Иммунный дистресс как патогенетически и танатогенетически значимый синдром при тяжелом сепсисе и септическом шоке: клинико-патоморфологическое обоснование ранней заместительной иммунокоррекции Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Оригинальные исследования

Original Researches

МЕДИЦИНА

НЕОТЛОЖНЫХ состояний

®

УДК 616.94-001.36-036.65+612.017.1/.2]-036.88-083-092 НЕСТЕРЕНКО А.Н.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

ИММУННЫЙ ДИСТРЕСС КАК ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ И ТАНАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЙ СИНДРОМ ПРИ ТЯЖЕЛОМ СЕПСИСЕ И СЕПТИЧЕСКОМ ШОКЕ: клинико-патоморфологическое обоснование ранней заместительной иммунокоррекции

Резюме. Выполнено ретроспективное когортное исследование 67 пациентов, умерших вследствие тяжелого сепсиса и септического шока, в рамках нерандомизированного когортного контролируемого обсервационного клинического исследования 208 пациентов Донецкого областного территориального медицинского объединения (январь 1995 г. — апрель 2010 г.) с тяжелым сепсисом (167чел.) и септическим шоком (41 чел.). Клинико-патоморфологический анализ танатогенеза сепсиса позволил подтвердить существование трех фаз его течения, считать иммунный дистресс одним из ключевых звеньев патогенеза, развития органных дисфункций и танатогенеза сепсиса, обосновать целесообразность проведения ранней заместительной иммунокоррекции препаратами внутривенных иммуноглобулинов как компонента алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии сепсиса. Лечение по разработанному алгоритму позволило статистически значимо в сравнении с контролем снизить риски и шансы летального исхода у 82 пациентов основной группы с тяжелым хирургическим сепсисом (p = 0,038): относительный риск (ОР) = 1,76 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,06—2,92); снижение абсолютного риска (САР) = 15,74% (95% ДИ 2,0—28,7 %); NNT (number needed to treat — число больных, которых нужно лечить) = 6,4 (95% ДИ 3,5—50,1); отношение шансов (ОШ) = 0,46 (95% ДИ 0,23—0,91),

I2 = 5,28 > х2к ит = 3,84 (контроль — 85 человек) и у 21 пациента основной группы с септическим шоком (p = 0,046): 0Т= 2,28 (95% ДИ1,08-4,81), САР = 36,43 % (95% ДИ 6,0-58,9 %); NNT = 2,7 (95% ДИ 1,7-16,8); ОШ = 0,23 (95% ДИ0,06-81), p = 0,043; х2 = 4,10 >х2крит, = 3,84 (контроль — 20человек). Ключевые слова: тяжелый сепсис, септический шок, клинико-патоморфологический анализ танатоге-неза сепсиса, стадии сепсиса, иммунный дистресс, ранняя заместительная иммунокоррекция, внутривенные иммуноглобулины.

Значительные успехи фундаментальных медицинских наук — иммунологии, клинической физиологии, микробиологии в изучении молеку-лярно-клеточных механизмов развития системной воспалительной реакции на инфекцию, разработка и внедрение прогрессивных методов диагностики, оперативных вмешательств, интенсивной терапии, мощных противомикробных препаратов, продвинутых технологий органной поддержки тем не менее оставляют сепсис в числе нерешенных проблем современной цивилизации. Сепсис продолжает входить в первую десятку самых затратных для системы здравоохранения нозологий и ведущих причин смерти даже в экономически развитых странах (A. Lever, 2007; R.M. Andrews, 2008; R. Daniel, 2011). Неудовлетворительные результаты лечения сепсиса предопределены не только глобальным ростом антибиотикорезистентности клинически значимых госпитальных патогенов, вплоть до панрезистент-ности, но и абсолютно очевидной дисфункцией

системы иммунитета человеческой популяции. Кризис антибактериальных препаратов, не позволяющий в ближайшем будущем рассчитывать на появление принципиально новых антимикробных препаратов, активных в отношении проблемных госпитальных грамотрицательных штаммов [1, 5, 10, 12—15, 23, 27]; несостоятельность привлекательной, но, по сути, механистической идеи антицитокино-вой терапии — использования антагонистов PAF BN 52021, растворимых рецепторов IL-1, антител к фактору некроза опухоли а (ФНО-а); возникновение в 2004 году новой парадигмы, уточняющей приоритеты в патогенезе и интенсивной терапии (ИТ) сепсиса на основании теорий микроциркуляторно-митохондриального дистресс-синдрома и DAMPs/ PAMPs — danger-/pathogen-associated molecular

© Нестеренко А.Н., 2013 © «Медицина неотложных состояний», 2013 © Заславский А.Ю., 2013

patterns; исключение после проведенного в 2011 году исследования PROWESS SHOCK из рекомендаций к применению при сепсисе рекомбинант-ного человеческого активированного протеина С (rhAPC), позиционируемого с 2001 г. в качестве эффективного препарата для патогенетического лечения сепсиса и септического шока (СШ) [1, 2, 5, 12, 14, 15, 20—22, 24, 27, 30], вызвали возрождение интереса клиницистов к давно известным в меди-

цине препаратам донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ) [2—9, 11, 16, 17, 28, 29]. В последней версии SSC Guidelines 2012 ведущие мировые эксперты по вопросам диагностики и лечения сепсиса предлагают не использовать ВВИГ у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом (ТС) или септическим шоком в связи с «маломасштабностью и методологическими недостатками» большинства проведенных исследований эффективности ВВИГ

к га с;

101 1 г

A Здоровые Гиперме- Гипо диатоз МНЦ

30-

m 25-

20-

15-

,2 10-

Норма МНЦ

1 Г

Гипер Иммуно-МНЦ паралич

'р < 0,01

'р < 0,01

р < 0,01 -.-

р < 0,01 , р < 0,01 SIRS

Иммунодефект (MARS)

CARS

I I I I I I

С Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

0,4=

г

0,3

о

г

г

3£ m 0,2

EI

H га

a

a. s с 0,1

0,0-

р < 0,01 -р

11

р < 0,05

р < 0,05

р < 0,01

I

-L -L ±

SIRS Иммунодефект (MARS) CARS

_ I I I I I I

В Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

"1 I Г

г» Здоровые Гиперме- Гипо Норма D диатоз МНЦ МНЦ

1 Г

Гипер Иммуно-МНЦ паралич

3

2

5

Рисунок 1. Некоторые характеристики [Me ± m (QI-QIII)] микроциркуляции и энергетического обмена у пациентов в день летального исхода в зависимости от фазы течения сепсиса на момент наступления смерти (в сравнении со здоровыми донорами). Концентрация в венозной крови: молочной (A), пировиноградной (B) кислот; соотношение лактат/пируват (C); избыток лактата (XL) — excess lactate (D); активность лактатдегидрогеназы (E); концентрация АТФ эритроцитов (F)

при сепсисе, а также «неубедительностью полезности применения ВВИГ с позиций доказательной медицины» [27]. При этом эксперты игнорируют ряд масштабных метаанализов, проведенных специалистами Кохрейновской группы, основанных на исследованиях эффективности ВВИГ с участием 8856 (M.M. Alejandria et al., 2002) и 2621 пациента (Turgeon A.F. et al., 2007) и др., которые убедительно доказывают высокую эффективность ВВИГ при сепсисе [4-9, 11, 16, 17, 19, 22, 28, 29]. Вместе с тем эксперты-составители SSC Guidelines 2012 абсолютно обоснованно заявляют о необходимости проведения крупных многоцентровых исследований для объективной оценки эффективности поликлональ-ных препаратов ВВИГ у пациентов с сепсисом [27].

Указанные факты, а также безосновательное, на уровне фобии, неприятие подавляющим большинством отечественных научных работников-исследователей и практических врачей препаратов

донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения — одних из ведущих препаратов заместительной иммунокоррекции при тяжелых вирусных, бактериальных инфекциях, тяжелом сепсисе и септическом шоке, побудили нас выполнить данное исследование.

Цель работы — обосновать показания к заместительной иммунокоррекции препаратами донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения в комплексе патогенетически ориентированной экстренной целенаправленной органопротективной терапии пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком.

Материал и методы

Выполнено нерандомизированное когортное контролируемое обсервационное клиническое исследование 208 пациентов, которые находились на лечении в Донецком областном клиническом тер-

Рисунок 2. Феномен Sanarelli-Shwartzman: А — пациент К., 27 лет (история болезни № 8173, exitus letalis). Болезнь Крона с перфорацией тонкой кишки. Разлитой фибринозно-гнойный перитонит. Тяжелый абдоминальный сепсис. Септический шок. СПОН. Кахексия. Множественные участки геморрагического некроза кожи передней брюшной стенки; В — пациентка Ч., 50 лет (история болезни № 1093, выписана из отделения). Гнилостная флегмона промежности, передней брюшной стенки, обеих поясничных областей и правого бедра на фоне сахарного диабета. Тяжелый мезенхимальный сепсис. Септический шок. СПОН. Участок геморрагического некроза кожи передней брюшной стенки; C-D — пациентка С., 74 года (история болезни № 5505, выписана из отделения). Калькулезный пиелонефрит, паранефрит, пионефроз. Тяжелый сепсис. Уросепсис. Септический шок. СПОН. Некротические изъязвления на дорсальной и левой боковой поверхностях языка, некрозы кожи в области левого локтя, указательного и среднего пальцев левой кисти (фото А.Н. Нестеренко, 2006, 2008)

риториальном медицинском объединении с января 1995 по апрель 2010 г. по поводу ТС, в том числе с развитием СШ. Проведено параллельное нерандомизированное ретроспективное когортное аналитическое исследование 67 пациентов, умерших вследствие ТС и СШ (табл. 1). Причинами сепсиса у 67 умерших были: перитонит — у 42, гнойники брюшной полости — у 5, флегмона забрюшинного пространства — у 7, диабетическая флегмона/ган-

грена нижних конечностей — у 8 пациентов; уро-сепсис диагностирован у 5 пациентов. При аутопсии патоморфологические признаки органных дисфункций отмечены у всех, признаки септического шока — у 19 из 67 умерших. Прижизненно состояние шока определяли по шкале P.E. Spronk с соавт. (2005). Диагностика сепсиса, ТС, СШ проводилась согласно определениям и рекомендациям SCCM/ ESICM/ACCP/ATC/SIS ISDC [18]. Прогнозиро-

30

гс 25-

^ ZU-

¡5 15-х

ос

К 10-

5 0 A

3,52,0-

!1,5" 1,00,5-

С

1,51,0>

>

0,50,0-T

р < 0,05

р < 0,01 14

7 °10

р < 0,01

Иммунодефект (MARS)

р < 0,01

р < 0,01

р < 0,05

SIRS

р < 0,01_

р < 0,05

X

CARS

, р < 3,05 , р < 0,01

1 1 Здоровые Гиперме- 1 Гипо 1 Норма 1 1 Гипер Иммуно-

диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

р < 0,01

р < 0,01

р < 0,01 g

р < 0,01

I

р < 0,05

р < 0,05

р < 0,05

X

р < 0,05

SIRS

р < 0,05

Иммунодефект (MARS)

CARS

I I I I I I

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

'р < 0,01 9

р < 0,05

р < 0,01

р < 0,01

р < 0,01 р < 0,01

X

р < 0,05

р < 0,01

SIRS

Иммунодефект (MARS)

CARS

I I I I I I

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

* 150Н

100-

50

о

Ü 0-га S

B

1,501,25Ц 1,00-

lÏ

I 0,75-S О

s 0,500,250,00-D

2,0-

1,5г

S

jj

11,0" s1

J

s

0,50,0-F

р < 0,05

р < 0,01 р < 0,05

SIRS

р < 0,01

р < 0,01 Иммунодефект (MARS)

' р < 0,05'

g

14

р < 0,01

1 р < 0,01'

р < 0,05

р < 0,05 2

о

CA RS

п I I г

Здоровые Гиперме- Гипо Норма диатоз МНЦ МНЦ

1 Г

Гипер Иммуно-МНЦ паралич

р < 0,01 о'

g

р < 0,05

р < 0,01

р < 0,01

р < 0,01 р < 0,01

X

X

р < 0,05

SIRS р < 0,01

Иммунодефект (MARS)

CARS

I I I I I I

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

р < 0,01 9

р < 0,01

р < 0,01

р < 0,01

р < 0,01 р < 0,01 SIRS

р < 0,01

1

о

CARS

р < 0,01

X

р < 0,05

Иммунодефект (MARS)

X

I I I I I I

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-

диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

Рисунок 3. Некоторые характеристики [Ме ± т (0,-0ш)] синдрома эндогенной интоксикации у пациентов в день летального исхода в зависимости от фазы течения сепсиса на момент наступления смерти (в сравнении со здоровыми донорами). Уровни ЛИИ (А); ГПИ (В); концентрация в венозной крови молекул средней массы (МСМ) на длинах волн 238-254-269-280 нм: МОМ238 (С); МСМ254 (Э); МСМ2т (Е); МОМ280

IB

*

9

7

9

*

2

S

2

*

5

вание исхода в течение первых суток после постановки диагноза сепсиса, ТС, СШ осуществляли по APACHE II, динамику органной дисфункции оценивали по SOFA. Всем 208 пациентам проводили: инфузионно-трансфузионную, антибактериальную терапию; респираторную, вазопрессорную, ино-тропную поддержку, хирургическую санацию очага инфекции. У 105 пациентов контрольной группы (подгрупп ТСК-СШК) отмечены те или иные несоответствия принципам ИТ сепсиса, изложенным в SSC Guidelines 2008 [13]. У 103 пациентов основной группы (подгруппам ТСО-СШО) проводили лечебный комплекс по протоколу MUST [25] с позиций разработанного автором алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии [4—7], включавшего не только раннюю диагностику сепсиса, определение его фазы, предполагаемых осложнений, хирургическую санацию очага инфекции, проведение ранней целенаправленной (EGDT) инфузионно-трансфузионной, ранней антибактериальной, вазопрессорной, инотропной, метаболической, детоксикационной, нутритивной ИТ [5, 7], но и выполнение ранней заместительной иммунокоррекции отечественными препаратами ВВИГ III поколения (Биовен-моно®) [4—7]. В комплексе ИТ ТС и СШ Биовен-моно® применяли

в течение 1-3 суток с введением препарата в виде 5% раствора в количестве от 50 до 250 мл в сутки. Предпочтение отдавали введению препарата инфу-зоматом со скоростью 1-1,5 мл/мин. В отсутствие инфузомата проводили внутривенное капельное введение с использованием инфузионных систем с регулятором скорости «Эксадроп», стандартных систем для трансфузии препаратов крови. На этапах лечения осуществляли: мониторинг показателей гемодинамики, температуры тела, частоты дыханий, темпа диуреза; контроль клинических, биохимических, иммунологических показателей, микробиологическое исследование крови, отделяемого ран, дренажей. Сотрудниками кафедры патоморфологии Донецкого национального медицинского университета — доцентом Б.Б. Брук и ассистентом Ю.К. Гульковым — выполнены пато-морфологические исследования внутренних органов 67 умерших.

Статистическая обработка проведена с использованием лицензионных пакетов: MedStat v. 4. MS 000070-06.07.2009, Microsoft Office (X15-74884) for Windows® 7 Home Basic OA CIS & GE (BA 68-05421 A 00346-0EM-8992752-50013), SPSS for Windows (v. 13). Для описания количественных кли-нико-лабораторных показателей были применены

_ п i i i i г

C Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

1 I I I I Г

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

Рисунок 4. Некоторые характеристики [Me ± m (QI-QIII)] белкового обмена у пациентов в день летального исхода в зависимости от фазы течения сепсиса на момент наступления смерти (в сравнении со здоровыми лицами). Концентрация в венозной крови: общего белка (A); альбумина (B); мочевины (C); креатинина (D)

оценки: объема выборок, медианы выборок, ошибки медианы, I и III квартилей [Me ± m (Qj-Qni)]; левых и правых границ 95% доверительного интервала (ДИ), оценки медианы, минимального и максимального значений по выборкам. Использованы непараметрические критерии оценки статистической значимости отличий сравниваемых показателей. При сравнении групп пациентов (контрольная/основная) были использованы расчеты относительного риска, отношения шансов развития события (смерти), абсолютного риска развития смерти в пределах 95% ДИ; для оценки эффективности лечения применяли расчеты снижения абсолютного риска развития смерти, а также числа больных, которых нужно лечить [26]. Статистически значимыми считали отличия при условии погрешности, которая не превышает 5 % (p < 0,05). Группа здоровых — доноры-добровольцы.

Результаты и их обсуждение

На основании гипотезы R. Bone (1996) о фазах течения сепсиса, разделяемой ведущими сепсисо-логами (J.C. Schefold с соавт., 2008; Patrick Honore с соавт., 2008 и др.), ретроспективно 67 умерших

были разделены на 3 группы/когорты в зависимости от того, в какую фазу сепсиса наступил exitus letalis. В качестве лабораторных критериев фаз сепсиса — провоспалительной (SIRS), иммунопарали-ча (CARS) и переходной между SIRS и CARS фазы MARS — использовали концентрации лейкоцитов и моноцитов (Мнц) периферической крови (табл. 2). Первичный очаг сепсиса в подавляющем большинстве наблюдений локализовался в брюшной полости (табл. 1), далее следовали мягкие ткани и мочевой тракт. Отмечена стойкая тенденция к этиологическому доминированию поли- и панрезистентных госпитальных штаммов, высеваемых из отделяемого ран, дренажей брюшной полости пациентов, часто наблюдали ассоциации из 2—4 патогенов в клинически значимых (> 106 КОЕ) концентрациях. При манифестной клинической картине сепсиса ТС и СШ посевы крови были положительными лишь в 4,6-12,5 % случаев [4-7].

Развитие полиорганных нарушений (ПОН) отмечено у всех 67 умерших. Выявлены ведущие клинические синдромы, определяющие тяжесть состояния всех 208 исследованных пациентов — и выживших, и умерших. Доминировали нарушения

"1 I I I I г

л Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

"1 I I I I Г

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

Рисунок 5. Некоторые характеристики [Ме ± т (О-О,)] липидного обмена, баланса процессов перекисного окисления липи-дов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) у пациентов в день летального исхода в зависимости от фазы течения сепсиса на момент наступления смерти (в сравнении со здоровыми донорами). Концентрация в венозной крови: холестерина (А); триглицеридов (В); соотношение холестерин/триглицериды (С), соотношение ПОЛ/АОС (Э)

Таблица 1. Демографические и клинические [Me ± m (Q-QШ)] данные пациентов, распределенных на группы в зависимости от диагноза и особенностей лечения с указанием источника сепсиса

Демографические и клинические характеристики в группах Тяжелый сепсис — сепсис + СПОН Септический шок

Контрольная (ТСК) Основная(ТСО) Контрольная (СШК) Основная (СШО)

Число пациентов 85 82 20 21

Возраст, лет 51,0 ± 2,3* (40-64) 50,0 ± 2,4 (35-64) 59,5 ± 4,3* (45,5-65) 54,0 ± 3,7 (47-67)

Мужчины/женщины, число человек (% в группе) 41/44 (48,2/51,8) 40/42 (48,8/51,2) 11/9 (55/45) 12/9 (57,1/42,9)

APACHE II*, баллы 20,00 ± 0,26* (19-21) 20,00 ± 0,29 (19-21) 22,00 ± 0,51* (20-23) 23,00 ± 0,57 (21-24)

Прогнозируемая летальность (APACHE II*), % 24-30 24-30 До 30 До 30

SOFA*, баллы 6,0 ± 0,2* (5-7) 6,00 ± 0,18 (5-7) 10,00 ± 0,35* (9-11) 10,00 ± 0,29 (9-10)

Прогнозируемая летальность (SOFA*), % До 38 До 38 До 69 До 69

Шкала P Spronk*, баллы 5,00 ± 0,16* (4-5) 5,00 ± 0,15 (4-6) 6,00 ± 0,24* (6-7) 7,00 ± 0,24 (6-7)

Умерло**, человек (% в группе) 31 (36,47) 17 (23,73) 13 (65) 6 (28,57)

Выжило**, человек 54 65 7 15

Источник сепсиса, количество человек (% в группе)

Брюшная полость 67 (78,82) 58 (70,73) 11 (55) 14 (66, 7)

Мягкие ткани 16 (18,82) 21 (25,61) 4 (20) 4 (19,05)

Мочевой тракт 2 (2,35) 3 (3,66) 5 (25) 3 (14,29)

Примечания: всего в исследовании — 208 пациентов. Контрольная группа (п = 105) — пациенты, получавшие лечение до внедрения алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии; основная (п = 103) — пациенты, получавшие лечение по разработанному алгоритму. Выживших — 141, умерших — 67 человек; СПОН — синдром полиорганной недостаточности; # — различия между контрольной и основной группами статистически не значимы; * — в первые сутки после установления диагноза «тяжелый сепсис»; • — максимальный балл за 28-дневный период наблюдения;" — в течение 28 дней наблюдения.

Таблица 2. Некоторые клинико-иммунологические характеристики [Ме ± т (Q-QJ] 67 пациентов, умерших вследствие тяжелого сепсиса и септического шока, позволившие эмпирически распределить пациентов на группы по фазам течения сепсиса на момент наступления смерти в сравнении со здоровыми лицами

Провоспалительная фаза — SIRS (n = 24) Переходная фаза (иммунодефект) — MARS (n = 27) Иммунопаралич — CARS (n = 16)

Мнц < 5 % (n = 9) Мнц = 6-7 % (n = 9) Мнц > S % (n = 9)

Лейкоциты,Г/л N: 4,90 ± 0,27 (4,30-6,00)

18,5 ± 1,2 (15,3-23,9) N1; Mil; Mnl; MÍl; Cl 9,6 ± 1,2 (7,9-14,7) N1; Sl; Mnl; MÍ5; Cl 7,25 ± 0,97 (6,05-9,25) Sl; Mil; C5 7,35 ± 0,83 (6,6-10,5) N5; Sl; Mi5; Cl 5,60 ± 0,59 (3,4-8,2) N1; Sl; Mil; Mn5; MÍ1

Моноциты,% N: 6,00 ± 0,51 (6-8)

6,00 ± 0,55 (4,0-9,0) Mil; MÎ1; Cl 3,0 ± 0,3 (2,0-5,0) N1; Sl; Mnl; MÍ1 6,50 ± 0,16 (6,0-7,0) Cl; Mil; MÎ1 10,00 ± 0,59 (8,0-12,0) N5; Sl; Mnl; Cl 2,00 ± 0,26 (2,0-4,0) N1; Sl; Mnl; MÍ1

Моноциты, Г/л N: 0,28 ± 0,04 (0,26-0,4)

1,21 ± 0,12 (0,74-1,72) N1; Mil; Mnl; MÍ1; Cl 0,31 ± 0,03 (0,24-0,38) Sl; Mnl; MÍl; C5 0,48 ± 0,07 (0,38-0,58) N1; Sl; Mil; MÍ1; Cl 0,87 ± 0,09 (0,61-0,97) N1; Sl; Mil; Cl 0,13 ± 0,02 (0,09-0,22) N5; Sl; Mil; Mn5; MÍ1

Нейтрофилы/моноциты N: 10,59 ± 0,95 (8-11,33)

13,83 ± 1,51 (8,3-21) N1; Mil; Mil; Cl 28,0 ± 5,4 (16,6-47,0) N1; Sl; Mnl; MÍ1; Cl 11,75 ± 0,69 (9,4313,26) Mil; MÎ1; Cl 7,70 ± 0,54 (5,65-8,81) N1; Sl; Mnl; Cl 44,25 ± 5,10 (22,8-47,5) N1; Sl; Mil; Mnl; MÍ1

Нейтрофилы, Г/л N: 3,08 ± 0,18 (2,75-3,59)

15,47 ± 1,13 (12,49-21,34) N1; Mil; Mnl; MÍ1; Cl 7,9 ± 1,1 (5,9-13,4) N1; Sl; Mnl; MÍl; C5 4,1 ± 0,9 (2,2-5,9) N1; Sl; Mil; MÍ1; C5 5,6 ± 0,7 (4,1-7,6) N1; S1; Mi1; Mn1; C1 4,55 ± 0,57 (2,69-7,63) N1; Sl; Mil; Mnl; MÍ1

Примечания: статистически значимые различия показателей по каждой группе в сравнении со здоровыми маркированы как N; с фазами сепсиса: SIRS — как S; MARS — гипоМнц (Mi), нормоМнц (Mn), гиперМнц (MX); CARS — как C. Значения p < 0,01 маркированы как 1, p < 0,05 — как 5.

гемодинамики: тахикардия, артериальная гипотония; при развитии СШ — критическая артериальная гипотония, резистентная к инфузионной терапии, требующая длительного введения симпа-томиметиков и глюкокортикостероидов (среднее АД < 65—70 мм рт.ст.) со статистически значимым в сравнении со здоровыми (К): увеличением концентрации лактата, пирувата, активности лактат-дегидрогеназы с нарастанием избытка лактата, нарушением энергетического обмена и развитием гипоэргоза — понижением концентрации АТФ в эритроцитах (рис. 1), снижением сатурации кислородом венозной крови (Бу02). Проба «бледного пятна» — время наполнения капилляров кожи при этом увеличивалось до 5—11 секунд с критическим нарушением микроциркуляции и развитием в ряде случаев феномена Sаnаrelli-Shwаrtzmаn (рис. 2). Темп диуреза снижался до 0,2—0,35 мл/ кг/ч вплоть до развития олигоанурии. Инфекци-онно-воспалительный эндотоксикоз клинически проявлялся токсико-гипоксической, дисциркуля-торной энцефалопатией со статистически значимым в сравнении с N увеличением лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), концентрации

молекул средней массы (МСМ): МСМ238, МСМ254, МСМ260, МСМ280 (рис. 3); гиперкатаболическим/ гиперметаболическим синдромом, выраженными нарушением трофического статуса с гиперазотемией, гипопротеинемией, гипоальбуминемией (рис. 4), дислипидемией, дисбалансом соотношения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы (рис. 5). Приведенные суррогатные маркеры микроциркуляторно-мито-хондриального дистресса убедительно доказывают роль этого синдрома в патогенезе сепсиса, ТС и СШ [2, 4-7].

У умерших в провоспалительную фазу сепсиса (SIRS) отмечены статистически значимые в сравнении с N: гиперлейкоцитоз, абсолютные моноцитоз, нейтрофилез с увеличением отношения нейтрофи-лов/моноцитов (табл. 2); гиперсекреция фагоцитами и эндотелиоцитами провоспалительных цито-кинов (IL-8, ФНО-а), активных форм кислорода и азота — рост интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов (ХЛЛ) и концентрации метаболитов оксида азота — mNO (рис. 6), то есть увеличение концентрации в крови субстратов, повреждающих эндотелий [4-7].

0-A

"1 I I I I г

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

"1 I I I I Г

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

Рисунок 6. Некоторые характеристики [Ме ± т (О-О,)] степени активации системы фагоцитов у пациентов в день летального исхода в зависимости от фазы течения сепсиса на момент наступления смерти (в сравнении со здоровыми донорами). Концентрация в венозной крови: ФНО-а (А); хемокина И-8 (В); mNO (С); интенсивность хемилюминесценции лейкоцитов (Э)

У умерших в провоспалительную фазу сепсиса (SIRS) в венозной крови отмечено статистически значимое в сравнении с N: снижение концентрации комплемента, редукция общего пула лимфоцитов со снижением концентраций CD16 (NK),^; СБ25абс — лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к IL-2; СD22абс — B-лимфоцитов (конечная стадия дифференцировки которых — плазматические клетки, синтезирующие иммуноглобулины); снижение концентрации IgG, IgM, IgA и повышение концентрации маркера апоптоза лимфоцитов СD95абс, ЦИК, анафилотоксина С3а комплемента, повреждающего эндотелий (рис. 7—9) [4—7].

Патоморфологически у умерших в провоспалительную фазу сепсиса (SIRS) выявлены: повреждение эндотелия — набухание, десквамация, очаговая пролиферация эндотелиоцитов; нарушения микроциркуляции в виде стазов и сладжей эритроцитов, фибринных тромбов, лейкостазов. Наиболее часто эти изменения определялись в сосудах мозга, легких, реже — миокарда, печени, почек (рис. 10: A-F; рис. 11: D, F). Проявления ПОН у умерших в про-воспалительную фазу сепсиса SIRS характеризовались циркуляторно-дистрофическими и некробио-

тическими изменениями в органах. Отмечалось неравномерное кровенаполнение органов с очаговыми диапедезными кровоизлияниями в миокарде, почках, ткани мозга, легких, надпочечниках.

Единственный орган, получающий 100 % сердечного выброса венозной крови, оттекающей из очагов инфекции, — легкие — были первой мишенью каскада ПОН при ТС и СШ. Морфологическим эквивалентом клинических проявлений сепсис-индуцированного острого легочного повреждения были гистологические изменения — полнокровие, отек, очаги эмфиземы и дисателек-тазов, ателектазы, а также интерстициальный и альвеолярный отек легких (рис. 11: А, В). Можно предположить, что это связано в том числе с недостаточностью сурфактантной системы в условиях нарушения липидного обмена при сепсисе. В ряде случаев выявлялись мелкоочаговые кровоизлияния, сегментоядерная инфильтрация, пневмонические фокусы, утолщение и инфильтрация межальвеолярных перегородок нейтрофилами и макрофагами, периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация, фибриновые тромбы в сосудах легких (рис. 11: С-Б).

A

"1 I I I I г

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

<о

8 0,3-

0,2 0,1 0,0 В

"1 I I I I г

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

5 о

X

ю

6

га to О

Рисунок 7. Некоторые характеристики [Ме ± т (QI-QIII)] системы врожденного иммунитета у пациентов в день летального исхода в зависимости от фазы течения сепсиса на момент наступления смерти (в сравнении со здоровыми донорами). Относительная (А) и абсолютная (В) концентрация в венозной крови лимфоцитов Сй16 — натуральных киллеров; концентрация С3а субкомпонента комплемента (С) и степень активности комплемента (й)

Важное танатогенетическое значение при ТС, особенно при СШ, имели нарушения трофики миокарда. Морфологическим эквивалентом клинической картины септической токсической дисметаболиче-ской миокардиопатии была выраженная вакуольная дистрофия в миокарде, в половине случаев — с фрагментацией кардиомиоцитов (рис. 12: А-Б).

Массивность токсической микробной нагрузки при СШ вследствие тяжелого абдоминально-

го сепсиса клинически проявлялась развитием дисфункции почек и печени. Морфологическим эквивалентом клинических проявлений инфек-ционно-воспалительного эндотоксикоза были гистологические изменения органов детоксикации: зернистая и вакуольная дистрофия эпителия канальцев почек с очаговым, а в случае СШ — распространенным тубулонекрозом (рис. 13: А, В); межуточный гепатит, дистрофия печени, дискомплексация пече-

28-

16-

£ 14-о

IT 12-

10

8

6

'р < 0,01^ 11 р < 0,01 'р < 0,01

р < 0,01

I

т

р < 0,01Л^-р < 0,01

Иммунодефект (MARS)

р < 0,01

SIRS

X

р < 0,05

т

т

CARS

I I I I I I

Д Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

0,4-

0,3-

й. 0,2см

CN

a

о

0,14

р < 0,05 < 0,05 3

1 р < 0,05

р < 0,01 р < 0,01

р < 0,01

р < 0,05

-L ТГ

„г.. SIRS р < 0,01

Иммунодефект (MARS)

CARS

I I I I I I

д Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

Рисунок 8. Некоторые характеристики [Ме ± т (О-О) гуморального иммунитета у пациентов в день летального исхода в зависимости от фазы течения сепсиса на момент наступления смерти (в сравнении со здоровыми донорами). Содержание в венозной крови: СЭ22 (А, В); 1дА (С); 1дМ (Э); IgG (Е); циркулирующих иммунных комплексов — ЦИК (Г)

ночных балок в печени с вакуольной и жировой дистрофией (рис. 13: С, Б), а в случаях СШ — с очагами некроза гепатоцитов.

Одним из самых ранних критериев диагностики ТС и СШ были нервно-психические нарушения. Морфологическим эквивалентом проявлений токсико-гипоксической, дисциркуляторной энцефалопатии при ТС и СШ были гистологические изменения головного мозга: периваскулярный,

перицеллюлярный отек, венозное полнокровие, периваскулярные скопления лейкоцитов, выраженные дистрофические изменения нейронов; диапедезные кровоизлияния в мозг, лейкостаз и диапедезные кровоизлияния в мягкой мозговой оболочке с отложением гемосидерина (рис. 14: А-Б); лейкостазы, набухание и десквамация эндотелия в сосудах микроциркуляторного русла мозга (рис. 10: А-С). Отек головного мозга считали

"1 I I I I г

Д Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

о fr г

2

0-B

"1 I I I I Г

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

1Л CN

a

о ф s

2

о fr г

"1 I I I I Г

Q Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

1Л CN

a

о ф s

2

^

о fr г

В

"1 I I I I г

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

1Л ф

а

о ф s

3

2

^

о fr г

Е

"1 I I I I г

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

0,0-F

"1 I I I I Г

Здоровые Гиперме- Гипо Норма Гипер Иммуно-диатоз МНЦ МНЦ МНЦ паралич

Рисунок 9. Некоторые характеристики [Ме ± т (QI-QIII)] пула циркулирующих лимфоцитов у пациентов в день летального исхода в зависимости от фазы течения сепсиса на момент наступления смерти (в сравнении со здоровыми донорами). Содержание в венозной крови: общего пула лимфоцитов (А, В); Сй25 — лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к И-2 (С, й); Сй95 — лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы индукции апоптоза (Е, Г)

популяционном составе лимфоцитов и изменением окислительного метаболизма фагоцитов. Иммунный дистресс следует считать одним из ключевых звеньев патогенеза сепсиса, развития органных дисфункций и танатогенеза сепсиса. В условиях микроциркуляторно-митохондриального, метаболического и иммунного дистрессов, эндотоксико-за при сепсисе невозможно обеспечить адекватное микробной нагрузке функционирование как врожденного (фагоцитоз), так и адаптивного иммунитета (распознавание, презентацию антигена; межклеточную кооперацию; гуморальный иммунный ответ в условиях гипопротеинемии при снижении числа клеток, синтезирующих антитела-иммуноглобулины). Во все фазы сепсиса абсолютно показана, патогенетически целесообразна заместительная им-мунокоррекция путем применения в комплексе ИТ готовых донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения, обладающих способностью: 1) связывать и элиминировать антигены, в первую очередь бактерий и вирусов, нейтрализовать экзотоксины грамположительных бактерий и эндотоксины гра-мотрицательных бактерий с увеличением клиренса эндотоксина; 2) снижать возможности вирусов к пенетрации в клетки, а бактерий — к эпителиальной адгезии, инвазии и миграции; 3) к опсониза-ции распознанных микробов, облегчая их фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами; 4) к модуляции продукции цитокинов, медиаторов воспаления — к угнетению гиперпродукции и нейтрализации про-воспалительных цитокинов; 5) к модуляции каскада комплемента за счет нейтрализации его компонентов, повреждающих эндотелий; 6) к замедлению активации эндотелиоцитов, предупреждая тем самым эндотелиальную дисфункцию и развитие ПОН [3, 9, 11, 16, 17, 19, 29].

Ранняя заместительная иммунокоррекция препаратом иммуноглобулин человека жидкий для внутривенного введения III поколения (Биовен-моно®) в комплексе разработанного нами алгоритма экстренной целенаправленной органопротек-тивной терапии пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком [4—7] позволила статистически значимо улучшить результаты лечения. Так, в группах пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом — в основной (82 пациента) в сравнении с контрольной группой (85 пациентов) относительный риск летального исхода составил 1,76 (95% ДИ 1,06—2,92), р = 0,038; снижение абсолютного риска летального исхода составило 15,74 % (95% ДИ 2,0—28,7 %), р = 0,038, при числе больных, которых необходимо лечить, равном 6,4 (95% ДИ 3,5—50,1), р = 0,038; отношение шансов летального исхода составило 0,46 (95% ДИ 0,23-0,91), p = 0,038, %2 = 5,28 > %2крит = 3,84. В группах пациентов с септическим шоком — основной (21 пациент) и контрольной (22 пациента) относительный риск летального исхода составил 2,28 (95% ДИ 1,08-4,81), p = 0,046; снижение абсолютного риска летального исхода — 36,43 % (95% ДИ 6,0-58,9 %), p = 0,046, при числе больных, которых необходимо лечить, 2,7

(95% ДИ 1,7—16,8), p = 0,046; отношение шансов летального исхода составило 0,23 (95% ДИ 0,06—0,81), p = 0,043; х2 = 4,10 > %2крит. = 3,84.

Выводы

Иммунный дистресс следует считать одним из ключевых звеньев патогенеза сепсиса, развития органных дисфункций и танатогенеза сепсиса.

Ранняя заместительная иммунокоррекция препаратами донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения патогенетически обоснована и показана в качестве компонента экстренной целенаправленной органопротективной терапии тяжелого сепсиса и септического шока.

Необходимо дальнейшее изучение эффективности иммуноглобулинов для внутривенного введения при сепсисе путем проведения методологически выверенных с позиций доказательной медицины многоцентровых исследований в масштабах всей Украины.

Список литературы

1. Актуальные вопросы диагностики и лечения сепсиса в Украине у взрослых пациентов в свете основных положений Международного Руководства по лечению тяжелого сепсиса и септического шока (пересмотр 2012 года): практические рекомендации: Пер. с англ. / Под ред. А.Н. Нестеренко // Медицина неотл. состояний. — 2013. — № 5 (52). — С. 37-52.

2. Бахтеева Т.Д., Шано В.П., Нестеренко А.Н. и др. Концепция иммунного дистресса в интенсивной терапии критических состояний //Быь, знебол. i ттенс. тер. — 2002. — № 2(д). — С. 56-59.

3. Иммуноглобулины и иммуноглобулинотерапия: монография /Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. — К., 2010. — 208с.

4. Нестеренко А.Н. Внутривенные иммуноглобулины в неотложной терапии септического шока: клинико-патоморфологи-ческое обоснование целесообразности применения // Острые и неотложные состояния в практике врача. — 2010. — № 4. — С. 57-71; http://urgent.health-ua.com/article/347.html

5. Нестеренко А.Н. Принципы диагностики и интенсивной терапии хирургического сепсиса: Дис... д-ра мед. наук: 14.01.30. — Донецк, 2011. — 415с.

6. Нестеренко А.Н. Заместительная иммунокоррекция при хирургическом сепсисе: осознание патогенетической целесообразности // Медицина неотл. состояний. — 2011. — № 7—8 (38—39). — С. 123-130; http://urgent.mif-ua.com/archive/ issue-23748/article-24327/

7. Патогенетическое обоснование алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии хирургического сепсиса / А.Н. Нестеренко, Т.И. Воробьева, Е.Д. Якубенко, Т.И. Колесникова // Укр. журнал хiрургii. — 2013. — № 1. — С. 69-78; http://www.mif-ua.com/archive/article/35308

8. Almansa R., Wain J., Tamayo E. et al. Immunological monitoring to prevent and treat sepsis // Crit. Care. — 2013. — № 17. —109.

9. Berlot G., Bacer B, Piva M. et al. Immunoglobulins in sepsis// Advances in sepsis. — 2007. — Vol. 6, № 2. — P. 41-46.

10. Boomer J.S., Shuherk-Shaffer J., Hotchkiss R.S., Green J.M. A prospective analysis of lymphocyte phenotype and junction over the course ofacute sepsis// Crit. Care. — 2012. — № 16. — R112; http:// ccforum.com/content/16/3/R112

11. Cavazzuti I.C., Rinaldi L.R., Donno L.D. et al. Early use of immunoglobulin in septic shock // Critical Care. — 2010. — № 14 (Suppl. 1). — P. 25; http://ccforum.com/content/14/S1/P25

12. Cuthbertson B.H., Elders A., Hall S. et al. Mortality and quality of life in the five years after severe sepsis // Crit. Care. — 2013. — № 17. — R70; http://ccforum.com/content/17/2/R70

13. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008// Intensive Care Med. — 2008. — Vol. 34, № 1. — P. 17-60.

14. Hotchkiss R.S., Coopersmith C.M., McDunn J.E., Ferguson T.A. The sepsis seesaw: tilting toward immunosuppression // Nat. Med. — 2009. — 15. — 496-497.

15. Kantari C, Pederzoli-Ribeil M, Witko-Sarsat V. The role of neutrophils and monocytes in innate immunity // Contrib. Microbiol. — 2008. — Vol. 15. — P. 118-146; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/18511859

16. Kreymann K.G., de Heer G., Nierhaus A., Kluge S. Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock// Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 35, № 12. — P. 2677-2685; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18074464

17. Laupland K.B., Kirkpatrick A.W., Delaney A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis// Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 35, № 12. — P. 2686-92.

18. Levy M.M., Marshall J.C., FinkM.P. etal. 2001SCCM/ES-ICM/ACCP/ATC/SISInternational Sepsis Definitions Conference// Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31, № 4. — P. 1250-1256.

19. Liumbruno G., Bennardello F, Lattanzio A. et al. Recommendations for the use of albumin and immunoglobulins // Blood Trans-fus. — 2009. — № 7. — P. 216-34.

20. Marshall J.C. Sepsis: rethinking the approach to clinical research // J. Leukoc. Biol. — 2008. — Vol. 83. — P. 471-482; http:// www.jleukbio.org

21. Monserrat J., Pablo R. de, Diaz-Martin D. Early alterations of B cells in patients with septic shock// Crit. Care. — 2013. — № 17. — R105; http://ccforum.com/content/17/3/R105

22. Payen D., Monneret G, Hotchkiss R. Immunotherapy — a potential new way forward in the treatment of sepsis // Crit. Care. — 2013. — № 17. — 118.

Нестеренко O.M.

Донецький нацюнальний медичний уиверситет iменi M. Горького

¡мунний дистрес як патогенетично i танатогенетично значущий синдром при тяжкому сепсис та септичному шоцк клшко-патоморфолопчне обгрунтування

ранньоТ замюноТ ¡мунокорекцп

Резюме. Виконано ретроспективне когортне дослщження 67 пащент1в, яю померли внаслщок тяжкого сепсису й септично-го шоку, у межах нерандом1зованого когортного контрольо-ваного обсервацшного клшчного дослщження 208 пащенйв Донецького обласного територ1ального медичного об'еднання (ачень 1995 р. — китень 2010 р.) 1з тяжким сепсисом (167 ос1б) i септичним шоком (41 особа). Ктшко-патоморфолопчний анал1з танатогенезу сепсису дозволив пщтвердити юнування трьох фаз його перебцу, вважати 1мунний дистрес одшею з ключових ланок патогенезу, розвитку органних дисфункцш i танатогенезу сепсису, обГрунтувати доциьшсть проведення ранньо! замюно! 1мунокорекцй препаратами внутртньовен-них 1муноглобулш1в як компонента алгоритму екстрено! цие-спрямовано! органопротективно! терапи сепсису. Лшування за розробленим алгоритмом дозволило статистично значуще пор1вняно з контролем знизити ризики й шанси летального юнця у 82 пащент1в основно! групи з тяжким х1рурпчним сепсисом (p = 0,038): вщносний ризик (ВР) = 1,76 (95% Д1 1,06—2,92); зниження абсолютного ризику (ЗАР) = 15,74 % (95% Д1 2,0-28,7 %); NNT (number needed to treat — киь-юсть хворих, яких потр1бно лжувати) = 6,4 (95% Д1 3,550,1); вщношення шанав (ВШ) = 0,46 (95% Д1 0,23-0,91), X2 = 5,28 > х2крит = 3,84 (контроль — 85 ос1б) та у 21 пащента основно! групи з септичним шоком (p = 0,046): ВР = 2,28 (95% Д1 1,08-4,81), ЗАР = 36,43 % (95% Д1 6,0-58,9 %); NNT = 2,7 (95% Д1 1,7-16,8); ВШ = 0,23 (95% Д1 0,06-0,81; p = 0,043; X2 = 4,10 > х2крит = 3,84 (контроль — 20 ошб).

Kro40Bi слова: тяжкий сепсис, септичний шок, клшко-па-томорфолопчний анал1з танатогенезу сепсису, стади сепсису, 1мунний дистрес, рання замюна 1мунокорекц1я, внутр1шньо-венш 1муноглобул1ни.

23. Quenot J.-P., Binquet C, Kara F. et al. The epidemiology of septic shock in French intensive care units: the prospective multicenter cohort EPISS study // Crit. Care. - 2013. - № 17. - R65; http:// ccforum.com/content/17/2/R65

24. Schefold J.C., Hasper D., Volk H.D., Reinke P. Sepsis: Time has come to focus on the later stages // Med. Hypotheses. — 2008. — Vol. 71. — P. 203-208; https://childrenshospital.org/cfapps/research/ dataadmin/Site2275/securepages/Documents/Schefold_2008_ Medical-Hypotheses.pdf

25. Shapiro N.I., HowellM, TalmorD. et al. Implementation and Outcomes of the Mutliple Urgent Sepsis Therapies (MUST) Protocol// Crit. Care Med. — 2006. — Vol. 34, № 4. — P. 1025-1032.

26. Spitalnic S. Risk Assessment II: Odds Ratio // Hospital Physician. — 2006. — № 1. — P. 23-26.

27. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management ofSevere Sepsis and Septic Shock: 2012/R.P. Dellinger, M.M. Levy, A Rhodes et al. //Crit. Care Med. — 2013. — Vol. 41, № 2. — P. 580637; http://www.sccm.org/Documents/SSC-Guidelines.pdf

28. Turgeon A.F., Hutton B., Fergusson D.A. et al. Meta-analysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis // Ann. Intern. Med. — 2007. — Vol. 146, № 3. — P. 193-203; http://annals.org/article.aspx?volume=146&page=193

29. Werdan K., Pilz G, Bujdoso O. et al. Score-based immuno-globulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS study // Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 35, № 12. — P. 2693-2701.

30. Xiao H., Siddiqui J., RemickD.G. Mechanisms of Mortality in Early and Late Sepsis//Infection and Immunity. — 2006. — Vol. 74, № 9. — P. 5227-5235; http://iai.asm.org/content/74/9/5227.long

Получено 09.08.13 □

Nesterenko A.N.

Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine

immune distress as pathogenetic and thanatogenetic relevant syndrome in severe sepsis and septic shock: clinical and pathomorphological substantiation of early replacement immunocorrection Summary. The authors carried out retrospective cohort study of 67 patients who died due to severe sepsis and septic shock, as part of a non-randomized observational cohort controlled clinical study of 208 patients of Donetsk regional clinical territorial medical association (January 1995 — April 2010 ) with severe sepsis (167 persons) and septic shock (41 persons). Clinical and pathomorphological analysis of sepsis thanatogenesis enabled to confirm the existence of three phases of its course, to consider immune distress as one of the key links ofpathogenesis, the development of organ dysfunction and sepsis thanatogenesis, to justify the appropriateness of the early replacement immunocorrection with intravenous immunoglobulin preparations as a component of the algorithm for emergency goal-directed organoprotective therapy of sepsis. Treatment according to designed algorithm made it possible statistically significant decrease, in comparison with the controls, of risks and the chances of fatal outcome in 82 patients of the study group with severe surgical sepsis (p = 0.038): relative risk (RR) = 1.76 (95% confidence interval (CI) 1.06-2.92); absolute risk reduction (ARR) = 15.74 % (95% CI 2.0-28.7 %); number needed to treat (NNT) = 6.4 (95% CI 3.5-50.1); odds ratio (OR) = 0.46 (95% CI 0.23-0.91), X2 = 5.28 > x2clit = 3.84 (control — 85 patients), and in 21 patients from the study group with septic shock (p = 0.046): RR = 2.28 (95% CI 1.08-4.81), ARR = 36.43 % (95% CI 6.0-58.9 %); NNT = 2.7 (95% CI 1.7-16.8); OR = 0.23 (95% CI 0.06-0.81), p = 0.043; X2 = 4.10 > x2crit = 3.84 (control — 20 patients).

Key words: severe sepsis, septic shock, clinical and pathomorphological analysis of thanatogenesis of sepsis, stages of sepsis, immune distress, early replacement immunocorrection, intravenous immunoglobulins.