CC BY
68
Обзор
Иммунологические маркеры в диагностике и прогнозировании сахарного диабета 1 типа
Е.В. Титович, Т.Л. Кураева
НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ I (дир. — акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва (1
Сахарный диабет 1 типа (СД 1) характеризуется нарушениями углеводного обмена вследствие абсолютного дефицита инсулина. СД 1 классифицируется как аутоиммунный диабет типа 1а (СД 1а) и идиопатический диабет — тип 1в (СД 1в). Наиболее важный фактор, дифференцирующий эти 2 варианта диабета — присутствие антиостровковых аутоантител [15]. СД 1а возникает в результате клеточноопосредованной аутоиммунной деструкции р-клеток.
Процесс аутоагрессии против Р-клеток инициируется в ранний период жизни (возможно до рождения). Восприимчивость определяется многими генами, моделирующими иммунный ответ. Иммунные реакции, направленные на множественные антигены, относительно стабильны во времени и прогнозируемы в отношении развития заболевания. Период времени между выявлением аутоантител и клиническим началом диабета может длиться в течение нескольких лет, десятилетий. Большинство пациентов с множественными персистирующими аутоантителами будут иметь аутоиммунный диабет [5]; но и отсутствие аутоантител не исключает развитие СД 1а [7]. Таким образом, естественное течение предиабе-тического процесса остается до конца не изученным.
Возникают два вопроса: какие аутоантитела прогнозируют риск развития типа СД 1а в семьях больных? Могут ли эти аутоантитела прогнозировать риск развития заболевания в популяции?
Многие аутоантитела (АТ) выявляются при начале СД типа 1а. Островковокпеточные цитоплазматические аутоантитела (1СА) и островоковоклеточные поверхностные аутоантитела (1С8А) были впервые описаны в 70-е годы [14]. Это поликлональные АТ, которые реагируют со всеми клетками островков (а-, р-, у- и РР-клетки) и не играют этиологической роли в р-клеточной деструкции, но служат важными маркерами аутоиммунности [23]. В дебюте СД 1а 70% больных являются 1СА-положительными [16]. Уровень АТ снижается после диагностики заболевания, и 5-10% пациентов через 10 лет останутся 1СА-положительными. 1СА выявляются примерно у 2-3% родственников 1 степени родства [23].
Инсулиновые аутоантитела (1АА) были впервые выявлены в 1983 г. [17]. Инсулин был первым ост-ровковым р-клеточным специфическим аутоантигеном. 1АА наиболее часто встречаются у лиц, имеющих НЬА-ОЯ4 [26]. В дебюте СД 1 типа они встре-
чаются у 35-60% детей, намного реже — у взрослых [1|. 1АА определяются у 90% детей в возрасте до 5 лет, у 71% — в возрасте 5-10 лет и у 50% детей 10-15 лет в дебюте СД 1 типа [4].
Аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе (САОА) являлись главным объектом исследований больше 10 лет. Глутаматдекарбоксилаза — протеин островковых клеток с молекулярной массой 64 тыс. кД, который не является специфическим антигеном ни для (3-клеток, ни для островков [22]. Он экспрессируется в основном в нервной системе, также в яичниках, яичках, надпочечниках, гипофизе, почках. вАОА выявляются у 60% пациентов с впервые выявленным СД 1а и у 3-5 % родственников больных |2].
1А-2А — аутоантитела к тирозинфосфатазе, которая относится к семейству протеинов [13]. 1А-2 обнаруживаются в нервной ткани и других эндокринных тканях, включая гипофиз. При исследованиях течения доклинической стадии СД 1а некоторые исследователи предположили, что эти аутоантитела появляются позже САОА и могут служить маркерами быстрой манифестации заболевания [23]. 1А-2А выявляются примерно в 60% случаев в дебюте СД 1а [21]. По результатам 10 обзорных репрезентативных исследований установлено, что аутоантитела в дебюте СД 1а встречаются в следующем соотношении: 1СА - 70-90%, 1АА - 43-69%, САОА - 52-77%, 1А-2а - 55-75% [23].
Прогностическая роль островковых аутоантител в развитии СД 1а
Известно, что способность одного вида аутоантител прогнозировать риск заболевания ограничена. Большинством исследователей проводится изучение нескольких видов аутоантител. В исследованиях .1о51т прогнозируемый 5-летний риск развития СД 1а у 1СА-отрицательных/1АА-положительных родственников 1 степени родства составил 17% по сравнению с 42% 1СА-положительных/1 АА-отринательных и 77% 1СА-положительных/1АА-положитель-ных [27]. В Сиэтле и Мюнхене в семейных исследованиях, включающих родственников I степени родства, выявление ОАОА прогнозировало 5летний риск развития заболевания в 50-56% по сравнению с 24% случаев у АТ-отрицательных [3,6]. Высокие титры вА.ОА с малой вероятностью про-
52
3/21
Обзор
Саха \ый диабет
гнозируют риск развития заболевания [24]. У IA-2A-положительных родственников риск составил 64% в течение 5-летнего наблюдения и 13% у IA-2A — отрицательных [31. Чем выше титр АТ, тем выше их прогностическое значение, но при этом количество АТ-положительных лиц уменьшается [23]. В проспективном исследовании родственников I степени родства во Флориде титры ICA выше 40 Ед прогнозировали риск развития СД 1 типа у 70%, 20-40 Ед — у 20%, 10 Ед — у 10% пациентов в течение 7 лет. Риск возрастает у детей более раннего возраста. 7-летний риск у ICA-положительных лиц в возрасте до 10 лет составляет примерно 80% по сравнению с 20% лиц 1СА-положительных в возрасте старше 10 лет. Риск у ICA-положительных детей моложе 2 лет составляет 90% 119].
В Милане (семейное исследование) 6-летний риск развития СД 1а составил 26% для 1СА-положи-тельных; 18,2 % для GADA-положительных; 17,9% для 1А-2А-положительных и только 5,6% — для IAA-положительных [18]. Многими исследованиями доказано, что 1АА является первым островковым аутоантигеном, который может быть выявлен у детей раннего возраста и участвовать в диабетогенезе [9].
Комплекс аутоантител в прогнозировании СД типа 1а
Здоровые лица, обладающие комбинацией аутоантител, имеют более высокий риск, чем те, у которых выявляется меньшее количество АТ; более важно общее число типов определяемых аутоантител, чем их специфические комбинации [11,23]. По данных разных исследователей, выявление любого положительного АТ дополнительно к ICA у родственников 1 степени повышает риск развития СД в течение 15 лет с 47 до 66%. Выявление 1СА прогнозирует 6%-риск по сравнению с 27% (ICA + любое АТ) и 88% (1СА + 2 любых АТ) — в течение 10-летнего наблюдения [5].
По результатам исследования центра Davis Barbara, у родственников больных риск развития заболевания составлял 15% при выявлении одного типа аутоантител, 44% — 2, 100% — 3 типов АТ и 0,2% при их отсутствии в течение 5-летнего наблюдения [23]. По данным других авторов, выявление любого типа аутоантител прогнозирует 6-летний риск в 2,9% случаев. При определении 2 типов АТ риск возрастает примерно в 10 раз по сравнению с присутствием одного АТ и составляет 31,4% [19] (см. рисунок). При этом дополнительная оценка функции [3-клеток влияет на прогнозирование СД1а. Выявление сниженной секреции инсулина в 1-ю фазу у ICA-положительных детей прогнозирует 5-летний риск развития диабета в 50-65% случаев [23].
Интересны данные исследования BABYDIAB, в
Риск развития СД I типа в течение 5-10-летнего наблюдения
100
Комплекс аутоантител в прогнозировании СД типа 1а у родственников больных I степени родства (по результатам мировых исследований).
котором наблюдали детей от матерей или отцов с СД 1а от периода новорожденное™ до 11-летнего возраста [12]. Предполагается, что гуморальные факторы (иммуноглобулины и островковые АТ) играют важную роль во время гестации в разрушении 13-клеток. Изучали влияние переноса АТ от матери плоду во время беременности на развитие островко-вой аутоиммунности у новорожденного. Исследование началось в июне 1989 г. и закончилось в 2000 г. Обследовано 1610 детей. При рождении у детей определялись антиостровковые аутоантитела (обследовано 720 человек). Выявлено, что уровень аутоантител в пупочной крови высоко коррелировал с их уровнем в крови матери при родоразрешении, что предполагает трансмиссию АТ через плаценту. IAA выявлялись у 86%, GADA и/или 1А-2 у 66% детей. Эти АТ становились неопределяемы в течение 1-го года жизни. Новорожденные с положительной GADA и/или 1А-2А при рождении имели значительно меньший риск появления множественных АТ (5летний риск 1,3%) и развития СД 1а (8-летний риск 1,1%), чем те дети, у которых были отрицательные аутоантитела (5,3%, р=0,008 и 3%, р=0.04 соответственно). Перенос матерью АТ к экзогенному инсулину не влиял на риск СД у потомков.
Полученные данные говорят о том, что перенос АТ от матери к плоду не влияет на развитие СД 1а, а может даже защищать от развития аутоиммунного процесса в островках. Наиболее сильно защитный эффект АТ отмечен у детей, не имеющих генотипа Н LA-DRB1 *03/DRB 1 *04-DQB 1 *0302. Такое влияние аутоантител может быть обусловлено более эффективным выведением аутореактивных Т-клеток или возникновением иммунологической толерантности к антигенам.
Остается важным вопрос о прогностическом значении аутоантитела у лиц, не имеющих родственников с СД, так как у 85% лиц с СД 1а из общей популяции не отмечено отягощенной наследственности [23]. Исследования, проведенные в Pasco County сре-
Сахарный лиабет
Обзор
ди школьников (10 тыс. чел.), выявили ICA лиц (0,59%), которые находились под динамическим на-болюдением в отношении развития СД 1а. Семилетний риск развития СД 1а среди 1СА-положительных школьников составил 45% по сравнению с 43% у родственников I степени родства, подобранных по возрасту (р=0,3). Таким образом, ICA является ценным маркером для прогнозирования СД как в общей популяции, так и среди родственников I степени [20|. Интересно и другое исследование, целью которого являлось изучение естественного течения р-кле-точной аутоиммунности у детей с генетической предрасположенностью из общей популяции в первые 2 года жизни [8]. Из 12 170 детей выявлено 1005 с генетическим риском: высокий — DQBl*02/*0302, умеренный — DQBl*0302/x, где х — другие аллели, кроме *02, *0301, *0601. Мониторирование АТ проводилось каждые 3-6 мес. от рождения до 2 лет. У 63 (6,3%) из 1005 детей определялся один из любого типа АТ: у 31 - ICA (3,1%), у 48 - IAA (4,8%), у 23 -GADA (2,3%) и у 13 — 1А-2А (1,3%), хотя бы 1 раз к 2-летнему возрасту. ICA и IAA были выявлены у 95 % среди тех, у кого персистировали 2 и больше АТ к 2-летнему возрасту; GADA определялись у 86%, IA-2А у 55% детей; 29 из 63 детей стали из антителполо-жительных отрицательными. Аутоантитела часто исчезали у тех лиц, кто давал положительные тесты на 1АА, чем у лиц положительных на другие АТ (р<0,021). У 15 детей, входящих в группы высокого и умеренного генетического риска, развился СД 1а к 2 годам жизни; «чувствительность» 1СА составила 80%, GADA - 60%, IA-2A - 40%, IAA - 93%.
Следовательно, 1АА характеризуется высокой чувствительностью, ранним появлением у большинства обследованных. Их кратковременное появление может быть «безвредно» или являться маркером появления других АТ в более поздние сроки.
Таким образом, первые доклинические признаки сахарного диабета могут появиться в первые месяцы жизни, 1АА — одно из первых появляющихся АТ.
лите|
1. Atkinson МА, Maclaren NK, Riley WJ, et al. // Diabetes.-1986.-Vol.35.-P.894-898.
2. Bonifacio E, Genovese S, Braghi S, et al. // Diabetologia.-l 995.-Vot.38.-P.816-822.
3. Christie MR, Roll U, Payton MA, et al. // Diabetes Care.-l 997.-Vol.20.-P.965-970.
4. Feeney SJ, Myers MA, Mackay IR, etal.// Diabetes Care.-1997.-Vol.20.-P. 14031407.
5. Gardner SG, Gale EAM, Williams AJK, et al. // Diabetes Care. -1999.-Vol.22,-P.2049-2054.
6. Greenbaum CJ, Sears KL, Kahn SE, Palmer JP. // Diabetes.-1994.-Vol.48.-P.170-175.
7. House DV, Winter WE // Lab.Clin.North.Am.-l 997.-Vol. 1 7.-P.499-545.
8. Kimpimaki T, Kulmala P, Savola K, et al. // Clinical Endocrinology Metabolism.-2002.-Vol.87.Nl 0.-P.4572-4579.
9. Kimpimaki T, Kupila A, Hamalainen AM, et al. // J.CIin.Endocrinol.Metab. -2001.-Vol.86.-P.4782-4788.
10. Knip M, MD, PHD. // Diabetes Care.-2002.-Vol.25.-P.623-625.
11. Knip M, Karjalainen J, Akerblom HK. // Diabetes Care.-1998.-Vol.21 .-P. 16701673.
12. Koczwara K, Bonifacio E, Ziegler AG. // Diabetes.-2004.-Vol.53.-P. 1 -4.
13. Lan MS, Lu G, Goto Y. Notkins AL. // DNA. Cel. Biol.-1 994.-Vol. 1 3.-P.505-514.
Высокая чувствительность, раннее появление и быстрое исчезновение — признак IAA, а ICA являются достаточно специфическим маркером для выявления лиц с высоким риском в общей популяции. В настоящее время часто предлагается использование только определения ICA для скрининга в общей популяции. С другой стороны, в исследовании BABY-DIAB около 30% АТ положительных детей не было бы выявлено, если бы только определялись ICA [25].
Начало и проведение скрининга
В семьях больных СД 1 скрининг должен начинаться как можно раньше, так как проведение профилактических мероприятий будет более эффективно в ранних доклинических стадиях. Как в семьях больных, так и в популяции необходимо начинать с генетического скрининга, который может выявить 13-15% наиболее угрожаемых по развитию СД 1а. Есть возможность пропустить те процессы, где нет связи с НLA-восприимчивостью (это может охватить от 5 до 15% пациентов с впервые выявленным СД 1а, особенно в возрасте старше 20 лет). Так как аутоантитела переносятся от матери с СД 1 плоду и выводятся из кровобра-щения к 15 мес., то можно рекомендовать соответствующий возраст для иммунологического скринига — 1,5 года с определением 4 видов АТ. Необходимо помнить, что некоторые дети заболевают сахарным диабетом до 2-летнего возраста. Данные, полученные у родственников I степени родства, могут быть эффективно использованы для скрининга в общей популяции [10].
Какова цель доклинической диагностики СД 1 типа? Раннее выявление заболевания предупреждает развитие кетоацидотической комы. Возможность раннего и своевременного лечения с помощью хорошего гликемического контроля продлевает период «медового» месяца. Превентивная терапия будет более эффективной в ранних доклинических стадиях.
атура
14. Maclaren NK, Huang SW. // Lancet.-l 975.-Vol.l .-Р.997-999.
15. Marker J, Maclaren N// Clin. Lab. Med.-2001 .-Vol.21P. 15-30. •
16. Neufeld M, Maclaren NK. Riley WJ, etal. // Diabetes.-l980.-Vol.29.-P.589-592.
1 7. Palmer JP, Asplin CM, Clemons P, et al. // Science. -1983.-Vol.222.-P. 133-139.
1 8. Pastore MR, Bazzigaluppi E, Bonfanti R, etal. // Diabetes Саге.-l998.0Vol.21 P. 1445-1450.
1 9. Riley WJ, Maclaren NK, Krischer J, et at. // N.Engl.J.Med.-l 990.-Vol.323.-P.l 167-1172.
20. Schatz D, Krischer J, Horne G, et al. // J.Clin.Invest.-1 994.-Vof.93.-P.2403-2407.
21. Schmidli RS, Colman PG, Gui I, et al. // Autoimmunity.-1998.-Vol.28.-P. 15-23.
22. Vives Pi M, Somoza N, Vargas F, et al. // Clin. Exp. Immunol.-1993.-Vol.92.-P391-396.
23. William E.Winter,MD; Neil Harris, MD; Desmond Schatz, MD. //Clinical Diabetes.-2002.-Vol.20.N.4.-P. 183-191.
24. Yu L, Gianani R, Eisenbarth GS. // Diabetes.-l 994.-Vol.43.-P.l 229-1 233.
25. Ziegler A-G, Hummel M, Schenker M, Bonifacio M. // Diabetes.-l 999.-Vol.48.-P.460-468.
26. Zigler AG, Standi E, Albert E, Mehnert H. // Diabetes.-1991 .-VoUO.-P. 1146-1149.
27. Ziegler AG, Ziegler R, Vardi P, etal.// Diabetes.-l 989.-Vol.38.-P.l 320-1325.
54 ШЗ/2Ш
