CC BY
75
УДК 617.7-007.681
м.В. СОлОмАтиНА1, В.г. лиХВАНЦЕВА2, А.В. КОлЕСНиКОВ1
1Клиническая больница им. Н.А. Семашко, 390005, г. Рязань, ул. Семашко, д. 3
2Институт повышения квалификации ФМБА России, 125371, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 91
Иммунологические аспекты глаукомы
Соломатина мария Викторовна — кандидат медицинских наук, врач-офтальмолог 2-го офтальмологического отделения, тел. +7-910-568-83-79, e-mail: [email protected]
Яихванцева Вера геннадьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры офтальмологии, тел. +7-916-659-41-56, e-mail: [email protected]
Колесников александр Вячеславович — кандидат медицинских наук, заведующий 2-м офтальмологическим отделением, тел. +7-905-186-41-14, e-mail: [email protected]
В статье обобщены имеющиеся сведения об иммунных механизмах при глаукоме. Детально освещены вопросы иммунной привилегированности органа зрения. Рассмотрены механизмы аутотолерантности в глазу. Подробно описаны патогенетические аспекты аутоиммунных реакций при глаукомной оптической нейропатии. Представлена эволюция научных исследований по изучению аутоиммунных реакций при глаукоме с подробным анализом существующих концепций, освещены теории различных исследователей, а также научные подтверждения значения аберрантной активности иммунной системы у пациентов с глаукомой. Приведены и систематизированы современные представления о патогенетической роли аутоантител, новые функции аутоантител, объясняющие развитие глаукомной оптической нейропатии, в том числе в условиях нормального офтальмотонуса. В работе представлены признаки патогенности аутоантител, учитывая которые можно с большой долей вероятности предположить возможное участие последних в патогенезе аутоиммунных заболеваний.
Ключевые слова: аутоиммунные реакции, глаукома, аутоантитела, антигены.
M.V. SOLOMATINA1, V.G. LIKHVANTSEVA2, A.V. KOLESNIKOV1
1Clinical Hospital named after N.A. Semashko, 3 Semashko Str., Ryazan, Russian Federation, 390005 2Institute of Advanced Training of Federal Medical-Biological Agency of Russia, 91 Volokolamskoye shosse, Moscow, Russian Federation, 125371
Immunological aspects of glaucoma
Solomatina M.V. — Cand. Med. Sc., ophthalmologist of the 2nd Ophthalmology Department, tel. +7-910-568-83-79, e-mail: [email protected] likhvantseva V.G. — D. Med. Sc., Professor of the Ophthalmology Department, tel. +7-916-659-41-56, e-mail: [email protected] Kolesnikov A.V. — Cand. Med. Sc., Head of the 2nd Ophthalmology Department, tel. +7-905-186-41-14, e-mail: [email protected]
The article summarizes the available information on immune mechanisms in glaucoma. The mechanisms of the immune privilege of the eye are covered in detail. The mechanisms of self-tolerance in the eye are described. There is a detailed description of pathogenic aspects of autoimmune reactions in glaucomatous optic neuropathy. The evolution of scientific studies on autoimmune reactions in glaucoma with a detailed analysis of existing concepts, theories covered by various researchers is described. The scientific support for the value of the aberrant activity of the immune system in glaucoma patients is provided. The up-to-date concepts of the pathogenic role of autoantibodies are given and classified, new features of autoantibodies explaining the development of glaucomatous optic neuropathy, including the conditions of normal IOP are given. The study introduces the signs of pathogenic autoantibodies, which suggest the contribution of the latter to the pathogenesis of autoimmune diseases.
Key words: autoimmunity, glaucoma, autoantibodies, antigens.
Иммунные механизмы при глаукоме стали изучать сравнительно недавно — в конце XX века. Исследовали роль иммунокомпетентных клеток, антигенов (АГ), антител (АТ), белков-регуляторов (цитокины, ростовые факторы и др.), иммун-
ных реакций [1-6]. Традиционно считается, что иммунная привилегированность глаза связана с анатомическими особенностями его строения, а также присутствующими в глазу растворимыми факторами: трансформирующим фактором роста в2,
а-меланоцит-стимулирующим гормоном, вазоактив-ным интестинальным пептидом, модулирующими иммунный ответ [7-9]. К анатомическим особенностями, обеспечивающим иммунную привилегию глаза относятся: гематоофтальмический барьер, тип межклеточного соединения/контакта пигментного эпителия в цилиарном теле, в сетчатке; отсутствие лимфатической сети внутри глаза; дренирование водянистой влаги непосредственно в сосуды паралимбальной венозной сети.
В процессе эволюционного развития у органа зрения выработалась уникальная система защиты собственных тканей от повреждений, вызванных реакциями системного иммунитета. Она получила название системой местного иммунитета. Местная система защиты органа зрения обеспечивается несколькими иммунологическими феноменами «иммунной привилегированности»: ACAID (anterior chamber associated immune deviation), PCID (posterior chamber immune deviation) и феномен субретинального пространства. Наиболее изучен феномен, получивший название «иммунное отклонение, связанное с передней камерой» — ACAID, представляющий некий компромисс системного и местного иммунитетов в ходе эволюционной адаптации органа зрения. Суть ACAlD заключается в избирательном понижении амплитуды реакций гиперчувствительности замедленного типа, осуществляемой цитотоксическими Т-лимфоцитами, при сохранной или ингибированной АТ-продукции В-лимфоцитами [10, 11]. Совокупность перечисленных механизмов позволяет органу зрения противостоять подавляющему большинству тканеспе-цифических антител, способных вызвать «на себя» иммунные реакции аутоагрессии и привести к потере зрения [9].
Сетчатка содержит широкий спектр высокоспецифичных АГ, которые в норме не распознаются иммунной системой (ИС) и не являются мишенью для ее агрессии. Естественная иммунологическая толерантность организма к собственным тканям, формирующаяся в результате эмбрионального развития, названа аутотолерантностью. Аутотолерантность основана на отрицательной селекции, элиминации или функциональном выключении аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе [12]. В глазу ауто-толерантность создается и поддерживается с помощью центральных и периферических механизмов. Потенциально опасные лимфоциты могут быть элиминированы физически (делеция), парализованы функционально (анергия), подавлены с помощью регуляторных клеток или пептидов-регуляторов (активная супрессия), а также путем предотвращения попадания в органы-мишени (игнорирование) [13]. Однако в случае АГ сетчатки этого не наблюдается, т.к. глаз становится забарьерным органом еще в процессе онтогенеза [14]. Таким образом, тканеспецифические АГ остаются внутри органа, обладающего гематоофтальмическим барьером (ГОБ), где отсутствует лимфоциркуляция, а вход и выход лимфоцитов из глаза находятся под строгим контролем ИС. Антигены сетчатки экспрессируются и в эпифизе (в котором отсутствует гематогистоло-гический барьер) и, следовательно, существует некоторый уровень толерантности к ним, однако, такая толерантность не является завершенной [13]. Следовательно, существуют и другие механизмы индукции толерантности в таком органе, как глаз. Полагают, что ключевое значение в патогенезе аутоиммунных реакций имеет утрата контроля над
аутореактивными Т-индукторами (синоним: Т1п1, хелперы, CD4 Т-клетки). Для нормального поддержания гомеостаза необходимо устранение клонов этих клеток или их инактивация Т-супрессорами с целью исключения презентации им аутоантигены. В процессе жизнедеятельности в тимусе происходит постоянный «негативный» отбор лимфоцитов, несущих рецепторы, распознающие собственные (аутологичные) АГ с высоким аффинитетом. Селекция Т-лимфоцитов в тимусе осуществляется путем апоптоза. Это способствует удалению целого ряда потенциально иммунопатогенных клеток. Эффективность такой «негативной» селекции в тимусе зависит от присутствия не только всего спектра аутологичных АГ (например, органоспецифических белков), но и от их количества. Апоптотическое устранение Т-клеток, по-видимому, играет защитную роль в предотвращении воспаления. Однако, несмотря на иммунную привилегию, аутореактив-ные Т-клетки способны проникнуть в нормальный неповрежденный мозг и глаз с интактным гемато-энцефалическим барьером (ГЭБ), как часть конститутивного иммунного надзора [15, 16]. Несмотря на то, что в сетчатке и головке зрительного нерва на глаукомных глазах не обнаружена аккумуляция Т-клеток, теоретически это может развиться при кратковременных эпизодах нарушения гематооф-тальмического барьера, в результате чего Т-клетки могут проникнуть в эти ткани глаза. В этом аспекте сетчатка — единственная часть нервной системы, доступная свету, избыток которого способен привести к ее повреждению, как, впрочем, и другие патогенные механизмы: инфекционные, ишемические, гипоксические, метаболические.
Известно, что для активации некоторых антиген-презентирующих клеток (АПК), включая клетки ней-роглии, требуется серия стресс-индуцированных ко-стимулирующих сигналов [17]. Доказано, что в иммунопривилегированных органах, к которым относится глаз, глиальный комплекс НЬА II класса экспрессируется исключительно в условиях стресса [18]. Тканевой шоковый стресс — мощный стимулятор ИС, приводящий к многократной АГ-специфической активации и развитию аутоиммунных реакций. В глаукоматозных глазах морфологически верифицирована гиперэкспрессия молекул НЬА II класса глиальными клетками сетчатки и гиперэкспрессия молекул НЬА^Я клетками микро-глии и GFAP-позитивными астроцитами [3, 19]. Показано, что глиальные клетки выполняют не только функции врожденного иммунитета (элиминация дебриса, остатков разрушенных обломков дегенерирующих ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов), но и вовлекаются в реакции адаптивного иммунитета через АГ-презентацию. Несмотря на свои нейропротекторные функции, глиальные клетки могут действовать целенаправленно против ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), продуцируя нейро-токсичные цитокины. Из-за своих взаимоисключающих функций клетки глии постоянно вовлекаются в хронические нейродегенеративные заболевания ЦНС [20, 21].
Активация ИС предполагает участие иммуно-компетентных клеток (ИК). Несмотря на иммунно-привилегированный статус и доминирование гуморальных механизмов иммунного ответа, в защитных механизмах глаза участвуют ИК. В сетчатке постоянно присутствует тканеспецифичный стромальный набор Т-клеток. Именно он обеспечивает ранний контакт ИС с клеточным дебрисом и разрушенными
нейронами сетчатки, появившимися в межклеточном пространстве и в открытом доступе системному иммунитету. Это проявление признано защитным иммунитетом, поскольку Т-клетки осуществляют элиминацию дебриса из сетчатки и защиту нейронов [22]. Защитные иммунные реакции развиваются в ответ на любое повреждение ткани; их главная цель — восстановление иммуно-молекулярного го-меостаза. Иммунные реакции направлены на снижение вторичных нейродегенеративных реакций в ГКС. Это подтверждено экспериментально на глазах грызунов при активной или пассивной иммунизации АГ [23]. Выход внутриклеточных и мембранных АГ сетчатки в межклеточное пространство сопровождается экспоненциальным количественным приростом этих АГ. Иммунокомпетентные клетки с макрофагальной активностью, нагруженные клеточным дебрисом на фоне гиперэкспрессии молекул НЬА^Я, выполняют презентацию АГ сетчатки иммунной системе и запускают иммунный ответ, приводящий к АГ-АТ-опосредованной цитотоксич-ности через активацию Т-клеток. Первоначальной целью Т-опосредованного иммунного ответа в глазу является снижение или оптимизация нейродегене-рации, но, как показали последние работы в этой области, при глаукоме происходит конверсия защитной аутоиммунной реакции и воспалительного ответа с переходом ее в хроническую аутоиммунную дегенерацию.
В настоящее время доминируют две концепции. Первоначально полагали, что аутоиммунные реакции развиваются вторично — в ответ на повреждение сетчатки ишемическим или окислительным стрессом [19, 24]. По второй концепции — аутоиммунные реакции при глаукоме присутствуют в «сценарии» изначально, предшествуя нейродеге-неративным проявлениям заболевания и являясь ключевым механизмом запуска апоптоза ГКС в ответ на шоковый стресс. ГКС гибнут из-за снижения антиапоптотической защиты (исходный аберрантный дефект иммунной системы) у больных с предрасположенностью к глаукоме или при длительном воздействии определенных патогенных механизмов[25].
Многие исследователи пытались найти при глаукоме скрытые и явные признаки аберрантности ИС на уровне клеточного и гуморального иммунитета. При первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) выявлен Т-клеточный компонент аберрантного иммунного ответа [26]. Экспериментальные исследования подтвердили признаки АГ-стимулированного Т-клеточного ответа, направленного против ГКС. Для устранения Т-клеток из сетчатки и головки зрительного нерва природа предусмотрела апоптоз, запуск которого осуществляется с помощью микроглии сетчатки посредством Fas/Fas-лигандного взаимодействия. Однако в условиях экспериментальной глаукомы апоптозу подвергались не Т-клетки, а ГКС, иммунизированные антигенами сетчатки. При этом развивался «сценарий», схожий с тем, что имеет место при глаукоме. Доказано, что нейродегенерация сетчатки зависит не только от аберрантной активации аутореактив-ных Т-клеток, но и от нарушения контроля регуляции апоптоза Т-клетками и потери иммунной привилегии в зоне иммунного конфликта. Вместе с тем, морфологические исследования глаз с терминальной ПОУГ свидетельствуют о том, что Т-клеточные реакции присутствуют скорее на начальных этапах заболевания — в период презентации АГ иммунной
системе. Иммунная привилегированность глаза направлена на подавление клеточных реакций, но при этом сохраняются гуморальные реакции. Доказательством их участия в механизмах прогрессиро-вания или манифестации нейродегенерации служат факты выявления аутоантитела в сыворотке и тканях глаз больных ПОУГ, а также цитотоксические антитело-опосредованные реакции по отношению к ГКС в экспериментальных моделях глаукомы у животных. Таким образом, несмотря на присутствие нейропротекторных механизмов в глазу, срыв контроля за стресс-индуцированным Т-клеточным иммунным ответом (аберрантный дефект иммунитета) на глазах с ПОУГ следует считать доказанным.
Пионерами в изучении роли иммунных гуморальных механизмов с участием антител в патогенезе ПОУГ стали М. Wax и его коллеги. М. Wax обратил внимание на высокую распространенность моноклональных гаммопатий в когорте больных с нормотензивной глаукомой (НТГ) (12%) [28, 29]. Выявлено повышение серологическог уровня аутоантител (аутоАТ) ко многим АГ сетчатки и зрительного нерва [27-30]. Хорошо известны бессимптомно начинающиеся, медленно прогрессирующие, сенсорные и моторные периферические нейро-патии, ассоциированные с доброкачественными (в легкой форме) моноклональными IgG, IgM, и IgA-парапротеинемиями [31, 32]. Полагают, что эти парапротеины ответственны за развитие некоторых нейропатий. Идентифицированы антигенные мишени этих антител в нервной ткани [33]. Высокая распространенность парапротеинемий при НТГ подтверждает роль аберрантного аутоиммунитета в патогенезе глаукомной оптической нейропатии (ГОН) [29]. Однако присутствие моноклональных антител в сыворотке пациентов с оптической ней-ропатией могло быть обусловлено системными лим-фопролиферативными заболеваниями (например, миеломой или лимфомой). По стандартам диагностики, если эти заболевания исключены в процессе полного обследования, включая аспирацию костного мозга, то нейропатия классифицируется как моноклональная гаммопатия неопределенного характера [35]. Моноклональная гаммопатия при НТГ была диагностирована как моноклональная гаммопатия неопределенного характера. При ПОУГ также часто встречалась периферическая нейропатия и моноклональная гаммопатия. И, наоборот, среди пациентов в возрасте 55-60 лет с периферической нейропатией, наряду с симметричными сенсомотор-ными полирадикулопатиями, часто выявляли ГОН с медленным прогрессированием и многолетним тор-пидным хроническим течением [32]. Ассоциативную связь между периферическими нейропатиями и аутоиммунными реакциями отмечали и другие авторы. В 1973 году в литературе впервые появилось описание больного с периферической нейропатией, у которого в крови выявлена IgM-гаммопатия, а его периферические нервы были инфильтрированы IgM и IgM-продуцирующими лимфоцитами [36]. К 1982 было описано 58 случаев моноклональной гаммопатии, ассоциированной с периферической нейропатией [36]. Депозиты иммуноглобулинов в периферических нервах в комплексе с парапроте-инемией, ассоциированной с периферической ней-ропатией, дали основание считать, что за запуск патогенеза этой болезни ответственны АТ. В отличие от периферической нейропатии нельзя выполнить биопсию зрительного нерва in vivo и следовательно невозможно морфологически доказать роль
i офтальмология
этого механизма при глаукоме. Такое исследование возможно исключительно после exitus letalis. Wax такой случай представился, и, он морфологически доказал эту концепцию. На глазах, энуклеирован-ных post mortem, выявили депозиты антител в ган-глиозном, наружном и внутреннем ядерных слоях сетчатки, как свидетельства АТ-АГ реакций при глаукоме [37]. Морфологи обратили внимание, что аналогичные депозиты иммунных комплексов (ИК) обнаружили на глазах с канцерассоциированной ретинопатией (КАР). Они были признаны главной причиной дегенерации сетчатки и зрительных дисфункций у этих пациентов. Сходство клинических, функциональных и морфологических проявлений дало основание провести параллель между этими двумя заболеваниями: ПОУГ и КАР. КАР встречается у 10% раковых больных. В основе его патогенеза лежит аутоиммунный феномен, при котором опухоль в организме больного продуцирует АГ, на 90% идентичные белкам сетчатки, к которым организм больного вырабатывает АТ, перекрестно-реагирующие с АГ сетчатки [38, 39]. Образующиеся при этом иммунные комплексы, откладываются в виде иммунных депозитов в сетчатке, разрушая ее фоторецепторный слой. Одновременно эти АТ связываются с опухолью, сдерживая ее рост. Вначале аутоиммунная концепция была подвергнута серьезной критике. Но в 1982 году в сыворотке больных с мелкоклеточной карциномой легких и потерей зрительных функций идентифицировали антирети-нальные АТ, вызывающие развитие КАР-синдрома. В 1985 г. G.B. Grunwald и R.F. Wagner подтвердили способность циркулирующих аутоАТ, выделенных из сыворотки пациентов с КАР-синдромом, перекрестно реагировать как с АГ сетчатки, так и опухолевыми АГ. В 1987 году этот же автор у больного с КАР-синдромом на фоне рака легкого, обнаружил АТ в цереброспинальной жидкости, а также АГ-АТ депозиты в сетчатке и строме опухоли.
В конце прошлого века спектр паранеопластиче-ских АГ пополнился новыми кандидатами. В 1996 году G. Adamus выделил циркулирующие ауто-АТ к ре-тинальному аГ с молекулярным весом 46 kD у больных раком мочевого пузыря, простаты, легких, слюнной железы, желудочно-кишечного тракта и хронической лейкемией. Этот АГ сетчатки получил название нейрон-специфической энолазы (NSE). При этом было установлено, что анти-энолазные АТ, обнаруживаемые у здоровых индивидуумов, принадлежат к классу IgM, а АТ, выявляемые при кАр-синдроме, относятся к классу IgG. Доказана их способность вызывать нарушения ГОБ, пенетрировать сетчатку и вызывать деструкцию различных слоев сетчатки [40]. Следующим типом паранеопластиче-ских аутоАТ стали аутоАТ к белку сетчатки молекулярной массой 34 kD (фосдуцин), обнаруженные в сыворотке пациентки с раком эндометрия и КАР-синдромом. Все аутоАТ были иммунонегативны по отношению к АГ хрусталика и сосудистой оболочке, но позитивны к АГ сетчатки, что свидетельствовало о возможности изолированного вовлечения сетчатки в аутоиммунный процесс. Полагали, что непосредственной мишенью паранеопластических АТ являются внутриклеточные белки фоторецепторов, ганглиозных или биполярных клеток сетчатки. Так, рековерин обнаружен в тех субпопуляциях ГКС, аксоны которых проникают на различную глубину во внутренний плексиформный слой. Следствием аутоиммунной реакции с участием АТ к рековери-ну являются нарушения интраретинальной транс-
миссии на уровне биполярных клеток. Кроме того, объектом иммуноагрессии был признан зрительный нерв. Полученные доказательства запуска иммунных механизмов оптической нейропатии при Кар путем аномального антителообразования направили иммунологические исследования при ПОУГ по этому пути. Подтверждено участие аутоиммунных реакций с АТ к энолазе при глаукоме [25, 29].
Спектр антител у больных глаукомой, направленных против АГ сетчатки постоянно расширяется [30]. При ПОУГ выявлены АТ к глутатион-S-трансферазе, антифосфатидилсерину, NSE, гликозаминогликанам, родопсину, фодрину, фактору некроза опухоли, g -синуклеину [25, 27, 28, 30]. При НТГ чаще встречались аутоАТ к ядерным аГ, а также аутоАТ к ГКС, реагирующие с энолазой с молекулярным весом 50 кД . Уровень аутоАТ к ГКС при ПОУГ и НТГ достоверно превышал показатели нормы. Первое масштабное серологическое картирование антител было проведено в 1998 году. При НТГ обнаружены АТ сразу к нескольким к АГ сетчатки: к родопсину, белкам теплового шока: hsp60, hsp27, а-кристаллину [28].
Выдвинута гипотеза, что апоптоз ганглиозных клеток сетчатки при нТг протекает на фоне пред-существующих дефектов иммунитета, маркерами которых служат цитотоксические аутоАТ, направленные к АГ сетчатки. M.B. Wax считает, что некоторые АТ к АГ сетчатки (например, АТ к реко-верину), могут войти внутрь нейронов сетчатки и вызвать апоптоз клеток. Полагают, что доступ АТ к целевым АГ осуществляется благодаря нарушению ГОБ, что также способствует запуску апоптоза ГКС. В свою очередь ГОБ ослабевает на глазах с перапа-пиллярной хориоретианальной атрофией, при которой и открывается доступ циркулирующим АТ к АГ сетчатки при глаукоме [41].
Современная концепция аутоиммунитета исходит из того, что умеренный иммунный ответ на свои собственные Аг — это обязательное физиологическое явление или критерий нормального функционирования ИС. Адекватный иммунный ответ — предпосылка нормальной регуляции и синхронизации клеточных, гуморальных функций ИС и морфогенеза. В здоровом организме существуют гомеостатические механизмы, предотвращающие запуск аутоиммунного патологического процесса. Ранее, продукция аутоАТ рассматривалась в аспекте исключительно иммунопатологии. Современные представления о патогенетической роли аутоАТ сменились более обоснованным положением о том, что их присутствие в крови далеко не всегда свидетельствует об аутоиммунной природе заболевания. Появился иной взгляд на функции аутоАТ.
В 1960 году французский иммунолог P. Grabar высказал гипотезу, о том, что аутоАТ способствуют связыванию и удалению из организма продуктов клеточного метаболизма, являясь механизмом регуляции не только иммунного, но и клеточного гомеостаза. N.K. Jerne доказал, что синтез регуля-торных аутоАТ к любым собственным АГ происходит в здоровом организме постоянно. Исследования последних лет подтвердили этот постулат: аутоАТ в норме определяются у абсолютно здоровых индивидов при ряде физиологических состояний: беременности, старения, стрессе, а также при физических нагрузках. Их присутствие не считается признаком патологии. Y. Tommer и Y. Shoenfeld подтвердили экспериментально и клинически регуля-торные функции аутоАТ [42]. Регуляторные аутоАТ
относятся к классу IgG, синтезируются в организме человека на протяжении всей жизни и направлены против различных компонентов клеток, не приводя при этом к цитотоксическим эффектам [42, 43]. Их спектр очень широк, сегодня он превышает 300 и постоянно пополняется. Среди них: аутоАТ к белкам цитоскелета и внеклеточным протеинам, к миелину, коллагену, СЗ-фрагменту комплемента, липопротеидам, альбумину, в2-микроглобулину, соматическим клеткам, внутриклеточным Аг и ряду ферментов.
В 1989 г. И.П. Ашмарин с соавторами предположили, что аутоАТ способны осуществлять транспортные функции, конкурируя с гормонами и нейромедиаторами. Например, АТ к рецептору ти-реотропного гормона (ТТГ) ингибируют синтез тироксина при низких концентрациях ТТГ (блокирующие АТ-рТТГ) и стимулируют его секрецию при высоких значениях ТТГ (стимулирующие АТ-рТТГ). Последние работы показали, что аутоАТ могут контролировать не только клеточный гомеостаз, но и тканевой, индуцируя и/или ингибируя апоптоз. А. Р^-Агдие!е и D. Alarcon-Segovia раскрыли про-апоптогенные эффекты аутоАТ, предложив рассматривать апоптоз как способ аутопрезентации собственных АГ. В унисон их исследованиям звучит работа М.М. Кау, показавшая, что запрограммированная в онтогенезе физиологическая гибель клеток обусловлена естественным аутоиммунным ответом на стареющие клетки, на поверхности которых экспрессирован особый АГ-гликопротеин (band-3). Физиологические аутоАТ метят клетки, подлежащие устранению, а макрофаги осуществляют их оп-сонинозависимый фагоцитоз. Имеются данные, что уровень продукции АТ регулируется количеством соответствующих АГ (внутриклеточных и/или мембранных), доступных поглощению и/или процес-сингу презентирующими клетками с последующим распознаванием их Т- и В-лимфоцитами. Полагают, что существует прямая зависимость количества вырабатываемых аутоАТ от объема продуктов, образующихся в организме и подлежащих утилизации. АТ связываются с этими продуктами, поглощаются макрофагами и утилизируются. В нормальных условиях у здоровых людей индивидуальная интенсивность запрограммированной смерти (апоптоз) и замещения (регенерация) дифференцированных клеток любого органа сопоставима. Это обусловливает одинаковые уровни и сходный репертуар органоспецифических антигенных продуктов, подлежащих клиренсу и, соответственно, одинаковый уровень синтеза аутоАТ. Заметим, схожие сывороточные концентрации аутоАТ у здоровых лиц были отмечены давно, но ранее этот факт не находил объяснения.
Для прояснения роли АТ в развитии аутоиммунных заболеваний (АиЗ) стали применять критерий Витебски-Роз-Коха в соответствии с которым ау-тоантитело признавали патогенным, если: 1. введение (перенос-трансфер) этого АТ вызывало соответствующее заболевание; 2. аутоАТ найдено в патологических очагах, специфических именно для этого заболевания; 3. заболевание могло быть индуцировано иммунизацией анти-идиотипическими АТ. Критерии представляются вполне справедливыми, так как В-клетки при АИЗ постоянно продуцируют аутоАТ к широкому спектру АГ, однако па-тогенность многих из этих АТ не удается доказать. Установлено, что АТ с одинаковой специфичностью могут обладать разным уровнем патогенности. Они
также могут участвовать в уничтожении клеточного дебриса и токсических субстанций.
Изложенные факты и смена концептуальных представлений привели к переосмыслению уже имеющихся фактов и пересмотру патогенетической роли аутоАТ при многих аутоиммунных заболеваний, включая глаукому. Многими исследователями подтверждено значение аберрантной активности иммунной системы у пациентов с глаукомой. Особый интерес у офтальмологов вызывает развитие глаукомной оптической нейропатии в условиях статистически нормального офтальмотонуса, что позволяет считать эту форму глаукомы наиболее чувствительной к патогенным механизмам (Romano C., 1999; Maruyama I., 2000). В связи с этим, особую актуальность приобретает поиск дополнительных методов ранней диагностики, основанных на изучении иммуномолекулярных механизмов и выявлении экспертных маркеров риска развития и прогресси-рования глаукомной оптической нейропатии, расширяющих и углубляющих представления о патогенезе заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Autoreactive antibodies and loss of retinal ganglion cells in rats induced by immunization with ocular antigens / P. Laspas et al. // Invest. Ophthalmol. Vis .Sci. - 2011. - Vol. 52. - P. 8835-8848.
2. Gery I. Recoverin is highly uveitogenic in Lewis rats / I. Gery, N.P. Chanaud, E. Anglade // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. — 1994. — Vol. 35, №8. — P. 3342-3345.
3. Immunohistochemical assessment of the glial mitogen-activated protein kinase activation in glaucoma / G. Tezel et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2003. — Vol. 44. — P. 3025-3033.
4. Recoverin: a potent uveitogen for the induction of photoreceptor degeneration in Lewis rats / G. Adamus et al. // Exp. Eye Res. — 1994. — Vol. 59, №4. — P. 447-455.
5. Takai Y. Multiplex cytokine analysis of aqueous humor in eyes with primary open-angle glaucoma, exfoliation glaucoma, and cataract / Y. Takai, M. Tanito, A. Ohira // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. — 2012. — Vol. 53. — P. 241-247.
6. The cancer associated retinopathy antigen is recoverin-like protein / C.E. Thirkill et al. // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. — 1992. — Vol. 33, №10. — P. 2768-2772.
7. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege / T.S. Griffith et al. // Science. — 1995. — Vol. 270. — P. 1189-1192.
8. Niederkorn J.Y. The immune privilege of corneal grafts / J.Y. Niederkorn // J. Leukoc. Biol. — 2003. — Vol. 74, №2. — P. 167-171.
9. Streilein J.W. Ocular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature / J.W. Streilein // Nat. Rev. Immunol. — 2003. — №3. — P. 879-889.
10. Wilbanks G.A. Studies on the induction of anterior chamber-associated immune deviation (ACAID). I. Evidence that an antigen specific, ACAID-inducing, cell-associated signal exists in the peripheral blood / G.A. Wilbanks, J.V. Streilein // J. Immunol. — 1991. — Vol. 146. — P. 2610-2617.
11. Wilbanks G.A. Studies on the induction of anterior chamber-associated immune deviation (ACAID). II. Eye-derived cells participate in generating blood-borne signals that induce ACAID / G.A. Wilbanks, M. Mammolenti, J.V. Streilein // J. Immunol. — 1991. — Vol. 146. — P. 3018-3024.
12. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. — М.: Медицина, 1999. — 608 с.
13. Caspi R.R. Immune mechanisms in uveitis. Springer Semin / R.R. Caspi // Immunopathol. — 1999. — Vol. 21. — P. 113-124.
14. The mechanisms of apoptosisis in biology and medicine: a new focus for ophthalmology / A. Tempestini et al. // Eur. J. Ophthalmol. — 2003. — №13. — P. 11-18.
15. Hickey W.F. T-lymphocyte entry into the central nervous system / W.F. Hickey, B.L. Hsu, H. Kimura // J. Neurosci Res. — 1991. — Vol. 28. — P. 254-260.
16. Immune surveillance in the injured nervous system: T-lymphosytes invade the axotomized mouse facial motor nucleus and aggregate around sites of neuronal degeneration / G. Raivich et al. // J. Neurosci. — 1998. — Vol. 18. — P. 5804-5816.
17. Van Noort J.M. Multiple sclerosis: an altered immune response or an altered stress response? / J.M. Van Noort // J. Mol. Med. — 1996. — Vol. 74. — P. 285-296.
18. Molleston M.C. Novel major histocompatibility complex expression by microglia and site-specific experimental allergic ancephalomyelitis lesions in the rat central nervous system after
optic nerv transaction / M.C. Molleston, M.L. Thomas, W.F. Hickey // Adv. Neurol. - 1993. - Vol. 59. - P. 337-348.
19. Induction of HLA-DR expression in human lamina cribrosa astrocytes by cytokines and simulated ischemia / P. Yang et al. // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - Vol. 42. - P. 365-371.
20. Aloisis F. The role of microglia and astrocytes in CNS immune surveillance and immunopathology / F. Aloisis // Adv. Exp. Med Biol. — 1999. — Vol. 468. — P. 123-133.
21. Streit W.J. The role of microglia in brain injury / W.J. Streit // Neurotoxilogy. — 1996. — Vol. 17. — P. 671-678.
22. Schwartz M. Autoimmunity on alert: naturally occurring regulatory CD4+ CD25+ T cells as part of the evolutionary compromise between a «need» and a «risk» / M. Schwartz, J. Kipnis // Trends Immunol. — 2002. — Vol. 23. — P. 530-534.
23. Schwartz M. Neurodegeneration and neuroprotection in glaucoma: development of therapeutic neuroprotective vaccine: the Fridenwald lecture / M. Schwartz // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. — 2003. — Vol. 44. — P. 1407-1411.
24. Tezel G. Oxidative stress in glaucomatous neurodegeneration: mechanisms and consequences / G. Tezel // Prog. Retin. Eye. Res. — 2006. — Vol. 25, №5. — Р. 490-513.
25. Соломатина М.В. Клинико-диагностические и иммуномо-лекулярные аспекты нормотензивной глаукомы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.В. Соломатина. — М., 2015. — 22 с.
26. T-cell subsets andsIl-2R/IL-2 levels in patients with glaucoma / J. Yang et al. // Am. J. Ophthalmology. — 2001. — Vol. 131. — P. 421-426.
27. Anti-rhodopsin antibodies in sera from patients with normal-pressure glaucoma / C. Romano et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1995. — Vol. 36. — P. 1968-1975.
28. Anti-Ro/SS-A positivity and heat shock protein antibodies in patients with normal-pressure glaucoma / M.B. Wax et al. // Am. J. Ophthalmol. — 1998. — Vol. 125. — P. 145-157.
29. Wax M.B. Increased incidence of paraproteinemia and autoantibodies in patients with normal — pressure glaucoma / M.B. Wax, D.A. Barret, A. Pestronk // Am. J. Ophthalmology. — 1994. — Vol. 117. — P. 561-568.
30. Соломатина М.В. Клинико-диагностические и иммуномо-лекулярные аспекты нормотензивной глаукомы: дис. ... к-та мед. наук / М.В. Соломатина. — М., 2015. — 147 с.
31. Kyle R.A. Monoclonal proteins in neuropathy / R.A. Kyle // Neurol. Clin. — 1992. — №10. — P. 713-734.
32. The clinical spectrum of peripheral neuopathies associated with benign monoclonal IgM, IgG and IgA paraproteinaemia / K.B. Yeung et al. // J. Neurol. — 1991. — Vol. 238. — P. 383-391.
33. Pestronk A. Motor neuropathies, motor neuron disorders, and antiglycolipid anbodies / A. Pestronk // Muscle Nerve. — 1991. — №14. — P. 927-936.
34. Levene R.Z. Low tension glaucoma/ a critical review and new material / R.S. Levene // Surv. Ophthalmol. — 1980. — Vol. 24, №6. — P. 621-664.
35. IgM-producing lymphocytes in peripheral nerve in a patient with benignmonoclonal gammopathy / O. Forssman et al. // Scand. J. Haematol. — 1973. — №11. — P. 332-335.
36. Benign monoclonal gammopathy and peripheral neuropathy / E. Osby et al. // Br. J. Haematol. — 1982. — Vol. 51. — P. 531-539.
37. Wax M.B. Clinical and ocular histopathological findings in a patients with normal-pressure glaucoma / M.B. Wax, G. Tezel, P.D. Edward // Arch. Ophthalmol. — 1998. — Vol. 116. — P. 993-1001.
38. Schwartz M. Autoimmunity on alert: naturally occurring regulatory CD4+ CD25+ T cells as part of the evolutionary compromise between a «need» and a «risk» / M. Schwartz, J. Kipnis // Trends Immunol. — 2002. — Vol. 23. — P. 530-534.
39. Adamus G. The occurrence of serum autoantibodies against enolase in cancer-associated retinopathy / G. Adamus, N. Aptsiauri, J. Guy // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1996. — Vol. 78, №2. — P. 120-129.
40. Нестеров А.П. Глаукома / А.П. Нестеров. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2014. — 360 с.
41. Comparative optic disc analysis in normal pressure glaucoma, POAG, and ocular hypertension / G. Tezel et al. // Ophthalmology. — 1996. — №103 (12). — P. 2105-2113.
42. Shoenfeld Y. The Mosaic of Autoimmunity Prediction and treatment in autoimmunе disease / Y. Shoenfeld // IMAJ. — 2008. — Vol. 10. — P. 12-19.
43. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология / А.Б. Полетаев. — М.: МИА, 2008. — 208 с.
WWW.PMARCHIVE.RU
сайт журнала «практическая медицина»
офтальмология i
