95% доверитель- Р
шансов (ОШ) ный интервал
Пол (м/ж) 75,7 0,16-3691 0,15
Возраст (> 51 года) 15,6 0,31-776,9 0,14
Длительность заболе- 464,6 1,4-1498 0,13
вания (< 40 мес)
HAQ, баллы (> 2,1) 18,4 0,33-1033 0,13
СОЭ (< 31 мм/ч) 200,1 0,09-4668 0,16
СРБ (< 14 мг/л) 0,008 0,00-4,5 0,11
^М РФ (< 45 МЕ/мл) 0,0003 0,00-0,93 0,04
АМЦВ (> 60 Ед/мл) 0,5 0,0004-550,8 0,8
^О (< 10 г/л) 0,95 0,002-348,9 0,98
^М (< 2,4 г/л) 0,008 0,0012-0,53 0,02
^А (< 2,2 г/л) 2,31 0,008-706,1 0,8
сии по DAS 28 к 24-й неделе терапии РТМ, отмечался более высокий базальный уровень ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, G-CSF, GM-CSF, IFN-y, MIP-1a и ФНОа по сравнению с больными, у которых сохранялась активность заболевания, а в группе больных, достигших ремиссии по cDAI, отмечался более высокий базальный уровень ИЛ-1Ра, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-15, Eotaxin, GM-CSF, IFN-y, MIP-1a и ФНОа.
Полученные нами данные о более эффективном ответе на РТМ среди серопозитивных по IgM РФ больных РА согласуются с результатами многочисленных клинических ис-
Таблица 3
Базальный уровень цитокинов в группах пациентов в зависимости от достижения ремиссии по DAS 28 и CDAI к 24-й неделе лечения РТМ, Ме (ИР); пг/мл
Показатель Значения
ремиссия по DAS 28 (n = 8) отсутствие ремиссии по DAS ремиссия по CDAI отсутствие ремиссии по CDAI
28 (n = 26) (n = 6) (n = 28)
ИЛ-1Р 12,5 (0,5-115,6) 0,02 (0,01-3,6)* 12,5 (0,7-28,2) 0,03 (0,01-4,3)
ИЛ-1Ра 15034,7 (1757,9-30179,0) 1019,5 (197,4-4459,6) 15034,6 (2553,9-25280,6) 1019,5 (197,0-4758,1)*
ИЛ-2 396,2 (233,3-1425,6) 62,2 (15,9-192,0)* 396,2 (314,8-831,2) 62,2 (15,8-301,8)*
ИЛ-4 39,3 (19,6-156,9) 14,9 (2,9-32,3) 39,3 (27,7-156,5) 14,9 (2,8-34,7)
ИЛ-5 1,9 (1,1-110,4) 0,6 (0,01-2,3) 1,9 (1,3-9,3) 0,7 (0,01- 3,2)
ИЛ-6 650,5 (240,7-1121,1) 150,0 (63,6-410,2)* 650,5 (312,1-1099,8) 171,9 (68,3-443,8)
ИЛ-7 115,9 (20,0-561,7) 24,4 (5,3-94,3) 115,8 (30,8-170,3) 24,4 (4,3-104,4)
ИЛ-8 40,7 (29,2-139,4) 13,2 (7,3-32,3) 61,1 (33,3-192,2) 13,2 (7,0-39,2)*
ИЛ-9 711,9 (262,4-3537,6) 342,8 (81,9-652,1) 711,9 (313,1-2593,0) 342,7 (75,6-881,5)
ИЛ-10 189,0 (81,5-346,9) 66,8 (33,8-222,5) 189,0 (120,1-286,6) 66,8 (33,4-233,1)
ИЛ-12 110,3 (23,4-859,7) 9,9 (2,5-79,8) 110,3 (43,5-148,0) 9,8 (2,6-81,6)
ИЛ-13 174,5 (40,3-599,0) 76,3 (16,9-214,0) 174,5 (59,4-355,9) 76,3 (17,6-224,8)
ИЛ-15 102,4 (45,7-393,7) 18,9 (8,3-58,3) 102,4 (57,8-153,6) 18,9 (8,3-60,9)*
ИЛ-17 257,9 (22,1-718,7) 39,5 (9,3-131,8) 257,9 (25,5-843,2) 39,5 (10,6-132,9)
Eotaxin 1434,3 (728,1-3725,4) 568,8 (315,3-953,8) 1434,3 (780,9-2219,0) 568,7 (301,7-1039,6)*
FGF basic 209,4 (35,6-712,3) 39,9 (7,7-68,5) 209,4 (41,0-668,7) 39,9 (7,2-68,7)
G-CSM 38,2 (0,2-297,1) 0,01 (0,01-0,9)* 38,2 (0,4-129,0) 0,01 (0,01-1,1)
GM-CSF 2303,9 (529,7-4818,2) 306,6 (95,9-1014,3)* 2303,9 (614,0-3850,2) 306,6 (96,6-1077,3)*
IFN-y 12 179,9 (5887,0-102 723,9) 1782,9 (567,0-6812,3)* 12 179,9 (7630,8-71 658,5) 1782,9 (561,4-7233,5)*
IP-10 7232,9 (4194,3-26 722,4) 7013,1 (2602,7-12 579,1) 7232,9 (4204,1-13 748,4) 7013,1 (2433,9-14 600,8)
MCP-1 350,6 (156,8-618,7) 113,6 (46,6-397,5) 350,5 (269,7-514,4) 113,6 (42,5-575,5)
MIP-1a 154,3 (38,0-525,1) 26,4 (18,4-59,3)* 154,3 (49,3-499,5) 26,4 (19,8-63,2)*
MIP-1ß 748,9 (275,5-1015,9) 360,4 (162,7-843,2) 748,9 (318,4-1028,2) 360,4 (150,7-843,7)
ФНОа 775,5 (238,2-3053,3) 56,8 (0,01-327,7)* 775,5 (391,2-2359,5) 56,8 (0,01-407,9)*
VEGF 1996,7 (379,5-7551,0) 496,3 (156,5-986,0) 1996,7 (456,9-4365,1) 496,3 (156,5-2012,6)
Примечание. * - p < 0,05 между подгруппами в ремиссии и отсутствии ремиссии.
IgM РФ МЕ/мл
IgM г/л
4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0
-500
m
Ш
Есть Нет (п=6) (п=28)
Есть Нет (п=6) (п=28)
■ Средний 25%-75% —I— Min-Max
Рис. 2. Уровень IgM РФ и IgM в группах больных в зависимости от достижения ремиссии по cDAI к 24-й неделе терапии РТМ, p < 0,05 между группами.
следований [8-15]. Эта тенденция отмечается у пациентов, резистентных к ингибиторам ФНОа (REFLEX) [8], БПВП (объединенные данные MIRROR, SERENE, DANCER) [11], ингибиторам ФНОа и БПВП (объединенные данные REFLEX и SERENE) [20] при раннем РА (IMAGE) [10, 14].
Эффективность терапии РТМ при РА также зависит от уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. В исследовании SMART [15, 21] предикторами хорошего ответа на терапию РТМ на 24-й неделе являлась не только серопозитивность по РФ и/или АЦЦП, но и более высокий базальный уровень IgG (более 12,7 г/л), причем сочетание всех трех показателей (РФ+, АЦЦП+, IgG > 12,7 г/л) ассоциировалось с хорошим эффектом РТМ в 85% случаев. В нашем исследовании базальный уровень IgM более 2,4 г/л достоверно чаще ассоциировался с ремиссией по cDAI к 24-й неделе терапии.
Данные о роли СРБ в качестве предиктора хорошего ответа на терапию РТМ противоречивы. По данным одних авторов (Silverman и соавт. объединенные данные REFLEX и SERENE) [20], хороший ответ на терапию РТМ ассоциируется с высоким базальным уровнем СРБ (более 2,9 мг/дл), по данным G. Peluso и соавт. [15], более высокая эффективность РТМ по критериям EULAR наблюдалась у пациентов с низким базальным уровнем СРБ. Нами не было выявлено достоверных различий в уровне СРБ в группах больных в зависимости от ответа на терапию РТМ.
В настоящее время в литературе отсутствуют данные об идентификации базального цитокинового профиля, который мог бы служить предиктором эффективности терапии РТМ при РА. В нашем исследовании была выявлена взаимосвязь между высоким базальным уровнем ИЛ-1Ра, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-15, Eotaxin, GM-CSF, IFN-y, MIP-1a и ФНОа и развитием ремиссии по индексу cDAI к 24-й неделе лечения РТМ. Также среди больных, достигших ремиссии по DAS 28 к 24-й неделе лечения, отмечалась более высокая исходная концентрация Hn-1ß, ИЛ-2, ИЛ-6, G-CSF, GM-CSF, IFN-y, MIP-1a и ФНОа.
Однако необходимо отметить, что требуются дальнейшие исследования для уточнения роли ряда других лабораторных биомаркеров (цитокинов, хемокинов, факторов роста, показателей деструкции костной и хрящевой ткани, субпопуляций В-лимфоцитов) в мониторинге и прогнозировании эффективности терапии РТМ при РА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов Е.Л., Насонова В.А., ред. Ревматология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008: 290-331.
2. Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространен-
ность ревматических заболеваний в популяции России и США. Научно-практическая ревматология. 2008; 4: 4-14.
3. Насонов Е.Л., ред. Ревматология. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
4. van Vollenhoven R.F. Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009. Nat. Rev. Rheumatol. 2009; 5: 531-41.
5. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. Клиническая медицина. 2005; 6: 8-12.
6. Александрова Е.Н., Авдеева А.С., Лукина Г.В. и др. Клинико-иммунологические эффекты анти-В-клеточной терапии у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012; 1: 14-21.
7. Новиков А.А., АлександроваЕ.Н., Попкова Т.В. и др. Роль мультиплексного анализа цитокинов в оценке эффективности ритукси-маба при лечении ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2011; 5: 51-8.
8. Cohen S.B., Emery P., Greenwald M.W. et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006; 54: 2793-806.
9. Tak P.P., Cohen S.B., Emery P. et al. Baseline autoantibody status (RF, ant-CCP) and clinical response following the first treatment course with rituximab. Arthritis Rheum. 2006; 54 (Suppl. 9): S368.
10. Mariette X., Kivitz A., Isaacs J.D. et al. Effectiveness of Rituximab (RTX) + methotrexate (MTX) in patients (pts) with early active rheumatoid arthritis (RA) and disease characteristics associated with poor outcomes. Arthritis Rheum. 2009; 60 (Suppl.): S631.
11. Isaacs J., Olech E., Tak P. et al. Autoantibody-positive RA patients have enhanced clinical response to rituximab when compared with seronegative patients. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68 (Suppl. 3): 442.
12. Khan A., Mahmud T., Hammond T. et al. Rituximab (RTX) is more effective in active sero-positive RA than sero-negative RA. Arthritis Rheum. 2010; 62 (Suppl. 10): 1830.
13. Narvaez J., Torne C.D., Ruiz J.M. et al. Predictors of response to rituximab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to anti-TNF agents or traditional DMARD. Arthritis Rheum. 2010; 62 (Suppl. 10): 1118.
14. Tak P., Rigby W., Rubbert-Roth A. Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70: 39-46.
15. Peluso G., FuustinF., Gremese E. et al. B-cell depletion in rheumatoid arthritis: searching for serologic and clinical baseline factors that could predict long-term efficacy. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (Suppl. 3): 683.
16. Blom M., Wenink M.H., Huijbens R.J.F. et al. Altered circulating cytokine pattern after administration of rituximab is correlated with response to therapy in rheumatoid arthritis. ACR. 2008; 26 (764).
17. ThurlingR.M., BoumansM.J.H., VosK. et al. Early changes in serum levels of cytokines and chemokines are predictive of the response to Rituximab treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009; 60 (Suppl.): S630.
18. Fransen J., Stucki G., van Reil P.L.C.M. Rheumatoid arthritis measures. Arthritis Rheum. 2003; 49: 214-24.
19. Aletaha D., Nell V., Stamm T et al. Acute phase reactants add little to composite disease activity indices for rheumatoid arthritis: validation of a clinical activity score. Arthritis Res. Ther. 2005; 7 (4): R 796-806.
20. Silverman G., Schwartzman S., TownsendM. et al. Identification of biomarkers for enhanced benefit to Rituximab in rheumatoid arthritis: role for autoantibodies and inflammatory markers. Arthritis Rheum. 2009; 60 (Suppl.): S628.
21. Sellam J., Rouanet S., Taoufik Y. Predictive factors of response to Rituximab in rheumatoid arthritis with inadequate response or intolerance to anti-TNF: data from the SMART trial. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (Suppl. 3): 68.
REFERENCES
1. Nasonov E.L., Karateev D.E., Balabanova R.M. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov E.L., Nasonova V.A., eds. Rheumatology. National manual. Moscow: GEOTAR-Media; 2008: 290-331 (in Russian).
2. Folomeeva O.M., GalushkoE.A., ErdesS.F. Prevalence of rheumatic diseases in adult populations of Russian Federation and USA. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2008; 4: 4-14 (in Russian).
3. Nasonov E.L. Rheumatology. Clinical recommendations. Moscow: GEOTAR-Media; 2010: 90-231 (in Russian).
4. van Vollenhoven R.F. Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009. Nat. Rev. Rheumatol. 2009; 5: 531-41.
5. Nasonov E.L. Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis - a look into the 21st century. Klinicheskaya meditsina. 2005; 6: 8-12 (in Russian).
6. Aleksandrova E.N., Avdeeva A.S., Lukina G.V et al. Clinical and immunological effects of anti-B-cell therapy in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2012; 1: 14-21 (in Russian).
7. Novikov A.A., Aleksandrova E.N., Popkova T.V., Lineva O.G., AvdeevaA.S., NovikovaD.S. et al. The role of the multiplex analysis of cytokines in the evaluation of the effectiveness of rituximab in the treatment of rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2011; 3: 51-7 (in Russian).
8. Cohen S.B., Emery P., Greenwald M.W. et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006; 54: 2793-806.
9. Tak P.P., Cohen S.B., Emery P. et al. Baseline autoantibody status (RF, ant-CCP) and clinical response following the first treatment course with rituximab. Arthritis Rheum. 2006; 54 (Suppl. 9): S368.
10. Mariette X., Kivitz A., Isaacs J.D. et al. Effectiveness of Rituximab (RTX) + methotrexate (MTX) in patients (pts) with early active rheumatoid arthritis (RA) and disease characteristics associated with poor outcomes. Arthritis Rheum. 2009; 60 (Suppl.): S631.
11. Isaacs J., Olech E., Tak P. et al. Autoantibody-positive RA patients have enhanced clinical response to rituximab when compared with seronegative patients. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68 (Suppl. 3): 442.
12. Khan A., Mahmud T., Hammond T. et al. Rituximab (RTX) is more effective in active sero-positive RA than sero-negative RA. Arthritis Rheum. 2010; 62 (Suppl. 10): 1830.
13. Narvaez J., Torne C.D., Ruiz J.M. et al. Predictors of response to rituximab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate
response to anti-TNF agents or traditional DMARD. Arthritis Rheum. 2010; 62 (Suppl. 10): 1118.
14. Tak P., Rigby W., Rubbert-Roth A. Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70: 39-46.
15. Peluso G., Fuustin F., Greme.seE. et al. B-cell depletion in rheumatoid arthritis: searching for serologic and clinical baseline factors that could predict long-term efficacy. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (Suppl. 3): 683.
16. Blom M., Wenink M.H., Huijbens R.J.F. et al. Altered circulating cytokine pattern after administration of rituximab is correlated with response to therapy in rheumatoid arthritis. ACR. 2008; 26 (764).
17. ThurlingR.M., BoumansM.J.H., VosK. et al. Early changes in serum levels of cytokines and chemokines are predictive of the response to Rituximab treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009; 60 (Suppl.): S630.
18. Fransen J., Stucki G., van Reil P.L.C.M. Rheumatoid arthritis measures. Arthritis Rheum. 2003; 49: 214-24.
19. Aletaha D., Nell V., Stamm T et al. Acute phase reactants add little to composite disease activity indices for rheumatoid arthritis: validation of a clinical activity score. Arthritis Res. Ther. 2005; 7 (4): R 796-806.
20. Silverman G., Schwartzman S., TownsendM. et al. Identification of biomarkers for enhanced benefit to Rituximab in rheumatoid arthritis: role for autoantibodies and inflammatory markers. Arthritis Rheum. 2009; 60 (Suppl.): S628.
21. Sellam J., Rouanet S., Taoufik Y. Predictive factors of response to Rituximab in rheumatoid arthritis with inadequate response or intolerance to anti-TNF: data from the SMART trial. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (Suppl. 3): 68.
Поступила 01.06.13
© Е.В. ТИПИСОВА, И.Н. МОЛОДОВСКАЯ, 2014 УДК 612.432/.44.018.083
Е.В. Типисова, И.Н. Молодовская
СООТНОШЕНИЕ ГОРМОНОВ СИСТЕМЫ ГИПОФИЗ - ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА С УРОВНЕМ ДОПАМИНА И ЦИКЛИЧЕСКОГО АМФ У МУЖЧИН ЕВРОПЕЙСКОГО СЕВЕРА
ФГБУН Институт физиологии природных адаптаций, Уральское отделение РАН, 163000, Архангельск
Обследованы 96 мужчин Архангельска и 52 мужчины из пос. Несь с целью выяснения преимущественного регуляторного влияния допамина на систему гипофиз - щитовидная железа в зависимости от территории проживания. Для мужчин Заполярья на фоне более высоких уровней Т, fT} и ТТГ и цАМФ в крови регистрируется снижение уровней тиреоглобу-лина и допамина в сравнении с мужчинами приполярных территорий при регистрации положительных корреляционных связей между уровнями допамина и У мужчин приполярных территорий отмечено возрастное снижение диапазона колебаний уровня допамина и fT4 при нарастании концентрации ТТГ, при этом регистрировали отрицательные корреляционные связи между содержанием дофамина и Т. Показана возрастная динамика изменения уровня цАМФ с тенденцией нарастания в возрасте 36-60 лет у мужчин Заполярья по сравнению с возрастом 22-35 лет.
Ключевые слова: гормоны; мужчины; Север; возраст; общие и свободные фракции йодтиронинов; тиреотропин; тиреоглобулин; цАМФ; допамин.
E.V. Tipisova, I.N. Molodovskaya
THE RATIO OF HORMONES OF SYSTEM "HYPOPHYSIS - THYROID" WITH LEVEL OF DOPAMINE AND CYCLIC ADENOSINE MONO-PHOSPHATE OF MALES IN EUROPEAN NORTH
The institute of physiology of natural adaptations of the Ural branch of the Russian academy of sciences, Arkhangelsk, Russia
The study sampling consisted of 96 males from Arkhangelsk and 52 males from village of Nes. The examination was carried out to find out predominant regulative effect of dopamine on the system "hypophysis - thyroid" depending on territory of residence. In males of Zapolyarye, against the background of higher levels of T4, fT3 and TSH and cyclic adenosine mono-phosphate in blood occurs decreasing of levels of thyroglobulin and dopamine in comparison with males of circumpolar territories in case of registration of positive correlation between levels of dopamine and fT3. In males from circumpolar territories age-related decreasing of range of variations of level of dopamine and fT4 under increase of concentration of TSH was registered. At that, negative correlation between content of dopamine and T4 was registered. The age-related dynamics of alteration of level of cyclic adenosine monophosphate with tendency to increase in males of Zapolyarye at the age of36-60 years in comparison with age group of22-35 years.
Keywords: hormone; male; North; age, global and free fraction of iodothyronin; thyrotropin; thyroglobulin; cyclic adenosine mono-phosphate; dopamine.
