CC BY
25
Чуксина Ю.Ю.1, Шевелев С.В.2, Москалец О.В.3, Терпигорев С.А.4, Яздовский В.В.5 ©
'Старший научный сотрудник, к.м.н., лаб. клинической иммунологии и тканевого типирования; 2научный сотрудник, к.м.н., лаб. клинической иммунологии и тканевого типирования; 3ведущий научный сотрудник, к.м.н., лаб. клинической иммунологии и тканевого типирования; 4д.м.н., заведующий отделением профпатологии 2-й терапии; 5д.м.н., проф., лаб. клинической иммунологии и тканевого
типирования.
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.
М.Ф.Владимирского»
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА И ТЕЧЕНИЯ САРКОИДОЗНОГО ПРОЦЕССА
Аннотация
В данной статье сопоставляются иммунологические маркеры клеточного и гуморального звена иммунной системы с клинико-рентгенологическими проявлениями у больных саркоидозом, определяющих активность и особенности течения заболевания. В дальнейшем планируется создание и внедрение в иммунологическую лабораторную практику диагностических протоколов для быстрой и точной диагностики течения и прогноза саркоидозного процесса.
Саркоидоз — воспалительное заболевание, характеризующееся формированием неказеозных гранулем в различных органах и тканях, этиология которого остается неизвестной. При саркоидозе формируются гранулемы, главным образом состоящие из эпителиоидных клеток, Т-лимфоцитов и многоядерных гигантских клеток [1, 51; 6,74].
Несмотря на интенсивное развитие лучевых и функциональных методов исследования, поиск надежных лабораторных критериев, позволяющих оценить активность заболевания и прогнозировать его течение, по-прежнему актуален [3,422;4,376]. Перспективными лабораторными маркерами считаются фактор некроза опухоли альфа, растворимый рецептор к интерлейкину-2, трансформирующий фактор роста бета, интерлейкин-12, интерлейкин-18. В настоящее время получила подтверждение концепция о том, что причиной прогресирования саркоидоза и формирования необратимых изменений при данном заболевании может быть изменение спектра цитокинов, синтезируемых Т-хелперами (Th) разных типов. Снижение синтеза цитокинов Th1-спектра при увеличении синтеза цитокинов ^2-спектра может ассоциироваться с началом профибротических процессов [2,10-12].
Считается, что уровень неоптерина в сыворотке крови отражает совместное действие различных цитокинов на популяцию моноцитов/макрофагов, стимулированных интерфероном-гамма, и является более информативным показателем для оценки клеточного иммунитета, чем определение отдельных сывороточных цитокинов [8, 1531; 10,1105]. Согласно данным литературы, даже в неактивной фазе саркоидоза в моче и сыворотке крови больных повышается уровень неоптерина, который коррелирует с рентгенологической картиной и рядом лабораторных маркеров активности процесса [4, 32; 7,211; 9,1475].
Целью данной работы было сопоставление иммунологических показателей у больных саркоидозом с данными клинико-рентгенологического, функционального обследования для выявления значимых корреляций, определяющих активность и особенности течения заболевания.
Нами была проведена оценка количества лимфоцитов периферической крови (ПК) (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD19+, CD3-CD16+56, CD3+CD16+56, CD3+HLA-DR+, CD4+/CD25+) методом 4-цветной проточной цитофлюориметрии и уровня сывороточного неоптерина (иммуноферментный анализ) у 97 пациентов, страдающих саркоидозом легких и внутригрудных лимфоузлов.
Все пациенты были распределены на группы в зависимости от активности заболевания (группа А-активный саркоидоз и группа Б-неактивный) в соответствии с принятыми критериями активности саркоидоза [2,7].
© Чуксина Ю.Ю., Шевелев С.В., Москалец О.В., Терпигорев С.А., Яздовский В.В., 2014 г.
Пациенты с активным саркоидозом были разделены по характеру течения на группы с острым, стабильным и прогрессирующим течением заболевания.
В группе пациентов с активным течением саркоидоза у 30% не было выявлено нарушений количественных показателей субпопуляционного состава лимфоцитов ПК. У 70% пациентов были выявлены снижение содержания Т-лимфоцитов (в диапазоне от 33 до 55%), количественный дисбаланс основных иммунорегуляторных субпопуляций (снижение числа CD3+CD4+, CD3+CD8+ лимфоцитов, снижение индекса иммунорегуляции (ИРИ) менее 1,0.
При неактивном процессе только у 33% были выявлены аналогичные нарушения субпопуляционного состава лимфоцитов, у 67% больных показатели клеточного иммунитета оставались в пределах физиологической нормы.
При анализе относительных показателей Т-/ЫК-клеточного иммунитета в группе пациентов с «активным» течением саркоидоза выявлено существенное (р<0,05) снижение количества CD3+, CD3+CD4+ лимфоцитов, снижение индекса иммунорегуляции, увеличение содержания естественных клеток-киллеров (ЕКК), субпопуляции Т-NK-лимфоцитов (p<0,05) и более выраженное увеличение содержания активированных Т-клеток (CD3+HLA-DR+) (p<0,001) по сравнению с «неактивным» заболеванием.
При активном саркоидозном процессе имелось существенное ( р<0,05) снижение уровня Т-цитотоксической субпопуляции лимфоцитов по сравнению с нормальными значениями.
Фаза стабилизации саркоидозного процесса по сравнению с острым течением характеризовалась нормализацией содержания цитотоксической субпопуляции Т-клеток, но низкими значениями популяции Т-лимфоцитов и Т-хелперной субпопуляции. Уровень активированных Т-клеток (CD3+HLA-DR+) ПК (13,6+-4,1%) при стабильной неактивной фазе процесса был существенно выше, чем при остром саркоидозе (7,0+-0,6%) и у практически здоровых лиц (6,3+-0,7%).
Уровень CD4+/CD25+ лимфоцитов (6,3+-1,2%) существенно не отличался от нормальных значений (3,7+-2,1%).
Прогрессирование саркоидоза может сопровождаться усилением процессов фиброзирования легочной ткани и развитием функциональных нарушений. При прогрессирующем течении саркоидоза независимо от наличия или отсутствия фиброзных изменений легочной паренхимы выявлено существенное (р<0,05) снижение числа Т-лимфоцитов, как CD3+CD4+, так и CD3+CD8+, по сравнению с показателями у практически здоровых лиц.
В группе больных с прогрессирующим течением заболевания и формированием легочного фиброза выявлено снижение ИРИ.
Уровень ЕКХ при прогрессировании саркоидозного процесса существенно не отличался от показателей у практически здоровых лиц.
Прогрессирование заболевания у пациентов сопровождалось значительным ростом популяции T-NK-лимфоцитов ( 10,2+-0,5% при фиброзировании и 17,5+-2,5% без фиброзирования при норме 5,0+1,2%).
Содержание CD3+HLA-DR-позитивных лимфоцитов крови было существенно повышено в обеих группах пациентов с прогрессированием, причем без развития фиброзных изменений это увеличение (25,7+-2,2%) было выражено в большей степени (p<0,01), чем при фиброзировании легочной паренхимы (19,0+-0,2%).
Таблица 1
Значимые иммунологические показатели ПК у больных саркоидозом при прогрессировании
Фенотип лимфоцитов ПК (%) Прогрессирование с развитием фиброзирования Прогрессирование без развития фиброза Практически здоровые лица
CD3+CD16+56+ 10,2+-0,5** 17,5+-2,5** 5,0+-1,2
CD3+HLA-DR+ 19,0+-0,2** 25,7+-2,2** 6,3+-0,7
CD3+/CD4+/CD25+ 8,4+-3,2** 6,3+-1,2* 3,7+-2,1
Повышенный уровень сывороточного неоптерина был выявлен при остром активном (19,6+2,9%), а также прогрессирующем (20,7+-7,8%) течении заболевания. У больных со стабильным течением саркоидоза и при регрессии заболевания увеличения уровня неоптерина не отмечено.
Выявлена корреляционная зависимость между уровнем сывороточного неоптерина и эффективностью кортикостероидной терапии, оцениваемой по динамике клинико-рентгенологических параметров.
Выводы. Показателями «активности» саркоидозного процесса при исследовании ПК являются: повышенный уровень ЕКК, Т-NK, CD3+HLA-DR+ лимфоцитов при низких количественных значениях иммунорегуляторных клеток.
Значительное повышение уровеня неоптерина, как показателя воспалительной реакции, может служить дополнительным лабораторным критерием для назначения или коррекции дозы кортикостероидов.
Показателем стабилизации саркоидозного процесса может служить нормализация содержания Т-цитотоксической субпопуляции лимфоцитов ПК, на фоне сохранения значительного снижения Т-популяции и Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов.
Критериями прогрессирования саркоидозного процесса являются резкое снижение числа или выраженный дисбаланс иммунорегуляторных клеток, значительное увеличение (в 2-3 раза по сравнению с нормой) содержания популяции T-NK-лимфоцитов и уровня CD3+HLA-DR+-лимфоцитов, который достигает максимальных значений при выраженной воспалительной реакции без развития фиброзных изменений легочной паренхимы, что может указывать на смещение баланса в сторону Тй1-типа иммунного воспаления.
Литература
1. СЕ.Борисов, И.П.Соловьева, В.П.Евфимьевский и соавт. - Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания (Пособие для фтизиатров и пульмонологов) // Проблемы туберкулеза. - 2003. - №6. - С. 51-64.
2. С.А.Терпигорев, Б.А.ЭльЗейн, О.В.Москалец, Ю.Ю.Чуксина, Н.А.Корсикова - Вопросы классификации саркоидоза (пособие для врачей) // Мин-во здравоохр. Московской обл., ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского. - Москва - 2013. - 19 с.
3. Ю.Ю. Чуксина, О.В.Москалец, С.А.Терпигорев, Ю.А.Бурдакова, В.В.Яздовский - Иммунологические критерии прогноза и течения саркоидозного процесса //Российский аллергологический журнал. - 2011. - №4 (1). - С.422-424.
4. О.П.Шевченко, Г.А.Олиференко, О.В.Орлова - Неоптерин // М.:Реафарм. - 2003. - 64 с.
5. В.В.Яздовский, Ю.Ю.Чуксина, О.В.Москалец, С.А.Терпигорев, Ю.А.Бурдакова - Оценка показателей
иммунологической реактивности при саркоидозе органов дыхания //Мед. Иммунология. - 2011. - том13. - №4-
5. - С.376-377.
6. R.G.Crystal, W.C.Roberts, G.W.Hunninghake, J.E.Gadek, J.D.Fulmer, B.R.Line - Pulmonary sarcoidosis: a disease characterized and perpetuated by activated lung T-lymphocytes. //Ann Intern Med/ - 1981. - Vol.94. - P.73 -94
7. F.Eklund, E.Blaschke - Elivated serum neopterin levels in sarcoidosis // Infection. - 1990/ - Vol.18/ - P.210-214.
8. Kolb M., Margetts P.J., Anthony D.C., Pitossi F., Gauldie J. Transient expression of IL-1 p induces acutelung injury and chronic repair leading to pulmonary fibrosis // J. Clin. Invest., 2001, Vol.107, P. 1529-1536.
9. J.Lascronique, A.Auzeby, D.Valeiri et al. - Urinary neopterin in pulmanory sarcoidosis. Relationship to clinical and biologic asessment of the disease // Amer.Rev. Resp.Dis. - 1989. - Vol.139. - P.1474-1478.
10. G.Semenzato, F.Adami, N.Maschio et al.- Immune mechanisms in interstitial lung diseases // Allergy - 2000 - Vol. 55 - P.1103-1120.
