CC BY
63
УДК 616-01/-099 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология
DOI: 10.37903/vsgma.2021.1.15
ИММУНОДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ © Усачева Н.Э., Мякишева Т.В., Новиков В.Е.
Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28 Резюме
Цель. Оценить результаты исследований по иммунодиагностике туберкулезной инфекции среди детского населения для оптимизации мероприятий по профилактике туберкулеза у детей.
Методика. Сбор, систематизация и анализ данных научной литературы и результатов собственных исследований по соответствующей проблеме.
Результаты. Для раннего выявления туберкулезной инфекции детям младше 8 лет проводят внутрикожную пробу с аллергеном туберкулезным очищенным - туберкулином (проба Манту). Детям 8-17 лет ставят пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР). Главным преимуществом пробы с АТР является отсутствие положительной реакции на БЦЖ вакцинацию. Чувствительность пробы составляет 98-100%, специфичность - 90-100%. Выявляемость туберкулеза среди детей и подростков с помощью пробы с АТР по сравнению с пробой Манту существенно выше. Кроме кожных тестов с аллергенами существуют диагностические тесты in vitro, основанные на высвобождении Т-лимфоцитами интерферона-гамма (interferon-gamma release assay). В России в качестве альтернативных методов иммунодиагностики туберкулеза разрешены к применению диагностикум T-SPOT.TB и Квантифероновый тест.
Заключение. Массовая иммунодиагностика детского населения позволяет формировать группы высокого риска по заболеванию туберкулезом. Кожные иммунологические тесты (проба с АТР, проба Манту) рассматриваются как основные в диагностике туберкулезной инфекции. У детей до 8 лет при проведении пробы Манту необходимо дифференцировать поствакцинальную (вакцина БЦЖ) и инфекционную аллергию. Туберкулезную инфекцию у детей чаще выявляют по сравнительному анализу динамики результатов иммунологической пробы.
Ключевые слова: туберкулезная инфекция, иммунодиагностика туберкулеза, проба Манту, аллерген туберкулезный рекомбинантный
IMMUNODIAGNOSTICS OF TUBERCULOSIS INFECTION IN CHILDREN Usacheva N.E., Myakisheva T.V., Novikov V.E.
Smolensk State Medical University, 28, Krups^j St., 214019, Smolensk, Russia
Abstract
Objective. To summarize the results of studies on the immunodiagnostics of tuberculosis infection among children in order to optimize measures for the prevention of tuberculosis in children.
Methods. Collection, systematization and analysis of data from the scientific literature and the results of own research on the relevant problem.
Results. For early detection of tuberculosis infection in children under 8 years of age, an intradermal test with a purified tuberculosis allergen - tuberculin (Mantoux test) is performed. Children aged 8-17 years are tested with the recombinant tuberculosis allergen (ATR). The main advantage of the ATR test is the absence of a positive reaction to BCG vaccination. The sensitivity of the sample is 98-100%, the specificity is 90-100%. The detection rate of tuberculosis among children and adolescents using the ATR test is significantly higher compared to the Mantoux test. In addition to skin tests with allergens, there are in vitro diagnostic tests based on the release of interferon-gamma (interferon-gamma release assay) by T-lymphocytes. In Russia, as an alternative method of immunodiagnostics of tuberculosis, the diagnosticum T-SPOT TB is allowed for use.
Conclusion. Mass immunodiagnostics of the child population allows the formation of high-risk groups for tuberculosis. Skin immunological tests (ATR test, Mantoux test) are considered as the main ones in the diagnosis of tuberculosis infection. In children under 8 years of age, when conducting a Mantoux test, it is necessary to differentiate between post-vaccination (BCG vaccine) and infectious allergies.
Tuberculosis infection in children is more often detected by a comparative analysis of the dynamics of the results of an immunological test.
Keywords: tuberculosis infection, tuberculosis immunodiagnostics, Mantoux test, tuberculosis recombinant allergen
Введение
Важным условием для успешной борьбы с распространением туберкулезной инфекции среди детского населения является ее раннее выявление, что позволяет своевременно проводить противоэпидемические мероприятия, назначать превентивную химиотерапию [17] и, тем самым, предотвращать дальнейшее инфицирование и активацию туберкулезного процесса [18]. Для раннего выявления инфицирования детей микобактерией туберкулеза (МБТ) наиболее часто используют методы иммунодиагностики (проба Манту, проба с АТР). Иммунодиагностику применяют также для контроля эффективности превентивной фармакотерапии детей с латентной туберкулезной инфекцией (ЛТИ). Однако результаты иммунодиагностики туберкулеза у детей могут различаться в зависимости от возраста ребенка и применяемого метода диагностики [13].
Цель работы - оценка результатов исследований по иммунодиагностике туберкулезной инфекции среди детского населения для оптимизации мероприятий по профилактике туберкулеза у детей.
Иммунодиагностика туберкулеза у детей
Действующая система организации раннего выявления туберкулезной инфекции у детей и подростков, основанная на массовом обследовании здорового населения, складывалась в течении нескольких десятков лет. Её основу составляет иммунодиагностика - совокупность диагностических тестов, позволяющих обнаружить реакцию иммунной системы на наличие микобактерий туберкулеза в организме человека. В настоящее время главной задачей, которую решает массовая иммунодиагностика детского населения, является формирование групп высокого риска по заболеванию туберкулезом и их дальнейшее комплексное обследование для исключения локальных форм туберкулеза [3].
Имеются отличия в иммунодиагностике туберкулеза у детей различного возраста, которые обусловлены особенностями клинической картины инфекции и возможностью сбора диагностического материала [1]. Детей младше 8 лет рекомендовано обследовать при помощи внутрикожной пробы с аллергеном туберкулезным очищенным в стандартном разведении -туберкулином (проба Манту). Биологическая активность диагностического препарата (регистрационный номер - ЛСР-002841/07) измеряется в туберкулиновых единицах. Действие туберкулина основано на выявлении клеточного иммунного ответа на специфические для МБТ антигены. Внутрикожное введение препарата с 2 туберкулиновыми единицами вызывает специфическую кожную реакцию, по которой в дальнейшем можно судить о присутствии в организме возбудителя туберкулезной инфекции.
В условиях плановой иммунизации детей вакциной для профилактики туберкулеза (вакцина БЦЖ) возникает необходимость в дифференциальной диагностике поствакцинальной и инфекционной аллергии [7]. Связано это с тем, что диагностический препарат (туберкулин) содержит в своем составе весь комплекс антигенов микобактерии туберкулеза. По этой причине туберкулезную инфекцию у детей чаще определяют по сравнительному анализу динамики результатов иммунологической пробы.
После постановки пробы Манту оценивают полученную реакцию. Иммунный ответ может быть отрицательным (полное отсутствие инфильтрата-папулы и гиперемии; уколочная реакция 0-1 мм); сомнительным (инфильтрат-папула 2-4 мм или только гиперемия любого размера без инфильтрата); положительным (инфильтрат-папула диаметром 5 мм и более). При этом положительная реакция в зависимости от размера папулы и наличия везикуло-некротической реакции, лимфангоита может быть слабоположительной (папула 5-9 мм), средней интенсивности или умеренной (папула 10-14 мм), выраженной (папула 15-16 мм), гиперергической (у детей и подростков папула 17 мм и более или папула любого размера при наличии везикуло-некротической реакции, лимфангоита, отсевов).
Среди детей 8-17 лет ежегодный скрининг рекомендовано проводить при помощи пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР) - препарат Диаскинтест® (регистрационный
номер - ЛСР-006435/08). Такой подход объясняется отсутствием необходимости отбора детей после 7 лет на ревакцинацию против туберкулеза, а также большой частотой обнаружения у детей положительных реакций на пробу Манту.
АТР в стандартном разведении представляет собой рекомбинантный белок, продуцируемый генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL21(DE3)/pCFP-ESAT, разведенный в стерильном изотоническом фосфатном буферном растворе, с консервантом (фенол). Препарат содержит два компонента, присутствующие в вирулентных штаммах микобактерий туберкулеза и отсутствующие в вакцинном штамме БЦЖ. Действие кожной пробы с АТР основано на выявлении клеточного иммунного ответа на специфические для МБТ антигены. Вводят диагностический препарат внутрикожно и наблюдают специфическую кожную реакцию. Частота положительных реакций у лиц, больных туберкулезом с активным процессом (чувствительность пробы), находится на высоком уровне (98-100%); частота отрицательных реакций у лиц, не инфицированных МБТ или излеченных от туберкулеза (специфичность), составляет 90-100%. Главное преимущество пробы с АТР - это отсутствие положительной реакции, связанной с БЦЖ вакцинацией.
Проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным позволяет диагностировать туберкулез с высокой вероятностью и проводить оценку активности процесса, выявлять лиц с высоким риском развития активного туберкулеза, проводить дифференциальную диагностику поствакцинальной и инфекционной аллергии, оценить эффективность противотуберкулезного лечения [7, 12].
Выделяют следующую градацию результатов диагностики с АТР: отрицательная - полное отсутствие инфильтрата и гиперемии или при наличии "уколочной реакции" до 2-3 мм (возможно в виде "синячка"); сомнительная - при наличии гиперемии любого размера без папулы; положительная - при наличии инфильтрата (папулы) любого размера. Положительные реакции уточняются и выделяют: слабо выраженную - при наличии инфильтрата размером до 5 мм; умеренно выраженную - при размере инфильтрата 5-9 мм; выраженную - при размере инфильтрата 10 мм и более; гиперергическую - при размере инфильтрата 15 мм и более, при везикуло-некротических изменениях и (или) лимангоите, лимфадените независимо от размера инфильтрата.
С момента регистрации препарата Диаскинтест® и начала его широкого использования в диагностике туберкулезной инфекции отечественными авторами выполнены сравнительные исследования эффективности теста с пробой Манту [8, 9]. Применение пробы Манту достоверно чаще выявляет активный туберкулез у детей. Диаскинтест® дает положительные результаты у детей с латентной туберкулезной инфекцией. Выявляемость инфицирования МБТ среди отобранных для дообследования детей и подростков повышается в десятки раз, если отбор проводится с помощью пробы с АТР, что позволяет оперативно организовывать профилактические мероприятия и в дальнейшем приводит к снижению заболеваемости туберкулезом [2, 6, 18].
Иммунодиагностику с целью профилактики туберкулеза у детей без вакцинации, с сахарным диабетом, язвенной болезнью, хроническими неспецифическими заболеваниями бронхолегочной и мочевыводящей систем в анамнезе, ВИЧ-инфицированных проводят 2 раза в год. Это позволяет повысить эффективность работы по раннему выявлению туберкулеза в общей лечебной сети. Кожные иммунологические тесты рассматриваются как основные в диагностике туберкулезной инфекции у детей старшего возраста и подростков [15]. Однако, по данным литературы, у детей старшего возраста и подростков с помощью этих тестов заболеваемость выявляется не более чем в 25% случаев [13].
Кроме кожных тестов с аллергенами в нашей стране разрешены к применению современные диагностические тесты in vitro, основанные на высвобождении Т-лимфоцитами интерферона-гамма (ИНФ-у). В международной практике метод называется interferon-gamma release assay (IGRA). Одним из зарегистрированных и разрешенных к применению в нашей стране является T-SPOT.TB. Исследованиями подтверждена практическая значимость проб на высвобождение ИНФ-у. Лица с положительным ответом на такой тест заболевают туберкулезом в течение последующих лет чаще, чем туберкулиноположительные. Принимая во внимание механизм действия теста T-SPOT.TB, можно предположить, что он дает меньше ложноположительных и ложноотрицательных реакций. Метаанализ научных исследований в 2010 г. продемонстрировал чувствительность и специфичность для T-SPOT.TB - 92,1% и 98,3%, а для пробы с АТР - 77-90% и 81-98% соответственно [16]. Наряду с высокой чувствительностью и специфичностью данный диагностикум достаточно дорогостоящий. В нашей стране он относится к альтернативным методам иммунодиагностики туберкулеза.
Другим альтернативным методом диагностики туберкулезной инфекции является Квантифероновый тест (QuantiFERON®-TB Gold). По механизму действия, как и T-SPOT.TB, он также относится к методу IGRA. Тест имеет ряд преимуществ перед кожными пробами. В многочисленных исследованиях была доказана его высокая диагностическая информативность [5, 19, 20].
Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о том, что все применяемые в настоящее время методы иммунодиагностики туберкулеза у детей показывают достаточно высокую эффективность на разных этапах туберкулезного процесса и могут быть рекомендованы к использованию в клинической практике. Вместе с тем «эталонного» метода для определения состояния латентной туберкулезной инфекции у детей до сих пор нет [3]. Для повышения выявляемости инфицирования организма ребенка микобактерией туберкулеза целесообразно сочетать постановку тестов in vivo и in vitro в сложных и спорных случаях диагностики туберкулеза у детей [5]. Раннее выявление инфицирования детского организма микобактерией туберкулеза дает возможность формировать группы высокого риска и своевременно проводить сбалансированную превентивную противотуберкулезную химиотерапию [17] и сопутствующую корригирующую фармакотерапию [4, 10, 11, 14]. В совокупности с другими противоэпидемическими мероприятиями это позволяет предотвратить активацию туберкулезного процесса и снизить заболеваемость туберкулезом детского населения.
Заключение
Для раннего выявления туберкулезной инфекции у детей проводится массовая иммунодиагностика, что позволяет формировать группы высокого риска по заболеванию туберкулезом. Детям младше 8 лет проводят внутрикожную пробу с аллергеном туберкулезным очищенным в стандартном разведении - туберкулином (проба Манту). При этом возникает необходимость в дифференциальной диагностике поствакцинальной (вакцина БЦЖ) и инфекционной аллергии, так как диагностический препарат (туберкулин) содержит в своем составе весь комплекс антигенов микобактерии туберкулеза. Поэтому туберкулезную инфекцию у детей чаще определяют по сравнительному анализу динамики результатов иммунологической пробы.
Детям 8-17 лет проводят диагностические пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР) - препарат Диаскинтест®. Это объясняется отсутствием необходимости отбора детей после 7 лет на ревакцинацию против туберкулеза, а также большой частотой обнаружения у детей положительных реакций на пробу Манту. Главное преимущество пробы с АТР - это отсутствие положительной реакции, связанной с БЦЖ вакцинацией. Чувствительность пробы с АТР составляет 98-100%, специфичность - 90-100%. Выявляемость туберкулеза среди детей и подростков с помощью пробы с АТР повышается в десятки раз.
Кожные иммунологические тесты рассматриваются как основные в диагностике туберкулезной инфекции у детей. Кроме кожных тестов с аллергенами существуют диагностические тесты in vitro, основанные на высвобождении Т-лимфоцитами интерферона-гамма (interferon-gamma release assay, IGRA). В нашей стране разрешены к применению диагностикум T-SPOT.TB и Квантифероновый тест. Однако, несмотря на высокую чувствительность и специфичность, данные диагностикумы относятся к альтернативным методам иммунодиагностики туберкулеза. В сложных и спорных случаях диагностики туберкулеза у детей целесообразно сочетать постановку иммунологических тестов in vivo и in vitro и оценивать результаты иммунодиагностики в динамике.
Литература (references)
1. Аксенова В.А., Стерликов С.А., Белиловский Е.М. и др. Эпидемиология туберкулеза у детей // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. - 2019. - №1. - С. 8-43. doi: 10.24411/2312-2935-2019-10002. [Aksenova V.A., Sterlikov S.A., Belilovskii E.M. i dr. Sovremennye problemy zdravookhraneniya i meditsinskoi statistiki. Current problems of health care and medical statistics. -2019. - N1. - P. 8-43. (in Russian)]
2. Баронова О.Д., Одинец В.С., Моисеева Н.Н. и др. Отдаленные результаты применения кожной пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным для выявления туберкулеза в Ставропольском крае // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2019. - Т.97, №5. - С. 22-27. [Baronova O.D., Odinets V.S., Moiseeva N.N. i dr. Tuberkulez i bolezni legkikh. Tuberculosis and Lung Diseases. - 2019. - V.97, N5. - P. 22-27. (in Russian)]
3. Бородулина Е.А. Скрининг туберкулезной инфекции. Современные рекомендации // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2017. - Т.49, №2. - С. 29-33. [Borodulina E.A. Allergologiya i immunologiya v pediatrii. Allergology and Immunology in Paediatrics. - 2017. - V.49. - N2. - P. 29-33. (in Russian)].
4. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Антигипоксанты: возможные механизмы действия и клиническое применение // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2011. - Т.10, №4. - С. 4357. [Levchenkova O.S., Novikov V.E. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. Bulletin of the Smolensk State Medical Academy. - 2011. - V.10, N4. - Р. 43-57. (in Russian)]
5. Лозовская М.Э., Белушков В.В., Гурина О.П. и др. Сопоставление лабораторных тестов Quantiferon, Тубинферон и Диаскинтеста у детей с туберкулезной инфекцией // Клиническая лабораторная диагностика. - 2016. - Т.61, №12. - С. 838-842. [Lozovskaya M.E., Belushkov V.V., Gurina O.P. et al. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. - 2016. - V.61, N12. - P. 838-842. (in Russian)]
6. Машурова О.О., Трун Е.В., Мякишева Т.В. Эффективность иммунодиагностики с помощью пробы Манту и Диаскинтеста у детей до 7 лет после первичного инфицирования // Смоленский медицинский альманах. - 2019. - №1. - С. 189-191. [Mashurova O.O., Trun E.V., Myakisheva T.V. Smolenskii meditsinskii al'manakh. Smolensk medical almanac. - 2019. - N1. - P. 189-191. [in Russian].
7. Михеева И.В., Бурдова Е.Ю., Мельникова А.А. Сравнительная оценка методов аллергодиагностики туберкулеза у детей // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. - 2016. - Т.88, №3. - С. 41-44. [Mikheeva I.V., Burdova E.Yu., Mel'nikova A.A. Epidemiologiya i Vaktsinoprofilaktika. Epidemiology and Vaccinal Prevention. - 2016. - V.88, N3. - P. 41-44. (in Russian)]
8. Мякишева Т.В., Фролова Ю.В., Пушкарева О.Б. Роль скрининговых обследований детского населения на туберкулезную инфекцию // Смоленский медицинский альманах. - 2017. - №3. - С. 55-62. [Myakisheva T.V., Frolova Yu.V., Pushkareva O.B. Smolenskii meditsinskii al'manakh. Smolensk medical almanac. - 2017. -N3. - P. 55-62. [in Russian]
9. Мякишева Т.В., Рашкевич Е.Е., Авдеева Т.Г. Оптимизация применения кожных тестов для диагностики и оценки эффективности лечения различных форм туберкулезной инфекции у детей // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2018. - Т.17, №4. - С. 101-106. [Myakisheva T.V., Rashkevich E.E., Avdeeva T.G. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. Vestnik of the Smolensk State Medical Academy. - 2018. - V.17, N4. - P. 101-106. [in Russian]
10. Новиков В.Е., Илюхин С.А. Влияние гипоксена на эффективность кислоты ацетилсалициловой при остром воспалении // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т.76, №4. - С. 32-35. [Novikov V.E., Ilyuhin S.A. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. - 2013. - V.76, N4. - P. 32-35. (in Russian)]
11. Новиков В.Е., Климкина Е.И. Влияние гипоксена на морфо-функциональное состояние печени при экзогенной интоксикации // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т.72, №5. - С. 4345. [Novikov V.E., Klimrina E.I. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. - 2009. - V.72, N5. - P. 43-45. (in Russian)]
12. Овсянкина Е.С, Губкина М.Ф., Панова Л.В., Юхименко Н.В. Методы скрининга туберкулезной инфекции у детей и их роль в формировании групп риска и диагностике заболевания // Российский педиатрический журнал. - 2017. - Т.20, №2. - С. 108-115. [Ovsyankina E.S, Gubkina M.F., Panova L.V., Yukhimenko N.V. Rossiiskii pediatricheskii zhurnal. The Russian Pediatric Journal. - 2017. - V.20, N2. - P. 108-115. (in Russian)]
13. Овсянкина Е.С., Панова Л.В., Хитева А.Ю., Виечелли Е.А. Причины поздней диагностики туберкулеза у подростков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т.64, №1. - С. 76-80. [Ovsyankina E.S., Panova L.V., Khiteva A.Yu., Viechelli E.A. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. - 2019. - V.64, N1. - P. 76-80. (in Russian)]
14. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Активные формы кислорода в физиологии и патологии клетки // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2015. - Т.14. - №2. - С. 13-22. [Pozhilova E.V., Novikov V.E., Levchenkova O.S. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. Bulletin of the Smolensk state medical Academy. - 2015. - V.14, N2. - P. 13-22. (in Russian)]
15. Скрининговое обследование детей и подростков с целью выявления туберкулезной инфекции. Методическое руководство МЗ РФ. - 2018. - 39 с. [Skriningovoe obsledovanie detej i podrostkov s celju vyjavlenija tuberkuleznoj infekcii. Metodicheskoe rukovodstvo MZ RF. Screening examination of children and adolescents in order to detect tuberculosis infection. Methodological guide of the Ministry of Health of the Russian Federation. - 2018. - 39 p. (in Russian)].
16. Тюлькова Т.Е., Косарева О.В., Скорняков С.Н., Фадина О.В. Особенности диагностики латентной туберкулезной инфекции у детей // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2018. - Т.96, №6. - С. 67-68. [Tyul'kova T.E., Kosareva O.V., Skornyakov S.N., Fadina O.V. Tuberkulez i bolezni legkikh. Tuberculosis and Lung Diseases. - 2018. - V.96, N6. - P. 67-68.. (in Russian)].
17. Усачева Н.Э., Новиков В.Е., Мякишева Т.В. и др. Структурные изменения российского фармацевтического рынка противотуберкулезных препаратов // Обзоры по клинической фармакологии и
лекарственной терапии. - 2020. - Т.18, №3. - С. 245-254. [Usacheva N.E., Novikov V.E., Myakisheva T.V. i dr. Obzory po klinicheskoi farmacologii i lekarstvennoi terapii. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. - 2020. - V.18, N3. - P. 245-254. (in Russian)]
18. Фролова Ю.В., Мякишева Т.В. Скрининговые обследования детского населения на туберкулезную инфекцию и их эффективность // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2017. -Т.16, №1. - С. 148-152. [Frolova Yu.V., Myakisheva T.V. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. Vestnik of the Smolensk State Medical Academy. - 2017. - V.16, N1. - P. 148-152. (in Russian)].
19. Bae W., Park K.U., Song E.Y. et al. Comparison of the Sensitivity of QuantiFERON-TB Gold In-Tube and T-SPOT.TB According to Patient Age // PLoS ONE. - 2016. - V.11, N6. - e0156917.
20. Venkatappa T.K., Punnoose R., Katz D.J. et al. Comparing QuantiFERON-TB Gold Plus with other tests to diagnose Mycobacterium tuberculosis infection // Journal of Clinical Microbiology. - 2019. - V.57, N11. -e00985-19.
Информация об авторах
Усачева Наталья Эдуардовна - ассистент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: nusacheva951@gmail.com
Мякишева Татьяна Владимировна - доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: pulmonol@ smolgmu.ru
Новиков Василий Егорович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: farmfpk@smolgmu.ru
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
