CC BY
52
Клиническая онкогематология. 2019;12(4):385-90
Клиническая онкогематология. 2019;12(4):385-90
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ LYMPHOID TUMORS
Иммуногистохимический подтип и параметры международного прогностического индекса в новой модели прогноза диффузной B-крупноклеточной лимфомы
С.В. Самарина1, А.С. Лучинин1, Н.В. Минаева1, И.В. Парамонов1, Д.А. Дьяконов1, Е.В. Ванеева1, В.А. Росин1, С.В. Грицаев2
1 ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА», ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027
2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024
РЕФЕРАТ
Цель. Разработать комплексную модель прогнозирования течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) с использованием иммуногистохимического подтипа опухоли и параметров международного прогностического индекса (IPI).
Материалы и методы. Из 104 больных ДВКЛ в базе данных критериям включения соответствовал 81 (77,9 %). Медиана возраста составила 58 лет (диапазон 2383 года). Все больные получали лечение по схеме R-СНОР. Для создания прогностической модели общей выживаемости (ОВ) больных ДВКЛ использовали метод машинного обучения — деревья классификации и регрессии (CART). Анализ ОВ проводился по методу Ка-плана—Мейера. Для сравнения кривых выживаемости применяли лог-ранговый критерий и отношение рисков (ОР). Статистической значимостью любого теста считался полученный двусторонний уровень p < 0,05. Результаты. Согласно построенной модели, выделены три группы пациентов:1-я — группа низкого риска (сочетание низкого, промежуточного низкого и промежуточного высокого риска по IPI и GCB-подтипа); 2-я — группа промежуточного риска (сочетание низкого, промежуточного низкого и промежуточного высокого риска по IPI и non-GCB-подтипа); 3-я — группа высокого риска (независимо от подтипа). В группе низкого риска (п = 26) 2-летняя ОВ за исследуемый период составила 100 %. В группе промежуточного риска (п = 34) медиана ОВ не достигнута, 2-летняя ОВ составила 74 %, ожидаемая 5-летняя ОВ — 68 %. В группе высокого риска (п = 21) медиана ОВ была 25 мес., 2-летняя ОВ — 46 %, ожидаемая 5-летняя ОВ — 37 % (p < 0,0001, лог-ранговый критерий). ОР, рассчитанное для группы высокого риска по сравнению с группами низкого и промежуточного, составило 5,1 (95%-й доверительный интервал 2,1-12,1; p = 0,0003).
Immunohistochemical Subtype and Parameters of International Prognostic Index in the New Prognostic Model of Diffuse Large B-Cell Lymphoma
SV Samarina1, AS Luchinin1, NVMinaeva1, IVParamonov1, DA D'yakonov1, EV Vaneeva1, VA Rosin1, SV Gritsaev2
1 Kirov Research Institute of Hematology and Transfusiology, 72 Krasnoarmeiskaya str., Kirov, Russian Federation, 610027
2 Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, 16 2-ya Sovetskaya str., Saint Petersburg, Russian Federation, 191024
ABSTRACT
Aim. To develop an integrated prognostic model of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) on the basis of immunohistochemical tumor subtype and parameters of International Prognostic Index (IPI).
Materials & Methods. Out of 104 DLBCL patients in the data base 81 (77.9 %) met the eligibility criteria. Median age was 58 years (range 23-83). All patients were treated with R-CHOP. The creation of overall survival (OS) prognostic model for DLBCL patients was based on machine learning with classification and regression trees. OS was analyzed using Kaplan-Meier method. Survival curves were compared by means of log rank test and hazard ratio (HR). Any test was considered significant if two-sided level of p < 0.05 was reached.
Results. Following the developed model three groups of patients were identified: the 1st group of low risk (the combination of low, intermediate-low, and intermediate-high risks according to IPI and GCB subtype); the 2nd group of intermediate risk (the combination of low, intermediate-low, and intermediate-high risks according to IPI and non-GCB subtype); the 3d group of high risk (irrespective of subtype). In the group of low risk (n = 26) 2-year OS during the monitoring period was 100 %. In the group of intermediate risk (n = 34) median OS was not reached, 2-year OS was 74 %, and expected 5-year OS was 68 %. In the group of high risk (n = 21) median OS was 25 months, 2-year OS was 46 %, and expected 5-year OS was 37 % (log rank p < 0.0001). HR calculated for the high-risk group compared with the low- and intermediate-risk groups was 5.1 (95% CI 2.112.1; p = 0.0003).
© 2019 практическая медицина
385
Заключение. Предложена новая комбинированная система прогноза ДВКЛ, включающая в себя параметры риска по ^ и иммуногистохимический подтип опухоли по алгоритму Ханса. Данная прогностическая система может использоваться в клинической практике для стратификации больных с ДВКЛ и подбора риск-адаптированной терапии.
Conclusion. A new integrated system of DLBCL prognosis is suggested which includes IPI risk parameters and immu-nohistochemical subtype based on Hans algorithm. This prognostic system can be used in clinical practice for DLBCL patient stratification and risk-adapted therapy.
Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, общая выживаемость, прогноз, международный прогностический индекс, машинное обучение.
Keywords: diffuse large B-cell lymphoma, overall survival, prognosis, International Prognostic Index, machine learning.
Получено: 18 марта 2019 г. Принято в печать: 27 августа 2019 г.
Received: March 18, 2019 Accepted: August 27, 2019
Для переписки: Светлана Валерьевна Самарина, ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027; тел.: +7(912)732-47-56; e-mail: [email protected] Для цитирования: Самарина С.В., Лучинин А.С., Минаева Н.В. и др. Иммуногистохимический подтип и параметры международного прогностического индекса в новой модели прогноза диффузной B-крупноклеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):385-90.
DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-385-390
For correspondence: Svetlana Valer'evna Samarina, 72 Krasnoarmeiskaya str., Kirov, Russian Federation, 610027; Tel.: +7(912)732-47-56; e-mail: [email protected] For citation: Samarina SV, Luchinin AS, Minaeva NV, et al. Immunohistochemical Subtype and Parameters of International Prognostic Index in the New Prognostic Model of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Clinical oncohematology. 2019;12(4):385-90 (In Russ).
DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-385-390
ВВЕДЕНИЕ
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) — наиболее распространенный иммуноморфологиче-ский вариант среди злокачественных неходжкинских лимфом взрослых [1]. Заболевание характеризуется гетерогенностью. Прогноз ДВКЛ зависит от клинических, иммуногистохимических и молекулярно-ге-нетических особенностей опухоли. Количество новых подтипов ДВКЛ увеличивается и детализируется при очередном пересмотре классификации ВОЗ гематологических и лимфоидных новообразований [2].
Признанным стандартом лечения первой линии у больных ДВКЛ остается комбинированная имму-нохимиотерапия по схеме Я-СНОР [3]. Данная схема позволяет достичь 76 % полных ремиссий, а 5-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) составляют 47 и 58 % соответственно [4]. Многочисленные клинические исследования посвящены оптимизации подходов к лечению и улучшению его результатов, в т. ч. с применением высокодозной химиотерапии и современных препаратов [5-7].
В основе повышения эффективности лечения больных ДВКЛ лежит принцип персонализации терапии, а одним из основополагающих и доступных в рутинной клинической практике подходов к индивидуализированному лечению является учет прогностического варианта для каждого отдельно взятого больного и назначение риск-адаптированной терапии. Для прогнозирования течения ДВКЛ используют различные системы оценки рисков, базирующиеся на клинических, морфологических и генетических параметрах опухоли. К таким системам относятся
международный прогностический индекс (IPI) и иммуногистохимический алгоритм, разработанный и предложенный C.F. Hans в 2004 г. (алгоритм Ханса).
Индекс IPI включает в себя оценку возраста пациента (< или > 60 лет), стадии по Ann Arbor, статуса ECOG, уровня лактатдегидрогеназы и наличия экс-транодальных поражений (> 1 зоны) [8]. Выделяют 4 группы риска (низкий, промежуточный низкий, промежуточный высокий и высокий) с различным прогнозом течения заболевания [9]. Так, 5-летняя ОВ больных ДВКЛ с низким, промежуточным низким, промежуточным высоким и высоким риском по IPI составляет 73, 51, 43 и 26 % соответственно [10, 11]. Одна из причин такой ситуации — применение схемы R-CHOP в качестве индукционной терапии независимо от прогностической группы. Данные ретроспективного анализа результатов лечения 82 больных ДВКЛ в возрасте 18-76 лет свидетельствуют о значимом снижении эффективности индукционной терапии по схеме R-CHOP при показателе IPI > 2 баллов [11].
Иммуногистохимическая классификация ДВКЛ, разделяющая заболевание на подтипы GCB и non-GCB, основана на оценке экспрессии опухолевыми клетками CD10, BCL6, MUM1 [12]. В ряде исследований продемонстрировано, что установления подтипа non-GCB достаточно для прогнозирования ухудшения выживаемости больных ДВКЛ [13-15]. В других работах утверждается, что иммуногистохимический подтип приобретает прогностическое значение только при совместном анализе с параметрами IPI [16]. Так, Z.Y. Ye и соавт. показали, что 5-летняя ОВ и ВБП у больных ДВКЛ с подтипом GCB значимо выше, чем у больных с подтипом non-GCB (p = 0,004 и p = 0,003 соответственно). При этом наихудшая
выживаемость больных ДВКЛ связана с подтипом non-GCB при значении IPI 2-5 баллов [15].
Существуют другие системы оценки риска (например, шкалы M-IPI-R, IPI + иммуногистохимический анализ), базирующиеся кроме клинических факторов прогноза на результатах иммуногистохимических и генетических методов исследования с определением экспрессии опухолевыми клетками таких онкогенов, как BCL2, BCL6, MYC, которые являются самостоятельными предикторами неблагоприятного течения заболевания [17]. Сочетание двух или трех перечисленных онкогенов повышает риск неблагоприятного исхода и обозначается в литературе как «double-hit» и «triple-hit» ДВКЛ соответственно [18].
Однако высокозатратные методы оценки риска ДВКЛ зачастую недоступны в рутинной клинической практике. В связи с этим более простые системы оценки рисков, такие как IPI и определение GCB/ non-GCB-подтипов ДВКЛ, остаются востребованными. Таким образом, несомненный интерес представляет комбинация показателей этих систем, поскольку появляется возможность более точно определить прогноз заболевания [19]. Вместе с тем необходимо отметить, что при попытке совместить прогностические факторы двух систем применяется эмпирический подход к формированию групп риска или используется классический многофакторный анализ без учета всех вариантов сочетания изучаемых параметров. В связи с этим наибольший интерес представляет метод машинного обучения, использование которого позволяет провести анализ большого количества данных на качественно более высоком уровне. Как показал C.B.T. Da Costa, алгоритм машинного обучения лишен предположений, а его использование обеспечивает наибольшую точность и надежность при обработке больших объемов данных и разработке новых классификаций [20].
Цель исследования — разработать комплексную модель прогнозирования течения ДВКЛ с использованием иммуногистохимического подтипа опухоли и IPI.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Из 104 больных ДВКЛ в базе данных критериям включения соответствовал 81 (77,9 %). Медиана возраста составила 58 лет (диапазон 23-83 года). Все больные получали лечение по схеме Я-СНОР. Пациенты наблюдались в клинике Кировского НИИ гематологии и переливания крови. Период наблюдения составил 1-150 мес., медиана — 24 мес.
Диагноз ДВКЛ подтверждался иммуногистохи-мическим методом, что служило показанием к началу противоопухолевой терапии независимо от стадии заболевания [21]. Период от установления диагноза до начала лечения не превышал 1 мес. Для расчетов использовались выборки пациентов, поскольку они отличались из-за разного объема обследования и полноты данных.
Принципиальный критерий включения в исследование — проведение не менее 4-6 индукционных курсов по схеме Я-СНОР:
• ритуксимаб — 375 мг/м2 в 0-й день;
• циклофосфамид — 750 мг/м2 в 1-й день;
• винкристин — 2 мг в 1-й день;
• доксорубицин — 50 мг/м2 в 1-й день;
• преднизолон — 60 мг/м2 в 1-5-й день. Поддерживающая терапия при достижении
ремиссии не проводилась. Медиана числа индукционных курсов — 6, минимальное количество — 4, максимальное — 8.
Статистический анализ
Для создания прогностической модели ОВ ДВКЛ использовался метод машинного обучения — деревья классификации и регрессии (Classification and Regression Tree, CART). Анализ ОВ проводился по методу Каплана—Мейера. Для сравнения кривых выживаемости применяли лог-ранговый критерий и отношение рисков (ОР). Расчеты проводили с применением программного обеспечения для статистической обработки и визуализации данных R, версия 3.3.3 (https://www.r-project.org). Статистической значимостью любого теста считался полученный двусторонний уровень p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В качестве изучаемого события, характеризующего прогноз ДВКЛ, выбрана ОВ больных как наиболее важный показатель эффективности терапии. Чтобы проверить гипотезу о прогностическом значении изучаемых предикторов (иммуногистохимического подтипа и группы риска по IPI), мы отказались от использования многофакторного регрессионного анализа по методу Кокса по следующим причинам. Во-первых, данный метод чувствителен к размеру выборки. Число пациентов, включенных в анализ, с учетом количества изучаемых предикторов было недостаточным, поэтому существовала вероятность ложноположительных результатов из-за малого размера выборки. Во-вторых, использование метода Кокса не позволяет определить пограничные значения изучаемых предикторов для строгого выделения групп риска. Рассчитываемые в ходе регрессионного анализа показатели ОР могут лишь указывать на вклад каждого из факторов в прогноз ОВ.
В целях разработки высокоточной прогностической модели на основе оптимальной комбинации общепризнанных систем прогноза выбран алгоритм машинного обучения — CART. Метод деревьев заключается в проведении оптимального дискриминантного анализа для определения пограничных значений (точек отсечения) переменных, которые оптимально разделяют (дискриминируют) изучаемые наборы данных на два класса или более. В результате появляется возможность предсказывать принадлежность наблюдений (пациентов) к тому или иному классу зависимой переменной исходя из соответствующих значений одной или нескольких предикторных переменных [20]. В нашем анализе зависимой переменной была ОВ больных ДВКЛ, а предикторами — иммуногистохимический подтип лимфомы и группа риска по IPI.
Иммуногистохимический подтип заболевания установлен у 80 больных ДВКЛ, из них у 31 (39 %) был подтип GCB, у 49 (61 %) — non-GCB. Результаты сравнения ОВ в этих группах показали статистически значимые
Up U—
i—i— 11 i 1111 i i 11 i 11 1
4+i
ц
11 i -ж— — — -+
- подтип GCB, n = 31 - подтип non-GCB, n = 49 p = 0,001
ф
(Б 00 S
X 2 оо к
ГС
Ei vo О
60 50 40 30 20 10 0
■ подтип GCB, n = 31
■ подтип non-GCB, n = 49 p = 0,001
10 20 30 40 Время, мес.
50
60
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
-низкий риск, п = 23
-промежуточный низкий риск, п = 40
-промежуточный высокий риск, п = 15
-высокий риск, п = 20
р = 0,00017
0
20
40
60
Время, мес.
0
Рис. 1. Общая выживаемость больных ДВКЛ в группах с различными иммуногистохимическими подтипами
Fig. 1. Overall survival of DLBCL patients in the groups with different immunohistochemical subtypes
Рис. 2. Общая выживаемость больных ДВКЛ в группах с различным риском по IPI
Fig. 2. Overall survival of DLBCL patients in the groups with different IPI risk scores
отличия с неблагоприятным влиянием на выживаемость non-GCB-подтипа ДВКЛ (ОР 6,6; р = 0,001) (рис. 1). Ожидаемая 5-летняя ОВ в группе с GCB-подтипом ДВКЛ составила 85 %, в группе non-GCB — 58 %.
Группа риска по ^ определена у 98 больных ДВКЛ, из них 23 (24 %) имели низкий риск заболевания, 40 (41 %) — промежуточный низкий, 15 (15 %) — промежуточный высокий, 20 (20 %) — высокий. В группах низкого, промежуточного низкого и промежуточного высокого риска 2-летняя ОВ отличалась незначительно и составляла 87, 88 и 79 % соответственно (р1 = 0,5, р2 = 0,13, где р1 — низкий/промежуточный низкий риск по р2 — промежуточный низкий/промежуточный высокий риск). В то же время 2-летняя ОВ в группе высокого риска равнялась 43 %. Результаты сравнения ОВ в этих группах c ОВ в группах высокого риска по М показали статистически значимые отличия (р = 0,00017) (рис. 2).
Результаты анализа наших данных подтвердили, что системы стадирования ДВКЛ, стратифицирующие пациентов на иммуногистохимические подтипы по алгоритму Ханса и на группы риска по позволяют прогнозировать ОВ больных, получающих терапию по схеме R-CHOP.
Далее мы смоделировали комбинированную систему прогноза ОВ больных ДВКЛ с учетом иммуноги-стохимического подтипа заболевания и группы риска по В результате проведенного анализа построено дерево решений (рис. 3). Стратификация пациентов начинается с определения группы риска по М. При высоком риске по ^ «ветвление» дерева заканчивается. При любом другом показателе М определяют иммуногистохимический подтип заболевания.
Таким образом, согласно предложенной модели, выделены три группы пациентов, имеющих максимальные различия ОВ при условии их стратификации с использованием изучаемых предикторов. Первую группу составили пациенты с низким, промежуточным низким и промежуточным высоким риском
по ^ в сочетании с GCB-подтипом. Во вторую группу вошли пациенты с низким, промежуточным низким и промежуточным высоким риском по ^ в сочетании с non-GCB-подтипом ДВКЛ. Третья группа включала в себя пациентов с высоким риском по М независимо от иммуногистохимического подтипа опухоли.
Благодаря применению метода машинного обучения удалось сформировать три группы риска, учитывающие GCB/non-GCB-подтипы по алгоритму Ханса в комбинации с группой риска по В выделенных группах низкого, промежуточного и высокого риска провели сравнительный анализ ОВ классическим способом (рис. 4). В группе низкого риска (п = 26) ОВ за исследуемый период составила 100 %. В группе промежуточного риска (п = 34) медиана ОВ не достигнута, 2-летняя ОВ составила 74 %, ожидаемая 5-летняя ОВ — 68 %. В группе высокого риска (п = 21) медиана ОВ равнялась 25 мес., 2-летняя ОВ — 46 %, ожидаемая 5-летняя ОВ — 37 % (р < 0,0001). Показатель ОР, рассчитанный для группы высокого риска по отношению к низкой и промежуточной, составил 5,1 (р = 0,0003) (табл. 1; см. рис. 4).
ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенное исследование подтвердило прогностическое значение алгоритма Ханса в комплексе с группой риска М у больных ДВКЛ, получавших терапию первой линии по схеме R-CHOP. В ходе выполненного анализа получены результаты, подтверждающие неблагоприятное влияние иммуногистохимического non-GCB-подтипа на ОВ больных ДВКЛ в группах с низким, промежуточным низким и промежуточным высоким риском по ^ (ожидаемая 5-летняя ОВ на 27 % меньше, чем ОВ у пациентов с GCB-подтипом).
Принципиальным недостатком использования только шкалы ^ и ее последующих модификаций является приоритет клинических маркеров при практи-
Промежуточный высокий, промежуточный низкий или низкий риск
100
@ GCB 4-@ Подтип-► @ non-GCB
Высокий риск
150
100
150
50
100
150
Рис. 3. Алгоритм прогноза общей выживаемости больных ДВКЛ в зависимости от иммуногистохимического подтипа и группы риска по IPI, построенный с использованием метода CART
Fig. 3. Prognostic algorithm of overall survival of DLBCL patients based on immunohistochemical subtype and IPI risk group, constructed using CART method
0
0
0
чески полном отсутствии указании на молекулярно-генетические аберрации, вовлеченные в механизмы развития ДВКЛ. В то же время попытки использовать только подтипы GCB и non-GCB в качестве самостоятельных предикторов течения ДВКЛ не всегда позволяют точно прогнозировать развитие заболевания [12, 22]. Для создания комбинированной модели, учитывающей обе системы, выбран метод машинного обучения CART. В результате получена модель прогнозирования, согласно которой больных ДВКЛ удалось разделить на три группы: 1-я — группа низкого риска (GCB-подтип в сочетании с низким, промежуточным низким и промежуточным высоким показателем IPI); 2-я — группа промежуточного риска (подтип non-GCB в сочетании с низким, промежуточным низким и промежуточным высоким показателем IPI); 3-я — группа высокого риска независимо от иммуногистохимического подтипа. В группе низкого риска прогнозируется благоприятное течение заболевания при назначении в первой линии терапии схемы R-CHOP без поддерживающего лечения в дальнейшем. В группе высокого риска при тех же условиях прогноз самый неблагоприятный с 2-летней ОВ 46 %, что доказывает недостаточную эффективность терапии R-CHOP. В группе промежуточного риска 2-летняя ОВ составила 74 %.
Полученные различия в прогнозе заболевания могут служить обоснованием для применения разных лечебных подходов в соответствующих группах риска. Так, в группе низкого риска стандартом терапии первой линии может оставаться схема лечения R-CHOP. В группе высокого риска следует рассматривать иные подходы к терапии, например включающие вы-сокодозную химиотерапию с трансплантацией ауто-логичных гемопоэтических стволовых клеток у молодых пациентов с сохранным соматическим статусом. Кроме того, возможно также использование новых лекарственных препаратов: иммуномодуляторов, ингибиторов тирозинкиназы Брутона, ингибиторов контрольных иммунных точек в комбинации с имму-
100
90
80
*
jQ т 70
О
м 60
е
а
DO и 50
£
л DO 40
я
а 30
ю
О 20
10
0
III 1 1 lili III II 1 1111 11 1
h H-1
I
Цп -1-1 lili
H-h
■1-H—1- III 1-h -h
п
■1- —H
—
-высокий риск, n = 21 -низкий риск, n = 26
межуточный риск, n = 34
p = 0,0003
20 40
Время, мес.
60
Рис. 4. Общая выживаемость больных ДВКЛ в группах, сформированных по новой прогностической модели
Fig. 4. Overall survival of DLBCL patients in the groups formed on the basis of the new prognostic model
Таблица 1. Общая выживаемость больных ДВКЛ в группах, сформированных по показателям !Р! и иммуногистохимическому подтипу опухоли
Медиана ОВ, 2-летняя 5-летняя
Группа мес. ОВ, % ОВ, %
Первая (n = 31) Не достигнута 100 100
Вторая (n = 43) Не достигнута 74 68
Третья (n = 29) 25 46 37
нохимиотерапиеи у пожилых пациентов или лиц с сопутствующими заболеваниями [5, 7, 23-25]. Группа промежуточного риска наиболее сложная. В этой группе, вероятно, необходимо учитывать дополнительные факторы, а характер терапии и ее интенсивность сле-
0
дует определять по комплексному анализу большого числа показателей. Возможно, именно для этой группы оправданным будет назначение поддерживающей терапии ритуксимабом после 6 индукционных курсов иммунохимиотерапии по схеме Я-СНОР.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Разработана комплексная модель прогнозирования течения ДВКЛ с использованием иммуногистохими-ческого подтипа и группы риска по 1Р1, что позволяет индивидуализировать лечебные подходы и тем самым улучшить показатели ОВ. Данный алгоритм может использоваться в клинической практике для стратификации больных с ДВКЛ и подбора риск-адаптированной терапии.
Результаты проведенного исследования позволяют сделать заключение о необходимости поиска новых методов повышения эффективности противоопухолевой терапии в группах низкого и промежуточного риска с поп^СБ-подтипом, а в группе высокого риска — независимо от иммуногистохимического подтипа.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: С.В. Самарина, А.С. Лучинин, С.В. Грицаев.
Сбор и обработка данных: С.В. Самарина, А.С. Лучинин. Предоставление материалов исследования: С.В. Самарина, Д.А. Дьяконов, В.А. Росин, Е.В. Ванеева. Анализ и интерпретация данных: С.В. Самарина, А.С. Лучинин, С.В. Грицаев.
Подготовка рукописи: С.В. Самарина, А.С. Лучинин, С.В. Грицаев.
Окончательное одобрение рукописи: И.В. Парамонов, С.В. Грицаев.
Административная поддержка: И.В. Парамонов, Н.В. Минаева.
flMTEPATyPA/REFERENCES
1. Martellia M, Ferrerib AJM, Agostinellic C, et al. Diffuse large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;87(2):146-71. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.12.009.
2. Lynch RC, Gratzinger D, Advani RH. Clinical Impact of the 2016 Update to the WHO Lymphoma Classification. Curr Treat Options Oncol. 2017;18(7):45. doi: 10.1007/s11864-017-0483-z.
3. Li X, Huang H, Xu B, et al. Dose-Dense Rituximab-CHOP versus Standard Rituximab-CHOP in Newly Diagnosed Chinese Patients with Diffuse Large B-Cell
Lymphoma: A Randomized, Multicenter, Open-Label Phase 3 Trial. Cancer Res Treat. 2019;51(3):919-32. doi: 10.4143/crt.2018.230.
4. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346(4):235-42. doi: 10.1056/NEJMoa011795.
5. Castellino A, Chiappella A, LaPlant BR, et al. Lenalidomide plus R-CHOP21 in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): long-term follow-up results from a combined analysis from two phase 2 trials. Blood Cancer J. 2018;8(11):108. doi: 10.1038/s41408-018-0145-9.
6. Sharman JP, Forero-Torres A, Costa LJ, et al. Obinutuzumab plus CHOP is effective and has a tolerable safety profile in previously untreated, advanced diffuse large B-cell lymphoma: the phase II GATHER study. Leuk Lymphoma. 2018;60(4):894-903. doi: 10.1080/10428194.2018.1515940.
7. Kameoka Y, Akagi T, Murai K, et al. Safety and efficacy of high-dose rani-mustine (MCNU) containing regimen followed by autologous stem cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma. Int J Hematol. 2018;108(5):510-5. doi: 10.1007/s12185-018-2508-1.
8. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007;109(5):1857-61. doi: 10.1182/blood-2006-08-038257.
9. Biccler J, Eloranta S, de Nully Brown P, et al. Simplicity at the cost of predictive accuracy in diffuse large B-cell lymphoma: a critical assessment of the R-IPI, IPI, and NCCN-IPI. Cancer Med. 2018;7(1):114-22. doi: 10.1002/cam4.1271.
10. Shipp MA, Harrington DP, Anderson JR, et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1993;329(14):987-94. doi: 10.1056/NEJM199309303291402.
11. Li JM, Wang L, Shen Y, et al. Rituximab in combination with CHOP chemotherapy for the treatment of diffuse large B cell lymphoma in Chinese patients. Annals Hematol. 2007;86(9):639-45. doi: 10.1007/s00277-007-0320-8.
12. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene-expression profiling. Nature. 2000;403(6769):503-51. doi: 10.1038/35000501.
13. Wang KL, Chen C, Shi PF, et al. Prognostic Value of Morphology and Hans Classification in Diffuse Large B Cell Lymphoma. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2018;26(4):1079-85. doi: 10.7534/j.issn.1009-2137.2018.04.023.
14. Rashidi A, Oak E, Carson KR, et al. Outcomes with R-CEOP for R-CHOP-ineligible patients with diffuse large B-cell lymphoma are highly dependent on cell of origin defined by Hans criteria. Leuk Lymphoma. 2016;57(5):1191-3. doi: 10.3109/10428194.2015.1096356.
15. Ye ZY, Cao YB, Lin TY, Lin HL. Subgrouping and outcome prediction of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2007;36(10):654-9.
16. Montalban C, Diaz-Lopez A, Martin A, et al. Differential prognostic impact of GELTAMO-IPI in cell of origin subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma as defined by the Hans algorithm. Br J Haematol. 2018;182(4):534-41. doi: 10.1111/bjh.15446.
17. Tibiletti MG, Martin V, Bernasconi B, et al. BCL2, BCL6, MYC, MALT 1, and BCL10 rearrangements in nodal diffuse large B-cell lymphomas: a multicenter evaluation of a new set of fluorescent in situ hybridization probes and correlation with clinical outcome. Hum Pathol. 2009;40(5):645-52. doi: 10.1016/j. humpath.2008.06.032.
18. Jaglal MV, Peker D, Tao J, Cultrera JL. Double and Triple Hit Diffuse Large B Cell Lymphomas and First Line Therapy. Blood. 2012;120:4885 [abstract].
19. Kim M, Suh C, Kim J, Hong JY. Difference of Clinical Parameters between GCB and Non-GCB Subtype DLBCL. Blood. 2017;130:5231 [abstract].
20. Da Costa CBT. Machine Learning Provides an Accurate Classification of Diffuse Large B-Cell Lymphoma from Immunohistochemical Data. J Pathol Inform. 2018;9(1):21. doi: 10.4103/jpi.jpi_14_18.
21. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016.
[Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders). Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. (In Russ)]
22. Leval L, Harris NL. Variability in immunophenotype in diffuse large B-cell lymphoma and it's clinical relevance. Histopathol. 2003;43(6):509-28. doi: 10.1111/j.1365-2559.2003.01758.x.
23. Skarbnik AP, Donato ML. Safety and Efficacy Data for Combined Checkpoint Inhibition with Ipilimumab (Ipi) and Nivolumab (Nivo) As Consolidation Following Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) for High-Risk Hematological Malignancies. Blood. 2018;132:256.
24. Matsuki E, Younes A. Checkpoint Inhibitors and Other Immune Therapies for Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma. Curr Treat Options Oncol. 2016;17(6):31. doi: 10.1007/s11864-016-0401-9.
25. Kaneko H, Tsutsumi Y, Fujino T, et al. Favorable event free-survival of high-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation for higher risk diffuse large B-cell lymphoma in first complete remission. Hematol Rep. 2015;7(2):5812 [abstract]. doi: 10.4081/hr.2015.5812.
