CC BY
38
УДК 616-002.5-053.2-078
I ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОДИАГНОСТИКИ С ПОМОЩЬЮ ПРОБЫ МАНТУ И диаскин ТЕСТА У детей до 7 лет после первичного инфицирования
Машурова О.О., Трун Е.В., Мякишева Т.В.
Научный руководитель - д.м.н., доцент Мякишева Т.В.
Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28. [email protected] Россия, 214019, Смоленск, ул. Кирова, 38. [email protected] Машурова О.О.
Резюме: проведен ретроспективный анализ 50 амбулаторных карт пациентов Смоленского противотуберкулезного клинического диспансера с целью оценки эффективности иммунодиагностики с помощью пробы Манту и аллергена туберкулезного рекомбинантного (Диаскинтеста) для выявления виража и исключения туберкулезной инфекции у детей до 7 лет в дальнейшем. Результаты показали, что через год после момента первичного инфицирования микобактериями туберкулеза проба Манту нарастает, а в последующие годы никогда не становится отрицательной, следовательно, дети не подлежат ревакцинации БЦЖ и для них актуальным становится исключение возникновения локальных форм туберкулеза. Одним из методов предупреждения развития локальной формы туберкулеза у детей является химиопрофилактика. После проведения рациональной химиопрофилактики происходит достоверное снижение иммунологических проб уже через 3-6 месяцев, причем Диаскинтест снижается достоверно в большей степени, чем проба Манту.
Ключевые слова: вираж, химиопрофилактика, иммунодиагностика, проба Манту, Диаскинтест, аллерген туберкулезный рекомбинантный.
I EFFICIENCY OF IMMUNE DIAGNOSTICS USING MANTOUX TEST AND DIASKIN TEST IN CHILDREN UNDER 7 YEARS AFTER PRIMARY INFECTION
Mashurova O.O., TrunE.V.,Myakisheva T.V.
Scientific adviser - MD, associate professor Myakisheva TV.
Smolensk State Medical University, Russia, 214019, Smolensk, ul. Krupskaya, 28
[email protected] - Mashurova O. O.
Abstract. A retrospective analysis of 50 outpatient records of patients from the Smolensk TB Clinical Dispensary was conducted to evaluate the effectiveness of immunodiagnostics using a Mantoux test and a recombinant tuberculosis allergen (Diaskintest) to detect virage and exclude tuberculosis infection in children under 7 years later. The results showed that one year after the moment of primary infection with Mycobacterium tuberculosis, the Mantoux test increases, and in subsequent years it never becomes negative, therefore, children are not subject to revaccination ofBCG andfor them the exclusion of the occurrence of local tuberculosis becomes relevant. One ofthe methodsfor preventing the development of a localform oftuberculosis in children is chemoprophylaxis. After performing rational chemoprophylaxis, there is a significant decrease in immunological samples after 3-6 months, and Diaskintest decreases significantly more than the Mantoux test.
Key words: virage, chemoprophylaxis, immunodiagnostics, Mantoux test, Diaskintest, recombinant tuberculous allergen.
Введение.
В Российской Федерации согласно действующим нормативным документам всем детям с целью раннего выявления туберкулезной инфекции ежегодно проводится иммунодиагностика, начиная с 12-месячного возраста [1, 4]. Детям до 7 лет она осуществляется с помощью пробы Манту с 2ТЕ ППД-Л, которая, несмотря на простоту и доступность, обладает низкой чувствительностью и после момента первичного инфицирования микобактериями туберкулеза (МБТ) на основании результатов только данной пробы сложно исключить локальную форму туберкулеза [6].
Кроме того, нет четких критериев оценки эффективности химиопрофилактики (ХП) по результатам иммунологических проб в динамике.
Существующая в детском возрасте проблема диагностики туберкулезной инфекции определяет актуальность данного исследования, что позволило сформулировать цель.
Цель исследования - оценить эффективность иммунодиагностики с помощью пробы Манту и аллергена туберкулезного рекомбинантного (АТР) для выявления виража и исключения туберкулезной инфекции в дальнейшем у детей в возрасте до 7 лет.
Материалы и методы. Методом сплошной выборки проанализировано 50 амбулаторных карт пациентов Смоленского областного противотуберкулезного клинического диспансера. Среди пациентов мальчиков было 46% (n=23), девочек 54% (n=27). Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ Statistic 10,0 (StatSoft, RU). Для оценки значимости различий применялся метод доверительных интервалов, критерий Стьюдента - t, число степеней свободы - df. Также учитывалась величина M±m, где М - выборочное среднее, m (SEM) -ошибка среднего, n - объем выборки. Статистически значимыми считались значения критериев и коэффициентов, соответствующие р<0,05, где p - достигнутый уровень значимости.
Результаты исследования и их обсуждение. В изучаемой группе пациентов проведена оценка эффективности вакцинации БЦЖ на основании размеров поствакцинального знака, с учетом того, что достаточным считается размер поствакцинального рубца от 5 до 10мм, а также данных иммунодиагностики в последующие после вакцинации годы [1]. Получены следующие результаты: в 88% (n=44) вакцинация БЦЖ проведена эффективно (рубец 5-10мм, поствакцинальная аллергия в последующие годы после вакцинации), в 12%(n=6) случаев вакцинация неэффективна, из них у 8%(n=4) зарегистрированы недостаточные размеры вакцинального знака, а у 4%(n=2) поствакцинальный знак отсутствовал.
Впервые положительная туберкулиновая проба после отрицательной является классическим проявлением «виража» туберкулиновых реакций и свидетельствует о проникновении в организм ребенка МБТ [2]. На момент
проведения исследования 6%(n=3) детей были с виражом, 78%(n=39) с гиперергическими пробами и 16%(n=8) с усиливающейся чувствительностью к туберкулину. При тщательном сборе анамнеза и оценке результатов обследования окружения контакт у детей с больными различными формами туберкулеза установлен в 8%(n=4) случаев.
У всех направленных пациентов проанализированы результаты представленных иммунологических проб по годам с целью установления, в каком возрасте произошло инфицирование МБТ [5]. Установлено, что вираж туберкулиновой чувствительности по пробе Манту с 2ТЕ ППД-Л в возрасте 0-4 лет зарегистрирован у 28%(n=14), 5-7 лет - у 72%(n=36) пациентов. Таким образом, большинство детей инфицируются МБТ в дошкольном возрасте. Вираж туберкулиновых проб у детей раннего возраста, как правило, отмечается именно в том случае, если имела место неэффективная вакцинация против туберкулеза. Большой удельный вес впервые инфицировавшихся МБТ детей приходится на возраст снижения или отсутствия иммунного ответа, обеспеченного БЦЖ-вакциной, то есть 5-7 лет.
Реакция на пробу Манту с 2ТЕ ППД-Л может быть: отрицательной - при наличии только уколочной реакции (01 мм); сомнительной - при наличии инфильтрата (папулы) 2-4 мм или гиперемии любого размера без инфильтрата; положительной нормергической - папула от 5 до 16 мм; положительной гиперергической - папула от 17 мм и более, наличие везикуло-некротических реакций, лимфаденита и лимфангоита независимо от размера папулы [3].
В момент виража положительная гиперергическая чувствительность к туберкулину по пробе Манту зарегистрирована лишь у 8%(n=4) детей, соответственно положительная нормергическая чувствительность отмечалась у 92%(n=46) детей.
Была изучена динамика туберкулиновой чувствительности в последующие годы после виража. Установлено, что через год после виража доля положительной нормергической чувствительности снижется до 78%(n=39) за счет прироста гиперергии до 22%(n=11).
Кроме того, в первый год после виража по пробе Манту у 64%(n=32) детей происходит нарастание туберкулиновой чувствительности, у 22%(n=11) детей - снижение, и, наконец, у 14%(n=7) остается монотонная чувствительность.
Реакция на пробу с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении может быть: отрицательной - при полном отсутствии инфильтрата и гиперемии или при наличии уколочной реакции до 2 мм или «синяка» до 1-3 мм в диаметре; сомнительной - при наличии гиперемии без инфильтрата; положительной нормергической - при наличии инфильтрата (папулы) до 14 мм; положительной гиперергической - инфильтрат 15 мм и более, а также везикуло-некротические реакции, лимфангоит, независимо от размера инфильтрата [3].
Оценка динамики пробы с АТР показывает ее нарастание достоверно в меньшем проценте случаев по сравнению с пробой Манту - 29%, n=l5 (p=0,001, t = 3,7; df = 97), а снижение достоверно в большем проценте случаев - 65%, n=32 (p=0,001, t = 4,8; df = 97), и наконец, монотонная чувствительность установлена в 6%, n=3 случаев, что достоверно не отличалось от пробы Манту (р>0,05).
Также установлено, что увеличение результатов пробы с Диаскинтестом, как правило, сопровождалось выявлением специфических изменений при спиральной компьютерной томографии органов грудной полости в 18%(n=9) случаев, либо имело место у детей, которым не проводилась химиопрофилактика или ее курс был недостаточно длительным в 11%(n=6).
Методом доверительных интервалов определено, что на момент виража средний размер папулы по пробе Манту составил М:=12,4±0,5 мм, а через год после виража средний размер папулы по пробе Манту установлен М2=14,1±0,6 мм. Таким образом, мы видим, что проба Манту не только не снижается, а даже достоверно нарастает после момента первичного инфицирования (р=0,03; ДИ1 [10,9;13,9]; ДИ [12,3;15,9]). Детям с нарастанием туберкулиновой чувствительности показана постановка пробы с АТР и при её положительном результате спиральная компьютерная томография органов грудной клетки для исключения локальной формы туберкулеза.
После исключения заболевания всем пациентам группы риска для предотвращения его реализации в заболевание была показана химиопрофилактика (ХП). Проведение ХП регламентируют Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей [4]. При постановке иммунологической пробы с АТР на начало проведения ХП положительная гиперергическая проба регистрируется в 42% случаев(п=21), положительная нормергическая в 58%(n=29).
ХП проводится двумя противотуберкулезными препаратами при отсутствии или наличии одного-двух факторов риска и сомнительной и слабоположительной чувствительности на пробу с АТР - сроком 3 месяца, а при наличии двух и более факторов риска и положительной или гиперегической чувствительности на пробу с АТР - сроком 6 месяцев. По результатам изучения медицинской документации превентивная химиотерапия одним противотуберкулезным препаратом сроком на 3 месяца была назначена в 24%(n=12) случаев, двумя противотуберкулезными препаратами сроком на 3 месяца в 48%(n=24). Курс ХП длительностью 6 месяцев был назначен одному пациенту. Повторные курсы ХП были назначены 60%(n=30) пациентов, в результате они получили, по сути, шестимесячный курс. Отказ родителей (законных представителей) от ХП выявлен в 22%(n=11) случаев, из них документированный отказ в 30%(n=15) случаев, а 70%(n=35) пациентов «пассивно» отказались от ХП, не являясь за препаратами.
Главным критерием эффективности превентивной химиотерапии является отсутствие заболевания туберкулезом в дальнейшем. Но непосредственно после курса ХП оценить эффективность возможно только по результатам иммунологических проб в динамике.
После проведения назначенного курса ХП через 3-6 месяцев достоверно установлено уменьшение средних размеров папулы по пробе Манту - М1=14,5±0,5мм, М2=13,1±0,6мм (p=0,03; ДИ1[13,0;16,1]; ДИ2[11,4;14,9]). Также отмечается достоверное уменьшение средних размеров папулы по пробе с АТР, которое было достоверно более значительным - М1=14,0±0,9мм; М2=11,4±0,9 (p=0,02; ДИ1[11,4; 16,6]; дИ2[8,8;13,9]).
Также достоверно утверждать о снижении иммунологических проб можно спустя 12 месяцев после химиопрофилактики: средний размер папулы по пробе Манту составил М:=14,9±0,6мм, М2=13,6±0,6 (p=0,04; ДИ:[13,1;16,8]; ДИ2[11,9;15,3]), а по пробе с АТР уменьшение среднего размера папулы было более выраженным -М:=14,9±1,2мм, М2=11,2±0,9 (p=0,02; ДИ:[11,3; 18,4]; ДИ2[8,5;13,9]). Спустя 24 месяца продолжилось дальнейшее снижение среднего размера папулы пробы Манту М1=15,8±0,7; М2=11,8±0,5 мм, (p=0,001; ДИ:[13,6; 17,9]; ДИ2[10,3;13,4]), средний размер папул по пробе с АТР снизился еще более значимо М:=15,4±1,4мм; М2=8,4±1,1 (p=0,003;
ДИ1[11,3; 19,5] ДИ2[4,9;11,7]). По данным расчетам видно, что после рационально подобранного курса ХП практически всегда происходит снижение размеров иммунологических проб, однако снижение пробы с АТР более выражено, чем пробы Манту.
На момент начала проведения превентивной ХП при сравнении исходного размера папулы по пробе Манту М1=14,2±0,5мм с размером папулы при постановке пробы с АТР М2=13,7±0,9мм мы видим, что размер папулы по пробе с АТР меньше, однако эти различия недостоверны (р=0,08; ДИ1 [12,6;15,9]; ДИ2 [10,9;16,5]), вероятно, за счет большого удельного веса гиперергических проб по ДСТ.
Оценка динамики сразу двух иммунологических проб: пробы Манту и АТР показала достоверно зависимое их снижение после ХП к 3-6 месяцу (M:=13,3±0,9 мм, М=9,9±1,0мм; p=0,018; ДИ1 [10,7;15,9]; ДИ2 [6,7;13,]), к 12 месяцу (М1=14,0±0,8мм, М2=11,6±1,2мм; p=0,00001; ДИ1 [11,6;16,4]; ДИ2 [7,8;15,3]), и к 24 месяцу (М:=13,7±0,8мм, М2=10,7±0,8мм; p=0,00002; ДИ1 [11,1;16,2]; ДИ2 [8,2;13,1]), причем проба с АТР снижается более значительно что свидетельствует о её большей чувствительности.
Примечательно, что при раннем назначении ХП проба с АТР в 10%(n=5) случаев становится отрицательной, как правило, через 6 месяцев, тогда как проба Манту снижается менее значительно и никогда не переходит в отрицательную. Среди пациентов, прошедших химиопрофилактику локальных форм туберкулеза не зарегистрировано, что доказывает эффективность проведенной превентивной терапии.
Заключение. Установлено, что через год после момента первичного инфицирования микобактериями туберкулеза проба Манту нарастает, а в последующие годы никогда не становится отрицательной, следовательно, дети не подлежат ревакцинации БЦЖ и для них актуальным становится исключение локальных форм туберкулеза. Для исключения возникновения локальных форм туберкулеза более специфичной является проба с АТР, которая и рекомендована таким пациентам в дальнейшем.
После проведения рациональной химиопрофилактики происходит достоверное снижение иммунологических проб уже через 3-6 месяцев, причем Диаскинтест снижается достоверно в большей степени, чем проба Манту.
Литература
1. Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Севостьянова Т.А., Клевно Н.И. Туберкулез у детей в России и задачи фтизиатрической и общей педиатрической службы по профилактике и раннему выявлению заболевания //Туберкулез и болезни легких. 2014;(з):40-46.
2. Мишин В.Ю., Завражнов С.П., Митронин А.В., Григорьев Ю.Г. - Фтизиатрия - «ГЕОТАР Медиа» 2015. - С.238-243.
3. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 29 декабря 2014 г. №2 951 "Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания"
4. Федеральные клинические рекомендации «Латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) у детей». Утверждены Общероссийской общественной организацией «Российское общество фтизиатров»
5. Яблонский П.К. - Фтизиатрия. Национальные клинические рекомендации. - «ГЕОТАР Медиа» 2016. - С.71-72.
6. http://www.dissercat.com/contenl/sovershenstvovanie-diagnostiki-i-profilaktiki-tuberkuleznoi-infektsii-u-detei-starshego-vozr
