CC BY
32М Е
Д
И
Ц
И Н
С К И
Е
НАУКИ
УДК 61
А.Д. Каштанов, Е.В. Куставинова, Н.Л. Карташкина
ИММУНОФЕНОТИП МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Одной из важнейших задач современной медицины является активное интегрирование клеточных технологий в клиническую практику. Было доказано, что обновление и регенерация тканей в течение всей жизни человека возможны благодаря стволовым клеткам. Но применение их затрудненно из-за недостаточности информации о таковых, а также о факторах, влияющих на их дифференцировку. Как известно, во многих типах тканей (например, эпителиальные, соединительные, мышечные) есть тканеспецифичные стволовые клетки (ТСК). Однако, наряду с ними существуют в организме особенные мезенхимальные стволовые клетки (МСК), которые многие считают наиболее перспективным в различных применениях типом клеток, вследствие наличия у них обширного потентного потенциала и сравнительной простоты их выделения.
В обзоре литературы приведены данные на основании анализа отечественных и зарубежных источников литературы о морфо-физио-логическом виде и иммунофенотипе мезенхимальных стволовых клеток (МСК), как определяющих факторах трансплантации в силу того, что для них характерна низкая иммуногенность и, как следствие, данные клетки способны приживаться в местах инъекции без иммуносупрессии, сохраняя при этом способность к размножению и дифференцировке. Также предполагается, что МСК, обладая огромным пролиферативным потенциалом, служат источником для восстановления различных типов тканей и тем самым открывают большие возможности использования в регенеративной, восстановительной медицине и клеточной терапии, такие как: репаративная регенерация костной ткани, восстановление суставных хрящей, использование МСК в регенеративной терапии сердечно-сосудистых, нейродегенеративных заболеваний и др.
Ключевые слова: мезенхимальные стволовые клетки, МСК, морфология, фенотип, иммунофенотип, пластичность, регенерация, трансплантация, клеточная терапия.
© Каштанов А.Д., Куставинова Е.В., Карташкина Н.Л., 2019.
Мезенхимальные стволовые клетки были обнаружены и выделены из стромы костного мозга в 70-х годах прошлого столетия Александром Яковлевичем Фридельштейном [17]. Сейчас наиболее перспективными источниками мезенхимальных стволовых клеток (МСК) для применения в регенеративной медицине считаются костный мозг и жировая ткань [5]. В настоящий момент аналоги мезенхимальных стволовых клеток костного мозга обнаружены и в других тканях: кожа, тимус, селезенка, эндометрий [31]. Предполагается, что МСК служат источником для восстановления различных типов тканей [5].
Мезенхимальным стволовым клеткам присущ ряд специфических свойств, позволяющих отделить их от других клеток, как стволовых, например «очень мелких эмбрионально-подобных клеток (VSEL) [34], так и прочих, попадающих во взятую пробу. Специфические свойства МСК представлены ниже: •адгезия к пластику и фибробластоподобная морфология;
•характерный иммунофенотип (экспрессия CD73, CD90, CD105 и т.д и отсутствие экспрессии CD34, CD45, HLA-DR и т.д);
•способность дифференцироваться в остеогенном, адипогенном и хондрогенном направлении [28; 21; 44].
•способность к симметричному и асимметричному делению; •высокий пролиферативный потенциал; •легко индуцируемая дифференцировка.
Известно, что МСК выделенные даже из сходных по своему составу, свойствам и происхождением тканей обладают разным пролиферативным и потентным потенциалами [36; 4]. Поэтому, перед применением необходимо предварительное исследование и оценка таковых (Рис. 1).
Рис. 1. Этапы оценки полученных МСК на возможность их применения [43; 42].
Морфология и иммунофенотип мезенхимальных стволовых клеток
Изначально наблюдается гетерогенность в полученных МСК как из костного мозга (размер варьирует от фибробластоподобных до уплощенных [22], так и из жировой ткани [2]. Это связано с тем, что МСК связаны с другими клетками в донорских тканях, взаимодействие с которыми обеспечивается наличием на мембранах специфических рецепторов и определенных молекул адгезии [15]. Но, из жировой ткани может быть получено большее количество МСК (в 500 раз, как указывают Кузнецов С.Б. с соавторами [9], а также наличие в костном мозге наравне с МСК и гемопоэтических стволовых клеток, очистка от которых необходима, делает адипозную ткань перспективным источником для получения МСК.
С самых ранних пассажей в выделенных из общей массы популяциях мезенхимальных стволовых клеток наблюдалось морфологическое сходство таковых: веретеновидная фибробластоподобная форма, с четко выраженным ядром, ядрышками и перинуклеарной зернистостью в цитоплазме, указывающей на секреторную активность этих клеток. Но было выявлено, что сильно разница скорость пролиферации популяций с преобладанием ЖТ-МСК [38] (МСК, полученных из жировой ткани) над КМ-МСК (МСК, полученных из костного мозга). Что в свою очередь, в совокупности с легко индуцируемой пролиферацией (гипоксией) [47] и её большим «выходом», а также легко доступностью, относительно КМ-МСК делает ЖТ-МСК более предпочтительными в практическом применении. Однако, в обеих популяциях клетки имели характерный фенотип МСК: MHC II; CD90+; CD105+; CD44+; СD119+; CD34-; CD45-; CD34-; CD14- [2; 6; 38].
На протяжении нескольких пассажей происходит постепенная стабилизация как формы клеток, так и экспрессируемых маркеров, так, к 2-3 пассажам КМ-МСК и ЖТ-МСК становятся неотличимы друг от друга [7; 10; 11]. Наиболее полный перечень маркеров, экспрессируемых МСК представлен на рисунке 2 (Рис. 2.).
Рис. 2. Иммунофенотип МСК
Однако, необходимо отметить, что для идентификации человеческих МСК достаточно наличие экспрессии CD105, CD73, CD90 и отсутствие экспрессии CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79a, CD19, HLA-DR [20].
Также имеются незначительные различия в количестве экспрессируемых маркеров: КМ-МСК экс-прессируют CD106, но не экспрессируют CD49b, в ЖТ-МСК же наоборот [12], экспрессия CD105 и CD44 почти одинаковы у КМ-МСК и ЖТ-МСК, но сильно отличается экспрессия молекул МНС II (в пользу КМ-МСК) и CD90 (в пользу ЖТ-МСК) [38].
Известно, что МСК продуцируют ангиогенные и нейротрофные факторы роста, включая VEGF bFGF, HGF, ангиопоэтин, NGF, BDNF и GDNF [14] и т.д., а также способны дифференцироваться в различных направлениях (остео-, хондро-, нейро-, мио-, и т.д. [10]), к тому же, из-за их аутологичного происхождения, они являются неиммуногенными, что дает им возможность проявлять иммуномодулирующие свойства, а частности взаимодействовать с Т- и В- лимфоцитами [8].
Таким образом, основываясь на ранее обозначенных позициях специфических свойств мезенхи-мальных стволовых клеток, и их особых качествах можно предположить, что:
1) ЖТ-МСК являются «идеальной» популяцией стволовых клеток;
2) Потенциал применения МСК практически безграничен.
Предполагаемые направления участия мезенхимальных стволовых клеток в регенерации и восстановлении тканей представлены ниже (Рис. 3).
Рис. 3. Механизмы участия МСК в регенерации и восстановлении тканей [19]
Заключение
В данном обзоре мы кратко осветили имеющиеся данные о морфофизиологическом виде и иммуно-фенотипе мезенхимальных стволовых клеток человека. Хотя интерес с ним возник всего пару десятилетий назад, сейчас они находятся на передовой практического применения и, обладая почти полипотентным потенциалом, а также относительной простотой выделения, культивирования и индукции дифференци-ровки, принимая во внимание то, что они аллогены, и могут быть получены от самого пациента почти без риска для его здоровья, дают надежду на излечение огромного количества заболеваний с помощью терапии мезенхимальными стволовыми клетками.
Библиографический список
I.Вагабов А. В., Темнов А. А., Толкачева В. В., Склифас А. Н., Кукушкин Н. И. Мезенхимальные стволовые клетки: опыт применения в экспериментальной и клинической медицине, механизмы действия. Клиническая фармакология и терапия. 2014;23(2):72-77. [ Vagabov A. V., Temnov A. A., Tolkachev, V. V., Sklifos A. N., Kukushkin N. I. Mesenchymal stem cells: experience in experimental and clinical medicine, mechanisms of action. Clinical pharmacology and therapy. 2014;23(2):72-77 (in Russ.)].
2.Зафранская М. М., Ламовская Н. В., Нижегородова Д. Б., Юркевич М. Ю., Багатка С. С., Мечковский С. Ю., Иванчик Г. И., Хулуп Г. Я. Морфология, кинетика роста и фенотип мезенхимальных стволовых клеток костного мозга и жировой ткани человека. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2010;4:86-93. [Zafranskaya M. M., Lamovskaya N. V., Nizhegorodova D. B., Yurkevich M. Yu., Bagatka S. S., Mechkovsky S. Yu., Ivanchik G. I., hulup G. Ya. Morphology, growth kinetics and phenotype of mesenchymal stem cells of bone marrow and human adipose tissue. Immuno-pathology, Allergology, Infectology. 2010;4:86-93 (in Russ.)].
3.Зиновьев Е. В., Крайнюков П. Е., Асадулаев М. С., Костяков Д. В., Вагнер Д. О., Крылов П. К., Османов К. Ф. Клиническая оценка эффективности применения мезенхимальных стволовых клеток при термических ожогах. Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2018;4:62-67. [Zinoviev E. V., At P. E., Asadullaev M. S., D. V. Kostyakov, Wagner D. A., Krylov P. K., Ottomans K. F. Clinical evaluation of the effectiveness of mesenchymal stem cells in treating thermal burns. Bulletin of the national medical and surgical center. N. And. Pirogov. 2018;4:62-67 (in Russ.)].
4.Зинченко Е. В. Некоторые аспекты применения мезенхимальных стволовых клеток для оптимизации процессов репаративной регенерации кости. Морфологический альманах имени В. Г. Ковешникова. 2018;16(2):74-82. [Zin-chenko E. V. Some aspects of the use of mesenchymal stem cells to optimize the processes of reparative bone regeneration. Morphological almanac named after V. G. Koveshnikov. 2018;16(2):74-82 (in Russ.)].
5.Калинина Н. И., Сысоева В. Ю., Рубина К. А., Парфенова Е. В., Ткачук В. А. Мезенхимальные стволовые клетки в процессах роста и репарации тканей. Acta Naturae. 2011; 3(4(11)):32-39. [Kalinina N. I., Sysoeva V. Yu., Rubina K. A., Parfenova E. V., Tkachuk V. A. Mesenchymal stem cells in the processes of tissue growth and repair. Acta Naturae. 2011; 3(4(11)):32-39 (in Russ.)].
6.Кальянов А. А., Конькова М. С., Ершова Е. С., Вейко Н. Н. и др. Влияние малых доз радиации на мезенхимальные стволовые клетки человека. Материалы XXIII съезда физиологического общества им. И.П. Павлова с международным участием. 2017:834-836. [Kalyanov A. A., Konkova M. S., Ershova E. S., Veiko N. N. effect of low doses of radiation on human mesenchymal stem cells. Materials XXIII Congress of the physiological society. I. P. Pavlova with international participation. 2017:834-836 (in Russ.)].
7.Карпюк В. Б., Перова М. Д., Шубич М. Г. К изучению свежевыделенных аутологичных стромальных клеток подкожной жировой клетчатки для регенерации биологических тканей. Научные исследования в стоматологии. 2009;3:74-76. [Karpyuk V. B., Perova M. D., Shubich M. G. To study freshly isolated autologous stromal cells of subcutaneous fat for regeneration of biological tissues. Research in dentistry. 2009;3:74-76 (in Russ.)].
8.Климович В. Б. Иммуномодулирующая активность мезенхимальных стромальных (стволовых) клеток. Медицинская иммунология. 2014;16(2):107-126. [Klimovich V. B. Immunomodulating activity of mesenchymal stromal (stem) cells. Medical immunology. 2014;16(2):107-126 (in Russ.)].
9.Кузнецов С. Б., Корель А. В. Использование стволовых клеток в лечении травм спинного мозга. Журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2018;12(1):155-164. [Kuznetsov S. B., Korel A.V. the Use of stem cells in the treatment of spinal cord injuries. Journal of applied and fundamental research. 2018;12(1):155-164 (in Russ.)].
10. Миланов Н. О., Старцева О. И., Истранов А. Л., Мельников Д. В., Захаренко А. С. Перспективы клинического применения стволовых клеток жировой ткани в пластической хирургии и регенеративной медицине. Хирургия. 2014;4:70-76. [Milanov N. O., Startseva O. I., Istranov A. L., Melnikov D. V., Zakharenko A. S. Prospects of clinical application of adipose tissue stem cells in plastic surgery and regenerative medicine. Surgery. 2014;4:70-76 (in Russ.)].
II. Остроменский В. В., Кучерявая Ю. Г., Дикке Г. Б., Астапова М. К., Енукашвили Н. И., Антонов П. В., Онинцев И. Е. Мезенхимальные стромальные клетки - возможность восстановить миометрий. Таврический медико-биологический вестник. 2018;21(2):99-105. [Ostromensky V. V., Kucheryavy Yu. G., Dikke G. B., Astapova M. K., Enukashvily N. I., Antonov P. V., Omnicef I. E. Mesenchymal stromal cells - the ability to recover the myometrium. Tauride medical and biological Bulletin. 2018;21(2):99-105 (in Russ.)].
12. Петренко А. Ю., Иванов Э. Н., Петренко Ю. А. Стволовые клетки из жировой ткани. Биотехнология. 2008;1(4):39-49. [Petrenko A. Yu., Ivanov E. N., Petrenko Yu. a. Adipose stem cells. Biotechnology. 2008;1(4):39-49 (in Russ.)].
13. Примакова Е. А., Сыманович А. А., Петровская Е. Г., Дедюля Н. И., Бузук Е. С., Назарова Е. А., Гомон А. А., Старцева А. Ю., Смольникова В. В., Гриневич В. Ю., Миланович Н. Ф., Кривенко С. И. Растворимые факторы в реализации иммунорегуляторного потенциала мезенхимальных стволовых клеток в терапии РТПХ. Материалы Балтийского симпозиума по иммунологии, молекулярной и регенеративной медицине с международным участием. 2018:53-56. [Primakov E. A., Shimanovich A. A., Petrovskaya E. G., Dedyulya N. I., Buzuk, E. S., Nazarova E. A., Gaumont, A. A., Startsev A. Y., Smolnikova V. V., Grinevich V. Y., Milanovic N. F., Krivenko S. I. Soluble factors in the implementation of the immunoregulatory potential of mesenchymal stem cells in GVHD therapy. Proceedings of the Baltic Symposium on immunology, molecular and regenerative medicine with international participation. 2018:53-56 (in Russ.)].
14. Пустовалова М. В., Грехова А. К., Осипов А. Н. Мезенхимальные стволовые клетки: эффекты воздействия ионизирующего излучения в малых дозах. Радиационная биология. Радиоэкология. 2018; 58(4):352-362.[Pustovalova M. V., Grekhova A. K., Osipov A. N. Mesenchymal stem cells: effects of ionizing radiation in small doses. Radiation biology. Radioecology. 2018; 58(4):352-362 (in Russ.)].
15. Пыко И. В., Корень С. В., Квачева З. Б., Федулов А. С. Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга: свойства, функции, возможность использования в регенеративной и восстановительной терапии. Медицинский журнал. 2007;4:18-22. [Pyko I. V., Koren S. V., Kvacheva Z. B., Fedulov A. S. Mesenchymal stem cells of bone marrow: properties, functions, possibility of use in regenerative and regenerative therapy. Medical journal. 2007;4:18-22 (in Russ.)].
16. Федулов А. С., Борисов А. В., Зафранская М. М., Кривенко С. И., Московских Ю. В., Нижегородова Д. Б. Ко-трансплантация аутологичных мезенхимальных и гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с рассеянным склерозом. Медицинский журнал. 2019;1(67):113-119. [Fedulov A. S., Borisov A.V., Zafranskaya M. M., Krivenko S. I., Moscow Yu. V., Nizhegorodova D. B. Co-transplantation of autologous mesenchymal and hematopoietic stem cells in patients with multiple sclerosis. Medical journal. 2019;1(67):113-119 (in Russ.)].
17. Фриденштейн А. Я., Петракова К. В., Куролесова А. И., Фролова Г. П. Гетеротопия костного мозга: анализ клеток-предшественников на остеогенные и кроветворные ткани. Трансплантация. 1968;6(2):230-247. [Friedenstein A. Ya., Petrakova K. V., Kurolesova A. I., Frolova G. P. bone marrow Heterotopy: analysis of progenitor cells for osteogenic and hematopoietic tissues. Transplantation. 1968;6(2):230-247 (in Russ.)].
18. Шагидулин М. Ю., Онищенко Н. А., Крашенинников М. Е., Никольская А. О., Ильинский И. М., Можейко Н. П., Волкова Е. А., Гичкун О. Е., Севастьянова В. И., Готье С. В. Аллогенные мезенхимальные стволовые клетки костного мозга в составе клеточно-инженерной конструкции с клетками печени создают толерантность клеткам печени при трансплантации. 2017;15(5). [Zagidulin M. Yu., Onishchenko N. A., Krasheninnikov M. E., Nikolskaya A. A., Ilinsky, I. M., Mazhejka N. P., Volkova E. A., Gichkun O. E., Sevastianov V. I., Gauthier S. V. Allogeneic mesenchymal stem cells of bone marrow in the composition of cell-engineering designs with the liver cells to create tolerance to the cells of the liver during transplantation. 2017;15(5) (in Russ.)].
19. Шахбазов А. В. Нейроиндуцированные мезенхимальные стволовые клетки в терапии заболеваний нервной системы. ВЕСЦ1 НАЦЫЯНАЛЬНАЙ АКАДЭМ11 НАВУК БЕЛАРУС1. СЕРЫЯ МЕДЫЦЫНСК1Х НАВУК. 2016;3:107-116. [Shakhbazau A. V. Neuroendocrine mesenchymal stem cells in treatment of diseases of the nervous system. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF BELARUS. SERIES OF MEDICAL SCIENCES. 2016;3:107-116 (in Russ.)].
20. Шахпазян Н. К., Астрелина Т. А., Яковлева М. В. Мезенхимальные стволовые клетки из различных тканей человека: биологические свойства, оценка качества и безопасности для клинического применения. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2012;7(1):23-33. [Shakhpazyan N. K., Astrelina T. A., Yakovleva M. V. Mesenchymal stem cells from different human tissues: biological properties, evaluation of quality and safety for clinical use. Cell Transplantology and tissue engineering. 2012;7(1):23-33 (in Russ.)].
21. Bianco P., Costantini M., Dearden L. C. et al. Alkaline phosphatase positive precursors of adipocytes in the human bone marrow. British journal of haematology. 1988;68:401-403.
22. Bianco P., Riminucci M., Gronthos S., Robey P. G. Bone marrow stromal stem cells: nature, biology and potential applications. Stem Cells. 2001;19:180-192.
23. Caplan A. I., Dennis J. E. Mesenchymal stem cells as trophic mediators. J. Cell Biochem. 2006;98:1076-1084.
24. Chen E. E., Tredget P. Y., Wu G., Wu Y. Paracrine factors of mesenchymal stem cells recruit macrophages and endothelial lineage cells and enhance wound healing. PLoS One. 2008; 3(4):e1886.
25. De Ugarte D. A., Alfonso Z., Zuk P. A. et al. Differential expressionof stem cellmobilizationassociated molecules on multi-lineage cells from adipose tissue and bone marrow. Immunol. Lett. 2003;89: 267-270.
26. Delorme B., Ringe J., Gallay N. et al. Specific plasma membrane protein phenotype of culture-amplified and native human bone marrow mesenchymal stem cells. Blood. 2008;111: 2631-2635.
27. Di Nicola M., Carlo-Stella C., Magni M. et al. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or non-specific mitogenic stimuli. Blood. 2002;99: 3838-3843.
28. Dominici M., Le Blanc K., Mueller I. et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006; 8(4):315-317.
29. Kern S., Eichler H. J., Stoeve H. J. et al. Comparative analysis of mesenchymal stem cells from bone marrow, umbilical cord blood, or adipose tissue. Stem cells. 2006;24 (5):1294-1301.
30. Le Blanc K., Ringden O. Immunomodulation by mesenchymal stem cells and clinical experience. J. Intern. Med. 2007;262:509-525.
31. Mosna F., Sensebe L., Krampera M. Human bone marrow and adipose tissue mesenchymal stem cells: a user's guide. Stem Cells Dev. 2010;19:1449-1470.
32. Perl L., Weissler A., Mekori Y. A., Mor A. Cellular therapy in 2010: focus on autoimmune and cardiac diseases. Isr. Med. Assoc. J. 2010;12(2):110-115.
33. Pittenger M. F., Mackay A. M., Beck S. C. et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science. 1999;284:143-147.
34. Ratajczak J., Wysoczynski M., Zuba-Surma E., Wang W., Kucia M., Yoder M.C., Ratajczak M. Z. Adult murine bone marrow-derived very small embryonic-like stem cells differentiate into the hematopoietic lineage after coculture over OP9 stromal cells. Experimental Hematology. 2011;39:225-237.
35. Schaffler A., Buchler C. Concise review: adipose tissue-derived stromal cells-basic and clinical implications for novel cell-based therapies. Stem Cells. 2007;25:818-827.
36. Secco M., Moreira Y. B., Zucconi E. et al. Gene expression profile of mesenchymal stem cells from paired umbilical cord units: cord is different from blood. Stem Cell Rev. 2009;5(4):387-401.
37. Tondreau T., Lagneaux L., Dejeneffe M. et al. Isolation of BM mesenchymal stem cells by plastic adhesion or negative selection: phenotype, proliferation kinetics and differentiation potential. Cytotherapy. 2004;6(4):372-379.
38. Tracy L. Webb, Jessica M. Quimby, Steven W. Dow In vitro comparison of feline bone marrow-derived and adipose tissue-derived mesenchymal stem cells. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2012;14:165-168.
39. Tran T. C., Kimura K., Nagano M. et al. Identification of human placenta-derived mesenchymal stem cells involved in re-endothelialization. J. Cell. Physiol. 2011;226(1):224-235.
40. Vija L., Farge D., Gautier J. F. et al. Mesenchymal stem cells: Stem cell therapy perspectives for type 1 diabetes // Diabetes Metab. 2009. №35 (2). P. 85-93.
41. Vogel W., Grunebach F., Messam C. A. et al. Heterogeneity among human bone marrow-derived mesenchymal stem cells and neural progenitor cells. Haematologica. 2003;88:126-133.
42. Wagner W., Bork S., Horn P. et al. Aging and Replicative Senescence Have Related Effect on Human Stem and Progenitor Cells. PloS ONE. 2009;4(6):1-13.
43. Wagner W., Bork S., Lepperdinger G., Joussen S., Ma N., Strunk D., Koch C. How to track cellular aging of mesenchymal stromal cells?. Aging. 2010;2(4):224-230.
44. Weiss L. Haemopoiesis in mammalian bone marrow. Ciba Found Symp. 1981;84: 5-21.
45. Wen Z., Zheng S., Zhou C. et al. Repair mechanisms of bone marrow mesenchymal stem cells in myocardial infarction. J. Cell. Mol. Med. 2011;15(5):1032-1043.
46. Yagi H., Soto-Gutierrez A., Parekkadan B. et al. Mesenchymal stem cells: Meshanisms of immunomodulation and homing.Cell Transplant. 2010;19(6):667-679.
47. Yamamotoy, FujitaM., Tanaka Y., KojimaI., Kanata-ni Y., Ishihara M.,TachibanaS. Lowoxygentension enhances proliferation andmaintainsstemnessofadiposetissue-derivedstromal cells. Biores. Open Access. 2013;2(3):199-205.
48. Zuk P. A., Zhu M., Ashjian P. et al. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells. Mol. Biol. Cell. 2002;13:4279-4295.
КАШТАНОВ АРТЕМ ДЕНИСОВИЧ - студент лечебного факультета, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), Россия.
КУСТАВИНОВА ЕКАТЕРИНА ВАЛЕРЬЕВНА - ассистент кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), Россия.
КАРТАШКИНА НАТАЛИЯЛЕВОНОВНА - доцент кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), Россия.
