CC BY
77
№ 3 - 2011 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.248+616.441]-612.017.1
ИММУННЫЙ СТАТУС У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
/ 17 1
Н.В. Попова , Л.М. Куделя ’ , И.А. Бондарь
]ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития» (г. Новосибирск)
2ГБУЗ НСО «Государственная новосибирская областная клиническая больница»
(г. Новосибирск)
Целью исследования явилось сравнительное изучение иммунологического статуса больных бронхиальной астмой (БА), имеющих заболевания щитовидной железы и без сочетанной патологии. В проспективном исследовании был изучен уровень таких цитокинов, как интерлейкина-1Р, -4, -6, ФНО-а (фактор некроза опухоли), у-интерферона у 30-ти больных БА в сочетании с патологией щитовидной железы и у 23-х больных с изолированной БА. Полученные данные показали, что иммунный статус больных БА характеризуется значительным повышением таких цитокинов, как интерлейкина-1Р, -6 и у-интерферона. Наибольшие изменения иммунного статуса наблюдаются у больных БА в сочетании с тиреотоксикозом и с зобом без нарушения функции щитовидной железы: повышаются интерлейкин-1р, -4, -6, ФНО-а, у-интерферон.
Ключевые слова: бронхиальная астма, гипотиреоз, тиреотоксикоз, зоб щитовидной железы, цитокины
Попова Надежда Валерьевна — очный аспирант кафедры внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития», e-mail: nadezda@bk.ru
Куделя Любовь Михайловна — доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития», заведующая пульмонологическим отделением ГБУЗ НСО «Государственная новосибирская областная клиническая больница», e-mail: nadezda@bk.ru
Бондарь Ирина Аркадьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития», e-mail: nadezda@bk.ru
Введение. Бронхиальная астма (БА) — хроническое заболевание дыхательных путей, основным патогенетическим механизмом которого является гиперреактивность
бронхов, обусловленная воспалением, а основным клиническим проявлением — приступ удушья (преимущественно экспираторного характера) вследствие бронхоспазма, гиперсекреции и отёка слизистой оболочки бронхов [2, 3]. Распространенность
БА в современном обществе постоянно возрастает, что объясняется наличием экологических проблем, использованием огромного спектра различных химических веществ в быту, нередко бесконтрольным применением лекарственных средств и другими неблагоприятными факторами, экзогенно и эндогенно воздействующими на организм [2, 3]. В настоящее время изучается роль цитокинов в патогенезе БА [4]. При БА выявлено повышенное содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкина-1Р (ИЛ-1Р), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-5 (ИЛ-5), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерлейкина-13 (ИЛ-13) и снижение противовоспалительных цитокинов: у-интерферона (ИФН-у),
интерлейкина-10 (ИЛ-10), интерлейкина-12 (ИЛ-12) в период обострения БА. По данным
Н. К. Дюсембаева и соавт. (2006), содержание интерлейкинов в крови обследованных больных БА зависело от тяжести течения заболевания. Наиболее значительные нарушения гуморальной регуляции системы иммунитета было выявлено у больных БА тяжёлого течения. Поздняя фаза иммунного ответа при БА обычно завершается через 6-8 ч, однако гиперреактивность бронхов может сохраняться в течение 3-5 дней. Такое состояние поддерживается способностью тучных клеток продуцировать ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-5 в течение 72 ч. Кроме того, продукция ими ИЛ-3, ИЛ-10, ИЛ-13 может поддерживать воспаление бесконечно долго [4, 5].
Заболеваемость щитовидной железы у жителей Российской Федерации за последние 10 лет возросла вдвое [1, 3]. На фоне изменения функциональных состояний щитовидной железы происходит стимуляция или угнетение иммунной системы [4]. Нарушения функции щитовидной железы также сопровождается изменением цитокинового спектра. В эксперименте отмечено, что трийодтиронин в культуре клеток существенно увеличивает экспрессию молекул межклеточной адгезии 1САМ-1, клеточного поверхностного гликопротеина, играющего важную роль в воспалительных и аллергических реакциях. Экспрессия молекул адгезии возрастает при увеличении синтеза провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а. Таким образом, на фоне тиреотоксикоза наблюдается повышение в сыворотке крови ряда провоспалительных цитокинов. Наиболее изученными являются: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а [4]. Для других заболеваний щитовидной железы (нетоксические узловые формы зоба без функциональных нарушений щитовидной железы) в отличие от аутоиммунных патологий щитовидной железы характерно абсолютное увеличение числа клеток с маркером CD16+, что подтверждает значение факторов неспецифической защиты в развитии иммунного воспаления.
Несмотря на многочисленные данные по изучению иммунного статуса у больных БА и у больных с заболеваниями щитовидной железы, отсутствуют сведения об иммунном статусе при сочетании БА с заболеваниями щитовидной железы. Известно, что при тяжёлых заболеваниях (инфекция, воспаление, тяжелая травма, состояние после хирургической операции или длительной интенсивной терапии) у больных
с компенсированным гипотиреозом повышается уровень ИЛ-6, при этом наблюдается его обратная корреляция с уровнем трийодтиронина [4]. ИЛ-6 может играть важную роль в уменьшении концентрации трийодтиронина в сыворотке у пациентов с заболеваниями, характеризующимися сильным воспалением и активацией иммунной системы. Данный эффект может быть обусловлен изменением активности фермента йодотиронин-5-дийодиназы, производящей отщепление йода от молекулы тироксина. Активность этого фермента уменьшают ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-ф. Также ИЛ-6 подавляет секрецию тиреотропного гормона [5].
Цель исследования: сравнительное изучение иммунологического статуса
больных БА в сочетании с заболеваниями щитовидной железы и без сочетанной патологии.
Материал и методы исследования. В проспективном исследовании был изучен иммунологический статус у 53-х больных БА. Из них 30 больных БА имели заболевание щитовидной железы и составили основную группу исследования (группа 1), а 23 больных имели изолированную БА и составили группу сравнения (группа 2). Все больные находились на лечении в пульмонологическом отделении Государственной новосибирской областной клинической больницы (ГНОКБ). Первая группа подразделялась на 3 подгруппы. Группу с гипотиреозом (подгруппу 1А) составили
11 больных, средний возраст 56,65 ± 8,14 года; группу с тиреотоксикозом (подгруппу 1В) — 7 больных, средний возраст 50,22 ± 13,26 года и группу с зобом без
функциональных изменений щитовидной железы (подгруппу 1С) — 12 больных, средний возраст 55,13 ± 8,01 года. Группа с изолированной БА (группа 2) представлена 23-мя пациентами в возрасте 52,22 ± 9,68 года. В исследование не включались пациенты с другими сопутствующими заболеваниями, а также пациенты, имевшие стаж курения на момент исследования или в предшествующий период жизни > 10 пачка/лет.
Контрольную группу составили 20 здоровых людей в возрасте от 23 до 26 лет из числа студентов лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета.
У всех больных был поставлен диагноз БА по современной классификации ВОЗ [2], в которой учитывался патогенетический вариант, степень тяжести, уровень контроля, фаза течения заболевания. Также в диагнозах выставлялись гормонозависимые и впервые выявленные варианты БА. У всех обследованных было неконтролируемое течение БА в фазе обострения. Все больные получали базисную терапию БА, в которую входили ингаляционные глюкокортикостероиды, бронхолитики пролонгированного и короткого действия, муколитические препараты, при необходимости включалась терапия системными клюкокортикостероидами. В подгруппе 1А пациенты принимали тиреотропные препараты (L-тироксин) по показаниям и в необходимой больному дозировке, среднесуточная доза составила 81,25 мг. В подгруппе 1В больные получали тиреостатические препараты (мерказолил) в среднесуточной дозировке 8,25 ± 3,5 мг. На момент обследования больные с заболеваниями щитовидной железы находились в эутиреозе.
Для оценки иммунологического статуса были определены в сыворотке крови больных цитокины: интерлейкин-1р (ИЛ-1Р), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерлейкин-6 (ИЛ-6), ФНО-а, у-интерферон (ИФН). Цитокины определялись иммуноферментным методом с применением моно- и поликлональных антител с помощью наборов реагентов «вектор-БЕСТ». Исследование было выполнено в Центральной научно-исследовательской лаборатории на базе Новосибирского государственного медицинского университета. Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакета программ SPSS Statistics 17.0. Полученные данные представлены в виде среднего арифметического значения (М) и стандартного отклонения (Std). Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез проводили по методу Мак-Немара и р принимали равным или менее 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Сравнивали показатели ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, а-ФНО, у-ИФН у больных исследуемых групп со средними показателями здоровых людей (табл. 1). Показатели больных БА как с изолированным вариантом, так и в сочетании с патологией щитовидной железы были достоверно выше, чем у здоровых доноров (р < 0,05). В группе больных с изолированной БА уровень цитокинов был
достоверно выше, чем у здоровых людей — ИЛ-1Р: 31,2 ± 16 пг/мл, ИЛ-4: 2,6 ± 1,5 пг/мл (р = 0,0001), ИЛ-6: 20,9 ± 10 пг/мл (р = 0,003), ФНО: 2,6 ± 0,7 пг/мл (р = 0,0001), ИНФ: 12,6 ± 4 пг/мл (р = 0,02). В группе больных БА в сочетании с заболеваниями щитовидной железы показатели также были достоверно выше, чем у здоровых людей: ИЛ-1Р 34 ± 19 пг/мл (р = 0,03), ИЛ-4: 5,8 ± 6,6 пг/мл (р = 0,0001), ИЛ-6: 21 ± 8,4 пг/мл (р = 0,0001), ФНО: 3,3 ± 3,4 пг/мл (р = 0,0001), ИНФ: 12,5 ± 4,3 пг/мл (р = 0,001). Полученные данные аналогичны результатам других исследователей [2, 3]. При сравнительном анализе значений цитокинов у больных с сочетанной патологии (группа 1) и у больных с изолированной БА (группа 2) достоверных отличий между группами не выявлено, хотя уровень цитокинов при сочетанной патологии был выше.
Таблица 1
Иммунологические показатели сыворотки крови исследуемых больных
Показатели Группа тюровых людей, и = 20 Группа 1, п = 30 Группа 2, и = 23
ИнтерлеЙКІШ-10, Ш мл 15 = 10 34 ± 19* 31,2 = 16
Интор:іеґіК]Ш-4. ш мл 2Л - 1,5 5,8 ± 6;6* 2,6 ± 1,5*
Интерпяйхив-б, иг мл 5,5 ~ 2,1 21 ± 8,4* 20,9 ± 10*
и.-ФНО, пг/мл 2,2 = 0,7 3,3 ±3,4* 2,6 ±0.7*
V I інтерферон, пг мл 9.4== 1.5 12,5 ± 4,3* 12,6 ±4*
Примечание: * — р < 0.05 по сравнению с показателями группы здоровых людей
Для полноценной картины иммунного статуса больных БА в сочетании с патологией щитовидной железы были рассмотрены уровни цитокинов по подгруппам (табл. 2) в сравнении с показателями цитокинов больных БА изолированной формой. Так в подгруппе с гипотиреозом обнаружен достоверно более высокий уровень ИЛ-ір 30 ±
12 пг/мл (р = 0,03), а достоверной разницы по другим цитокинам с больными
изолированной БА не выявлено — ИЛ-4: 5 ± 5 пг/мл (р = 0,06), ИЛ-6: 19 ± 7 пг/мл (р =
0,112), ФНО: 2,7 ± 1 пг/мл (р = 0,06), ИНФ: 14 ± 6 пг/мл (р = 0,8).
В подгруппе больных БА с тиреотоксикозом обнаружены достоверно высокие показатели ИЛ-1Р 39,3 ± 17 пг/мл (р = 0,0001) и ИЛ-6: 20 ± 5 пг/мл (р = 0,014); другие цитокины достоверно не отличались от уровня цитокинов у больных с изолированной БА — ИЛ-4: 7,6 ± 10 пг/мл (р = 0,34), ФНО: 6 ± 6,8 пг/мл (р = 0,34), ИФН: 12,6 ± 3 пг/мл (р = 0,26).
В подгруппе с зобом без нарушения функции щитовидной железы значения ИЛ- 1р были 35 ± 25 пг/мл (р = 0,006), ИЛ-4: 5,5 ± 5,8 пг/мл (р = 0,04), ИЛ-6: 23 ± 11пг/мл (р =
0,164), ФНО: 2,4 ± 0,4 пг/мл (р = 0,03), ИНФ: 11 ± 2 пг/мл (р = 1).
Таблица 2
Иммунологические показатели сыворотки крови больных
Иммунологические показатели сыворотки ІфОВН Группа 1 (основная группа) Группа 2 {группа сравнения) п=23
Подгруппа 1А. n= 11 Подгруттш 1В. п=7 Подгруппа 1C, п= 12
Иптерлеігкіш-lp. пг мл 30 ± 12* 39,3 і 17* (р=0.2) 35 і 25* 31,2 ± 16
Интердепкіт 4, пг мл 5 ± 5 7,6 = 10 5=5 ± 5,8* 2,6 ± 1,5
Интерлеїїкин-6, пг/мл 19 ±7 20 ±5* 23 ± 11 20,9 ± 10
а-ФНО. пг 'мл 2,7 ± 1 6 і 6.8 2А ± 0,4* 2,6 ±0,7
у-интерферон, пг/мл 14 ±6 J 2,6 ± 3 11 ±2 12,6 ±4
Примечание: * — p < 0,05 по сравнению с показателями группы сравнения
Таким образом, можно утверждать, что иммунный статус больных БА при сочетанной патологии подвержен изменениям, что достоверно показали высокие показатели цитокинов (ИЛ-ір, ИЛ-6, ФНО, ИЛ-4). Не обнаружены изменения уровня у-ИФН у больных с сочетанной патологией по сравнению с уровнем больных изолированной БА. Однако существуют отличия в тяжести и выраженности изменений содержания цитокинов в зависимости от заболеваний щитовидной железы: диффузный токсический зоб, гипотиреоз, диффузно-узловой зоб. Так изменения цитокинового спектра у больных БА зависели от сопутствующей патологии щитовидной железы. Наиболее выраженные изменения цитокинов выявлены у больных, имеющих диффузный токсический зоб и БА: повышен уровень ИЛ-ір, ИЛ-4 и ФНО-а, хотя все пациенты были обследованы в состоянии лекарственного эутиреоза. Полученные данные позволяют сделать выводы:
1. Уровень цитокинов сыворотки крови больных БА отличается от статуса здоровых людей и характеризуется значительным повышением таких цитокинов, как ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-4, ФНО-а.
2. На содержание цитокинов сыворотки крови оказывает влияние патология щитовидной железы.
3. Наибольшие изменения иммунного статуса наблюдаются у больных БА в сочетании с тиреотоксикозом и с нетоксическим зобом, которое характеризуется повышением ИЛ-ір, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а.
Список литературы
1. Балаболкин М. М. Фундаментальная и клиническая тироидология : руководство для врачей / М. М. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Клеминская. — М. : Медицина, 2GG7. — ВІ5 с.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы = Global Initiative for Asthma. — 2GG6. — Ю6 с.
3. Денисов И. Н. Клинические рекомендации / И. Н. Денисов, Ю. Л. Шевченко. — М. : ГЕОТАР-МЕД, 2006. — С. 309-325.
4. Boelen A. Soluble cytokine receptors and the low 3,5,3’-triiodothyronine syndrome in patients with nonthyroidal disease / А. Boelen [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. — І995. — N 3. — P. 97І-976.
5. Jakobs T. C. Proinflammatory cytokines inhibit the expression and function of human type I 5’-deiodinase in HepG2 hepatocarcinoma cells / T. C. Jakobs [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2002. — N 4. — P. 559-66.
IMMUNE STATUS OF PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA WITH THROID GLAND SICKNESSES
N.V. Popova1, L.M. Kudelya1,2, I.A. Bondar1
1SEIHPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment» (c. Novosibirsk) 2CBGH «Novosibirsk State Regional Clinical Hospital» (c. Novosibirsk)
The purpose of research was the comparative examination of immunologic status of the patients with bronchial asthma, who also has diseases of a thyroid gland without combined pathology. The level of such cytokines, as Interleukin-\ P,-4,-6, the TNF-a (the tumor necrosis factor), y — interferon been studied in this prospective research. 30 patients with bronchial asthma coupled with a pathology of a thyroid gland and at 23 patients with isolated sequestrate participated in this research. The obtained findings has shown that the immune status of patients with bronchial asthma is characterized with substantial increase such cytokines, as B-cell stimulatory factor 2,-6 and y — interferon. The most changes of the immune status are observed among patients with bronchial asthma coupled with thyrotoxicosis and with goiter without abnormality of thyroid body functions: B-cell stimulatory factor 2,-4,-6, the TNF — a, y — interferon raise.
Keywords: bronchial asthma, hypothyroidism, thyrotoxicosis, goiter of thyroid body, cytokines
About authors:
Popova Nadezhda Valerjevna — full-time post-graduate of inner diseases medical department, SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth», e-mail: nadezda@bk.ru
Kudelia Lyubov Mikhailovna — doctor of medical sciences, professor of inner diseases medical department, SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth», contact telephone: (383) 346-03-87
Bondar Irina Arkadjevna — doctor of medical sciences, professor, head of endocrinology department, SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth», office telephone: (383) 346-05-76
List of the Literature:
\. Balabolkin M. M. Fundamental and clinical thyroidology: manual for doctors / M. M.
Balabolkin, E. M. Khlebanov, V. M. Khleminsky. — M: Medicine, 2007. — 8\5 p.
2. Global strategy of treatment and preventive maintenance of bronchial asthma = Global Initiative for Asthma. — 2006. — \06 P.
3. Denisov I. N. Clinical references / I. N. Denisov, Y. L. Shevchenko. — M: GEOTAR-MED, 2006. — P. 309-325.
4. Boelen A. Soluble cytokine receptors and the low 3,5,3’-triiodothyronine syndrome in patients with nonthyroidal disease / A. Boelen [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. —
\995. — N 3. — P. 971-976.
5. Jakobs T. C. Proinflammatory cytokines inhibit the expression and function of human type I 5’-deiodinase in HepG2 hepatocarcinoma cells / T. C. Jakobs [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2002. — N 4. — P. 559-66.
