CC BY
81
ОБЗОРЫ
Профессор С.А. Дворянский,
В.И. Шардаков, О.Б. Сенникова
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЕНИТАЛИЙ (обзор литературы)
Кировский НИИ гематологии и переливания крови Кировская государственная медицинская академия
МУЗ «Северная городская клиническая больница» (г. Киров)
Введение
Воспалительные процессы органов малого таза (матки, придатков, брюшины) занимают ведущее место в структуре гинекологических заболеваний и являются одной из главных причин снижения трудоспособности женщин. Они встречаются у 60-65% амбулаторных и 30% стационарных больных [15]. В структуре гинекологического стационара, специализированного по оказанию скорой медицинской помощи, данная патология составляет от 17,8% до 28% . Поданным 2-го гинекологического отделения СГКБ г. Кирова, за 2004-2005 годы пролечено 2972 больных, из которых с воспалительными процессами 599 (20,15%).
За последние годы во всех странах мира отмечен рост воспалительных заболеваний гениталий. Эта проблема продолжает оставаться актуальной в связи с выраженной тенденцией к затяжному течению, склонностью к рецидивам, первичной хронизацией процесса, преобладанием бессимптомных и субкли-нических форм заболеваний.
Воспалительные заболевания гениталий вызываются микробной флорой, в которой в последние годы возросла роль условно-патогенных микробов, возбудителей специфической инфекции и вирусов. Часто выделяется смешанное инфицирование, следствием, а возможно, и причиной которого является снижение иммунологической реактивности организма женщины и интерферонового статуса [9,17,18]. Недостаточность иммунной системы у больных с воспалительными заболеваниями внутренних половых органов отражается на особенностях клинического течения заболевания и результатах лечения, является основной причиной обострения процесса. Стойкая разбалансированность иммун-
ных показателей, в конечном итоге, ведет к формированию патологической резистентности и иммунодефициту, который является тем фоном, на котором развиваются хронические воспалительные заболевания половых органов и их рецидивы [11].
Применение новейших антибактериальных препаратов, неспецифических иммуностимуляторов и интерферонов не всегда дает положительные результаты и прогнозируемые исходы лечения больных [5], а также требует привлечения большого количества денежных средств. Часто отмечается переход острого воспаления в затяжную форму, а показатели иммунитета остаются на исходно сниженном уровне.
Актуальной является разработка своевременных методов профилактики и лечения больных на амбулаторном этапе в связи с проводимым реформированием здравоохранения, расширением и рациональным формированием сети первичной медицинской помо щи, внедрением дневных стационаров при поликлиниках и амбулаториях. Последствия перенесенных ВЗОМТ и их осложнения заставляют продолжать поиски средств повышения эффективности лечения и профилактики на амбулаторном этапе.
Современные представления о роли иммунной системы в этиологии и патогенезе рецидивирующих воспалительных заболеваний гениталий
Учение о воспалении имеет длительную историю, и к настоящему времени описаны основные причины и механизмы его развития, особенности при различных состояниях, физико-химические и метаболические процессы, сопутствующие воспалению, виды, течение и исходы воспаления. Основные сведения о воспалении связаны с изучением острого воспалительного процесса, и подтверждением тому является достаточно уверенная позиция клиницистов при заболеваниях, в основе которых лежит острое воспаление, и хороший эффект от их лечения. Иная ситуация с хронической воспалительной патологией. Это основная сфера деятельности клиницистов и основная причина разочарования от результатов лечения [12]. С привлечением современной иммунологии для изучения особенностей хронического воспалительного процесса связаны определенные надежды.
Наличие очага воспаления в организме женщины приводит к ряду изменений, так как он является источником раздражения для не-
рвной и эндокринной систем организма. В очаге воспаления вследствие склеротических изменений в сосудах нарушается кровообращение. А рубцово-спаечные процессы, развивающиеся в результате воспаления, нередко приводят к выраженным анатомическим и функциональным изменениям. Хронический воспалительный очаг сопровождается изменениями в нервной системе, в частности, в центральной (кора-гипофиз-гипоталамус, диэнцефальная область), которые в свою очередь становятся источниками самостоятельной патологической импульсации. Таким образом, возникает порочный круг, который значительно затрудняет терапию воспалительных заболеваний.
У больных воспалительными заболеваниями придатков матки резко меняется иммунологическая реактивность, что, по видимо-му, имеет большое значение в патогенезе. Установлено, что микробный фактор быстро теряет первоначальное значение. Зарубежными исследователями (L.O. Eckert, 2002) было доказано экспериментально, что роль микробного фактора в хронизации воспалительного процесса остается диску табельной. Явно недооценивается вес аутоиммунных нарушений. Имеются научные работы, в которых участие инфекционного агента было выявлено лишь в 60% случаев.
Воспаление является первой линией иммунной защиты и реализуется клетками и гуморальными факторами, для которых стимулом их функциональной активности является самоповреждение и компоненты патогена, несвойственные нормальным клеткам. В попытке уничтожения патогена и локализации процесса участвуют все компоненты иммунной системы (клетки, белки, цитокины, биологически активные вещества), однако главными действующими лицами являются микрофаги (нейтрофилы) и макрофаги-моноци-ты. Основная задача нейтрофилов — фагоцитоз, осуществляемый с помощью внутриклеточного переваривания, но нейтрофилы обладают способностью и к внеклеточному цитолизу. И хотя возможности внеклеточного цитолиза у нейтрофилов гораздо меньше по сравнению с эозинофилами (основные эффекторы при необходимости внеклеточного цитолиза), однако длительное существование воспаления может привести к существенному повреждению собственных тканей и функциональным нарушениям поврежденного органа.
Чрезвычайно важным является участие в воспалении макрофагов-моноцитов, которые одновременно являются антигенпредставляю-щими клетками. Первично контактируя с патогеном, макрофаги-моноциты не только уча-
ствуют в его ликвидации, но и, презентируя антигены патогена, инициируют подключение следующего, более мощного этапа иммунного ответа, уже специфически ориентированного только на патоген. Специфический этап — это более мощный и более качественный этап защиты, поскольку специфическая ориентация практически исключает возможность повреждения нормальных структур, существующую при обычном воспалении. Развертывание этого этапа определяет длительность существования клинической картины заболевания. Ключевым этапом формирования специфического иммунного ответа является активация Т-кле-ток. В последние годы установлено, что переход лимфоцитов в активное состояние требует наличия второго сигнала, транслируемого через мембранные молекулы АПК В7-1 и В7-2 и секретируемые ими цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, ФНО-гамма) [3].
Таким образом, длительное существование воспалительного процесса (хроническое воспаление) однозначно свидетельствует о несостоятельности специфического этапа иммунного ответа в связи со структурными и/или функциональными дефектами в иммунной системе.
За последние 20 лет было показано, что подавляющее большинство иммунорегулятор-ных эффектов опосредовано цитокинами [4]. Цитокины — это низкомолекулярные белковые вещества, осуществляющие эндогенную регуляцию межклеточных взаимодействий различных звеньев гемопоэза, иммунной системы, воспаления и межсиетемных взаимодействий. Сведений о функционировании цитокинов в целостном организме немного. Гиперфункция про-воспалительных цитокинов сопровождается хроническим течением заболеваний. Известны функциональные свойства и аминокислотная последовательность более 20 различных цитокинов. Среди провоспалительных цитокинов можно назвать интерлейкин 1Ь-1Ь, фактор некроза опухоли (ФНО), интерферон гамма, а противовоспалительных — интерлейкины 1Ь-4,1Ь-8,П-10.
В норме цитокины, образуемые при пер- ■ вичном иммунном ответе, практически не поступают в кровоток; в сыворотке крови могут присутствовать пикограммовые количества цитокинов, недостаточные для проявления системных эффектов. Только при патологии содержание цитокинов в сыворотке крови повышено; так, при интенсивных и длительных воспалительных процессах в крови накапливаются провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6). Закономерным является локальное повышение концентрации воспалительных
цитокинов в очагах воспаления при нормальном течении воспалительных и иммунных процессов. Принцип локальности нарушается при патологии, сопровождающейся генерализованной активацией клеток иммунной системы. Изучению содержания цитокинов в периферической крови и смывах из влагалища посвящено достаточно большое количество исследований отечественных и зарубежных авторов.
Состояние системы местной защиты органов репродуктивной системы имеет важное значение. Для верхних отделов половой системы особое значение имеют защитные механизмы на уровне цервикального канала и эндометрия. Очень небольшое количество работ посвящено изучению местного иммунитета слизистой оболочки шейки матки и процессов клеточного обновления при хронических цервицитах, а также содержанию уровней иммуноглобулинов в канале шейки матки [10]. Имеются противоречивые данные об определении IgA, IgM, IgG в слизи канала шейки маткя в динамике менструального цикла. J.F.Helka и соавторы не отметили каких-либо изменений содержания иммуноглобулинов в зависимости от фазы менструального цикла, тогда как K.Yaneva,
S. Schiller и Н. Donat выявили зависимость его от уровня экскреции прегвандиола с мочой.
Нарушение иммунного статуса больных с хроническими воспалительными заболеваниями внутренних половых органов является одним из ведущих составляющих в патогенезе заболевания. А.Б.Миорова (2005) выявила изменения гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Снижение количества Т-лимфоцитов, в большей степени, по относительному, и в меньшей степени, по абсолютному показателю. Существенные нарушения выявлены и в соотношении иммунорегуляторных Т-клеточных субпопуляций, при этом увеличение субпопуляций Т-супрессоров / киллеров в абсолютном показателе сопровождалось снижением количества Т-хелперов / индукторов. У половины обследуемых женщин значение Т-супрессоров / цитотоксических клеток было выше нормы. Соответственно, снижался показатель оптимального соотношения иммунорегуляторных субпопуляций. Количество В-лимфоцитов (в %) соответствовало норме, но в абсолютном значении было достоверно снижено, что сказалось на увеличении количества иммуноглобулинов классов G и А. Таким образом, у данной группы больных исследователь выявила явные признаки вторичного иммунодефицита. И.В. Смирнова (2002) обнаружила недостаточную и несвоевременную активацию регуляторной системы иммунного ответа, низкую функциональную активность нейтрофилов и незавер-
шенный фагоцитоз у данного контингента больных.
А.И. Новиков (2003) выявил нарушения в системе местного иммунитета, характеризующиеся выраженным дисбалансом в продукции противовоспалительных цитокинов ПЛ и ТЫР, снижением синтеза ШР на фоне увеличения уровня вТдА. А.В. Шуршалина [16] проводила исследования уровней цитокинов ТИР и ИДО в соскобе слизистой оболочки цервикального канала с помощью иммуноферментного метода.
Неблагоприятными признаками иммунограммы, свидетельствующими о вялом подо-стром течении заболевания, являются: повторное снижение уровня эозинофилов, длительное отсутствие восстановления количества Т-лимфоцитов и нулевых клеток, тенденция к увеличению числа моноцитов при снижении количества лимфоцитов, СТОЙКИЙ сдвиг влево, низкая фагоцитарная активность нейтрофилов при высокой адгезивной активности этих клеток, поддержание лейкоцитоза, даже на относительно невысоком уровне. Одновременное присутствие 1£А и 1^0 в диагностически важных титрах в сыворотке крови — явное доказательство хронического характера болезни. У больных без симптомов, когда титры 1§С и ^А сыворотки остаются неизменно низкими (при отсутствии других 1й) несколько недель, это хороший прогностический признак. Ряд авторов при изучении иммуноглобулинового спектра крови у больных с острым воспалительным процессом придатков матки не наблюдали достоверного изменения уровней основных классов иммуноглобулинов, но имелась тенденция к снижению уровня 1ёС, после чего достоверное повышение значений определялось завершением воспалительного процесса.
Оценивая состояние иммунитета у больных с хроническими воспалительными заболеваниями внутренних половых органов, некоторые авторы отмечают, что степень выраженности нарушений клеточного звена иммунитета практически не зависит от определенной формы инфекции. С.И. Роговская [13] наблюдала достоверное повышение количества ФНО альфа в цервикальной слизи, свидетельствующее об активации воспалительного процесса. Вместе с тем отмечено снижение количества ИЛ-10 в цервикальной слизи этих пациенток. В.М. Гольцфарб [6] изучал иммунологические факторы цервикального секрета у больных хроническим активным и неактивным эндоцервицитом. Критерием активности воспалительного процесса могут являться иммунологические показатели цервикального секрета. При обострении хронического эндоцервицита в цервикальной слизи
увеличивается количество жизнеспособных лейкоцитов, НСТ-редуцирующая и лизосо-мальная активность нейтрофилов возрастает при одновременном снижении их функционального резерва и фагоцитарной активности.
Ю.С. Анциферова и соавторы [1] изучали клетки фагоцитарного ряда, участвующие в развитии системного и локального иммунного ответа при воспалительных процессах и эндометриозе. Обнаружили, что направленность изменений поверхностной экспрессии ряда функциональных молекул фагоцитарными клетками крови и эндометрия в целом была схожей и свидетельствовала о неполноценном реагировании неспецифических факторов иммунной защиты на антигенные стимулы различной природы.
Е.И. Одинцова (2002) для изучения параметров иммунной системы на локальном уровне у больных с опухолями яичников исследовала перитонеальную жидкость, полученную при лапароскопии.
Важно, что во всех случаях клиницист должен постоянно помнить о том, что большинство сдвигов иммунограммы отражает общие процессы функционирования иммунной системы, и поэтому оценка иммунитета должна быть комплексной (учитывая локализацию ведущего патологического процесса).
Методы иммунокоррекции хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов в период воспаления
Несмотря на большое количество исследований, посвященных терапии воспалительных заболеваний гениталий, остается нерешенным вопрос совершенствования тактики ведения больных и разработки новых подходов к их лечению.
Молодой возраст больных, высокая частота заболеваний, полиэтиологичность, обусловливающая атипичность клинической картины, зачастую хроническое рецидивирующее течение, возможность серьезных осложнений со стороны репродуктивной системы обусловливают актуальность и социальную значимость данной патологии. Развитие рецидива, как правило, связывают с неадекватно проведенной терапией и недостаточностью иммунной реактивности организма женщины, в том числе локального автономного местного иммунитета. Одним из направлений, повышающих эффективность этиопатогене-тической терапии этих заболеваний и принципиально новым методом лечения обострений, в настоящее время является разработка адекватных методов направленной иммунокоррекции в комплексной терапии, включа-
ющей комбинацию локальных (внутривлага-лищных) и системных иммунотропных препаратов.
В эксперименте и в клинике было показано, что эффективность моноиммунотерапии у этого контингента больных не превышает 40% [13,14]. Это заставляет продолжать поиски средств повышения эффективности лечения.
Направленная иммунокоррекция — это устранение иммунных расстройств на основе анализа данных анамнеза конкретного боль* ного, результатов клинико-лабораторного обследования и выраженности нарушений в Т-или В-звеньях иммунитета или неспецифических факторов защиты иммунитета. Иммунокорректоры используются в лечении хронических, плохо поддающихся традиционной терапии заболеваний не самостоятельно, а как дополнение к этиотропной терапии на фоне полноценного питания, приема витаминных препаратов, микро- и макроэлементов [8]. Лечение больного является главным элементом так называемой вторичной профилактики; должно быть эффективным независимо от того, где оно проводится (в центральном или периферическом лечебном учреждении) (В.А. Аковбян, 2000). ВОЗ разработаны специальные требования, которым должны отвечать препараты.
Патогенетически обоснованное комплексное применение иммуномодулирующих препаратов: иммунофан-кипферон, иммунофан-ликопид и местная монотерапия циклоферо-ном данного контингента больных, возможно, будет способствовать более высокой клинико-микробиологической эффективности лечения рецидивов, выраженной активации иммунного ответа, сокращению сроков терапии в стационаре и более быстрому восстановлению трудоспособности.
Ликопид (1лсор1с1) — отечественный им-мунотропный препарат, действующим веществом которого является глюкозаминилмура-милдипептид (ГМДП), представляющий собой, по сути, элемент клеточной стенки бактерии. Биологическая эффективность препарата обусловлена наличием специфических центров связывания к ГМДП, локализованных эндоплазматически в фагоцитах и Т~ лимфоцитах. Этот факт объясняет естественность иммунного ответа организма на данный препарат, поэтому препарат хорошо переносится больными; практически не дает побочных эффектов. Ликопид обладает мощным комплексным действием на иммунную систему организма на уровне регуляции системного и локального иммунного ответа. Прием препарата вызывает повышение концентрации иммуноглобулинов, защитных цитокинов, интерферо-
на. По классификации 2001 года (Санкт-Петер-бург) относится к иммуномодуляторам, влияющим на функции макрофагов и нейтрофиль-ных гранулоцитов, Разработан учеными Института биоорганичеекой химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН. Способ применения внутрь и локально (вагинально).
Ликопид в виде монотерапии по 10 мг 1 раз в сутки внутрь использовался в комплексном лечении у больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки (Витебск, 2002), что привело к активации иммунного ответа, позволило уменьшить число гнойных осложнений на 24,2% и сократить пребывание этих больных в стационаре на 3,8 койко-дня, М.В. Дегтярева, Н.Н. Володин [7] применяли ликопид у новорожденных детей с затяжным течением пневмонии, что привело к увеличению абсолютного и относительного количества лимфоцитов (СИЗ), ИРИ, нормализацию уровней иммуноглобулинов, и как следствие, к уко* рочению продолжительности заболевания.
Иммунофан (1типо£ап) — отечественный иммунотропный препарат, по классификации относится к модифицированным аналогам гормонов тимуса. Это синтетический регуляторный гексапептид структурной формулы арги-нил-а-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин, являющийся иммуноактивным производным фрагментом молекулы тимопоэтина. Обладает иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопротективным действием, повышает антибактериальную и противовирусную резистентность организма. Влияние иммунофана на продукцию специфических противовирусных и антибактериальных антител эквивалентно действию некоторых вакцин,
Кипферон суппозитории — новый иммунобиологический препарат, разработанный на площадях МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского ООО «Алфарм». Представляет собой комбинацию комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП), содержащего иммуноглобулины классов О, А, М, и рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2. Препарат содержит палитру антивирусных, антибактериальных и антитоксических специфических антител КИП различных классов иммуноглобулинов, и тем самым обеспечивающих агглютинацию, нейтрализацию и преципитацию этиотропных факторов. Антибактериальный, противовирусный, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект рекомбинантного альфа-2 интерферона проявляется во внутриклеточной и внеклеточной среде организма за счет прямого действия на возбудителей заболевания и стимуляции механизмов местного и общего иммунитета. Повышенное содержание белка в данной ле-
карственной форме обеспечивает большую стабильность интерферона в присутствии агрессивных факторов секретов слизистых и отделяемого в очагах поражения кожи и слизистых оболочек [2]. Препарат применяют вагинально и ректально.
Кипферон вагинально в виде ионотерапии использовался у 30 пациенток с различной гинекологической патологией (кафедра акушерства и гинекологии стомат. ф-та МГМСУ), в том числе с воспалительной, что способствовало более раннему выздоровлению, снижению применяемой дозы антибактериальных препаратов. На базе кафедры Петрозаводского государственного университета кипферон вагинально в качестве монотерапии применялся у женщин на этапе реабилитации после перенесенных воспалительных заболеваний. Было отмечено заметное клинико-лабораторное улучшение показателей флоры влагалища и шейки, зарегистрировано повышение CD3 и CD4, некоторое снижение CD8, изменение ИРИ. Это свидетельствует о положительном влиянии препарата на иммунный и интерфероновый статус (2003).
Циклоферон — отечественный индуктор синтеза интерферона и цитокинов. Как известно, среди многочисленных цитокинов особое место отводится интерферонам, которые защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями, простейшими, подавляют рост злокачественных клеток. Индукция их синтеза натуральными киллерами и дендритными клетками предшествует формированию специфических иммунных реакций. Согласно классификации, различают ИНФ1 типа (альфа, лейкоцитарный, и бета, фибробластвый) и 2 тина (гамма, иммунный). Так, циклоферон способствует синтезу эндогенного интерферона альфа и бета, является индуктором мРНК для синтеза ИНФ гамма, ИЛ-1,2,б, интегрирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО), то есть циклоферон является индуктором смешанного Thl/Th2 — типа иммунного ответа. Линимент циклоферона 5% — жидкая мазь, в состав которой входит антисептик катапол. Установлено выраженное антибактериальное и анти-хламидийное действие препарата, однако большая часть проведенных исследований касается воспалительных заболеваний нижних отделов полового тракта (вагиниты, вульвовагини-ты, цервициты), когда вагинально проводились инстилляции линимента (НИИ акушерства и гинекологии им, Отта, НИИ акушерства и гинекологии МОНИИАГ, 2002). Отмечена высокая эффективность введения данной формы препарата и отсутствие побочных и аллергических реакций.
Учитывая широкий спектр воздействия линимента циклоферона 5% , можно предсказать, что он не только займет первое место в лечении урогенитальных инфекций, но и потеснит традиционные схемы лечения воспалительных заболеваний внутренних половых органов, так как обладает рядом специфических достоинств, не имеет недостатков [14].
Опытом комплексного применения иммуномодулирующих препаратов при лечении патологии шейки матки, вызванной папилло-мавирусной инфекцией, делятся исследователи из Ростова-на-Дону (2002). На 1 этапе они использовали противовирусные препараты (зовиракс, ацикловир, неовир) и иммуномо-дуляторы 12,5% цикловир и ликопид на фоне витаминотерапии. На 2 этапе проводили криодеструкцию шейки матки, на 3 этапе — во влагалище вводились свечи кипферон. При контрольном исследовании у женщин в 25% случаев повторно выявили признаки ПВИ, что сопоставимо с данными литературы.
В литературе имеется достаточное количество сообщений о проведении моноиммунотерапии острых и хронических воспалительных заболеваний половых органов женщин. Ваги-нально применялись комплекс эндогенных аутологичных цитокинов (КАЭЦ), препарат «Деринат», комплекс цитокинов суперлимф, препарат кипферон, моноиммунотерапия системными иммуномодуляторами: полиоксидо-ний, галавит, гепон, неовир, ликопид, а также комплексами цитокинов суперлимф и др. Имеется ряд сообщений о применении эфферентных методов и физиолечения в сочетании с терапией одним иммуномодулятором (лазеротерапия, низкочастотная магнитотерапия, кван-тотерапия, плазмаферез).
Патогенетически обоснованное комплексное лечение больных с обострением хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов с использованием комбинаций иммуномодулирующих препаратов ранее не проводилось. Разработка патогенетически обоснованных подходов к лечению данного контингента больных с использованием указанных препаратов — одна из задач нашего исследования.
Список литературы
1. Анциферова Ю.С. с соавт. Характеристика клеток фагоцитарного ряда, участвующих в развитии системного и локального иммунного ответа, при наружном и внутреннем эндометриозе // Мат. росс, форума «Мать и дитя», — Москва. — 2004, — С. 280-281.
2. Афанасьев С.С. Клиническое примене-
ние медицинского иммунобиологического препарата «КИПФЕРОН, суппозитории» в гинекологической практике. — М., 2004. — С. 1-41.
3. Божедомов В.А., Гузов И.И., Теодорович О.В. Иммунологические причины бездетного брака (обзор литературы) // Проблемы репродукции. — 2004. — №6. — С. 57-63.
4. Ветра Я.Я,, Иванова Л.В., КрейлеИ.Э. Цнтокины // Гематология и трансфузиоло-гия. — 2000. — Т. 45, №4. — €.45-49.
5. ГазазянМ.Г. Дифференцированные подходы к диагностике и лечению больных хроническим эндометритом // Мат. росс, форума «Мать и дитя». — Москва. — 2003. — С. 315,
6. Гольцфарб В.М. Состояние системы местного иммунитета у женщин с хроническим активным и неактивным эндоцервици-том // 4 Росс, конгресс «Генитальные инфекции и патология шейки матки». — Москва, — 2004.
7. Дегтярева М.В. Особенности продукции цитокинов, субпопуляционного состава лимфоцитов и функционального состояния нейтрофи-лов при неонатальных пневмониях и способы иммунокоррекции // Медицинская иммунология. — 2000. — Т. 2, №1. — С. 69-76.
8. ДобрицаВ.П., ДобрицаЕ.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения. СПб.: Политехника, 2001.
9. Дуда В.П., Дуда И.В. Гинекология. Минск, 2002.
10. Казаченкова Э.А. Этиологические, патогенетические аспекты, оптимизация диагностики и терапии хронических цервици-тов // Мат. росс, форума «Мать и дитя». — Москва. — 2004. — С. 367-368.
11. Линева О .И., Шатунова Е. П. Цитокинотерапия воспалительных заболеваний придатков матки // Мат, росс, форума «Мать и дитя». — Москва. — 2003. — С. 388-390.
12. Михайленко А.А., Базанов Г.А. Профилактическая иммунология. —М.: Медицина, 2004. — С. 21-24.
13. Роговская С.И. Папиллом&вирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении (обзор литературы) // Гинекология. — 2003. — Т. 5, №5. — С. 195-198.
14. Романцев М.Г,, Коваленко А. Л. Цик-лоферон в клинической практике // Международный медицинский журнал. — 2003. — №1. — С. 33-35.
15. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Современные принципы профилактики и лечения воспалительных заболеваний женских половых органов в оперативной и неоперативной гинекологии. М., 2005.
16. Шуршалина А.В. Маркеры воспаления при хронических вирусных инфекциях
половых органов // Мат. росс, форума «Мать и дитя». — Москва. — 2004. — С. 503-504.
17. Nelson D.B., Ness R.B., Peipert L.T. et al. // J. Womens Healt. — 1998. — Vol. 7, №8. — P. 1033-1040.
18. Jacobs N., Guanines S.L., Doyen J. et al. // Clin. Exp. Immunol. — 1998. — Vol. Ill, №1. — P. 219-224.
