Иммунные вычисления в компьютерных науках и модели иммунной памяти высших организмов: перспективы взаимного методологического обогащения Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

НАПРАВЛЕНИЯ ЭВОЛЮЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

DOI: 10.31249/metodquarterly/02.03.06

А.В. Спиров1

Иммунные вычисления в компьютерных науках и модели иммунной памяти высших организмов: перспективы взаимного методологического обогащения

Аннотация. Идеи и теоретические разработки из иммунологии вдохновили несколько десятилетий назад специалистов по прикладной математике / компьютерным наукам на разработку новой области, получившей название иммунных вычислений или искусственных иммунных систем. Вдохновляющим мотивом было ожидание того, что те подходы, которые использует природа, могут оказаться эффективными для решения прикладных задач в компьютерных науках. Иммунные системы позвоночных (включая млекопитающих и человека) решают задачи производства антител, специфических для практически любого химического агента, как и сохранения этих специфических антител в иммунной памяти. Специалисты в компьютерных науках впечатлены такими характеристиками природной иммунной системы, как ее адаптивная природа и распределенный характер. Вызревание антител понимается специалистами в прикладной математике как наборы алгоритмов для решения широкого круга задач оптимизации, причем эти наборы алгоритмов не были известны в компьютерных науках. В частности, процессы вызревания антител, как их объясняет клонально-селективная теория иммунитета, основаны на принципах дарвиновского селекционизма. В этом обзоре мы сначала рассматриваем какие идеи из медицинской биологии иммунитета были заимствованы в иммунные вычисления и какие ключевые обобщения были в итоге достигнуты в этой области. Далее мы обрисуем те новые идеи из современной иммунологии, которые имеют перспективы переноса как алгоритмы в область иммунных вычислений. Затем мы обсудим такой значимый методологический вопрос - насколько достижения в области иммунных вычислений могут оказаться полезными для биологии и медицины иммунитета. Иначе говоря, речь идет об обратном трансфере идей из иммунных вычислений в теорию биологического иммунитета.

Ключевые слова: иммунные алгоритмы; искусственные иммунные системы; кло-нально-селективная теория; дарвиновский селекционизм; системная иммунология; меж-дисциплинарность; трансфер идей.

Для цитирования: Спиров А. Иммунные вычисления в компьютерных науках и модели иммунной памяти высших организмов: перспективы взаимного методологического обогащения // МЕТОД : московский ежеквартальник трудов из обществоведческих дисцип-

1 Спиров Александр Владимирович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, e-mail: sspirov@yandex.ru

85

лин: ежеквартал. науч. изд. / под ред. М.В. Ильина ; ИНИОН РАН, центр перспект. методологий соц.-гуманит. исследований. - М., 2022. - Вып. 12. - Т. 2, № 3. - С. 85-109. Б01: 10.31249/ше1оаяиа11ег1у/02.03.0б

1. Введение. Механизмы иммунитета и иммунные вычисления

Идеи и модели того, как функционирует иммунитет животных, прежде всего, приобретенный иммунитет позвоночных, вдохновили в свое время специалистов в области компьютерных наук на разработку нового раздела прикладной математики - иммунных вычислений. Общие вдохновляющие соображения заключались в том, что формирование приобретенного иммунитета практически к любому чужеродному агенту трактуемо с позиций математики как оптимизационная задача. Оптимизируется в данном случае способность антитела узнавать и специфически связываться с высоким сродством к данному чужеродному агенту.

Современная область иммунных вычислений в прикладной математике, известная также как область искусственных иммунных систем (ИИС) компьютерных наук, преимущественно была вдохновлена тремя крупнейшими теоретическими обобщениями современной иммунологии, как и некоторыми ее более локальными аспектами. ИИС были вдохновлены клонально-селективной теорией иммунитета, теорией идиотипической сети и теорией опасности. Помимо этого, как новые эвристические алгоритмы были импле-ментированы принципы негативного отбора Т-клеток в тимусе и результаты исследований функционирования дендритных клеток иммунной системы. Именно имплементация ключевых положений клонального селекционизма в область клональных алгоритмов отбора являет собой впечатляющий пример трансфера идей селекционизма из иммунологии в иммунные (и более широко, в эволюционные) вычисления прикладной математики и компьютерных наук. Но и трансфер идей из теории идиотипической сети, как и принципов негативного отбора имеет явное отношение к принципам селекционизма.

Широчайшая известность дарвинизма по понятным причинам несколько отодвигает в тень те области современной биологии, где систематически, масштабно и в деталях исследуются механизмы эволюции биологических макромолекул и регуляторных ансамблей клетки на основе этих биомолекул. К этим областям относятся клонально-селективные модели адаптивного иммунитета, как и некоторые другие существенные процессы клональной селекции в организме. Именно в этих областях дарвиновская эволюция макромолекул исследуется экспериментально, тогда как эволюция видов и более высоких таксонов страдает от существенной, пусть и понятной ограниченности экспериментальной составляющей научных исследований. Поэтому заимствование конкретных идей из этих экспериментальных областей представляет особый интерес и обещает высокую перспективность.

86

Именно эта общая концепция адаптивного иммунитета (вызревания антител и формирования иммунной памяти) у позвоночных и вдохновила специалистов по алгоритмам в компьютерных науках на разработку ряда подходов, объединенных в область иммунных вычислений. Общая цель такого заимствования идей заключалась в высоких ожиданиях того, что принципы решения оптимизационных задач организмом могут оказаться достаточно мощными и достаточно универсальными, чтобы их можно было использовать в прикладных подходах к оптимизации самых различных задач в прикладной математике. С одной стороны, иммунные вычисления соседствуют с обширнейшей областью эволюционных вычислений компьютерных наук. В этой области весьма многообразно используются дарвиновские наследственность, изменчивость и отбор.

С другой стороны, в современной системной биологии в конкретных областях изучения приобретенного иммунитета позвоночных (включая млекопитающих и человека) также требуются не только новые экспериментальные данные, но и их компьютерный анализ, как и их математическое и компьютерное моделирование. В этой статье мы сосредоточимся на вопросе о том, что может дать область иммунных вычислений системной биологии иммунитета? Почти четыре десятилетия тому назад идеи из иммунологии были использованы для формирования области иммунных вычислений. Каковы же перспективы обратного переноса идей и подходов из иммунных вычислений обратно в биологию?

1.1. Живые организмы используют эволюционные вычисления

Наши знания о механизмах макроэволюции крайне ограничены, но вот реализации эволюционных вычислений (ЭВ) в индивидуальном развитии организма (онтогенезе) мы имеем возможность изучать. Можно утверждать, что вершина реализации ЭВ на базе биологических молекул -это приобретенный иммунитет позвоночных, но эволюция развивала эту тему неоднократно за всю историю жизни.

Мы по преимуществу можем лишь догадываться каковы молекуляр-но-генетические механизмы эволюции жизни на земле. Особенно если мы обсуждаем масштабные относительно ранние этапы органической эволюции. Наоборот, основанные на принципах (обобщенного) селекционизма процессы и механизмы повышения молекулярно-генетического разнообразия в сопряжении с селекцией требуемых новых молекул используются ныне живущими организмами повсеместно и ежечасно. И это одна из основных характеристик живых организмов на всех уровнях развития живого.

Этот материал по эволюционному поиску ныне живущих организмов обширен и поддается экспериментальному изучению, поэтому представляет неоценимый источник сведений о путях и способах эволюции биомолекул.

87

1.1.1. Процессы вызревания антител у млекопитающих

В этом подразделе мы приведем по возможности краткое описание ключевых для функционирования иммунной памяти позвоночных деталей. Его можно использовать и как справочный материал при прочтении остальных разделов. Интересующие нас процессы происходят преимущественно в лимфатических узлах, как показано на рисунке 1.

Рисунок 1.

Схематическое изображение реакции герминального центра через несколько дней после инициации

Темная зона содержит центробласты (В), которые пролиферируют и дифференцируются в центроциты (С). Центроциты могут подвергаться апоптозу (|) или связываться своей поверхностью с антителами к антигенам (треугольники), расположенными на фолликулярных дендритных клетках (ФДК) в светлой зоне. Активированные центроциты (С*) могут связываться с Т-клетками (Т) для получения второго сигнала выживания. Эти центроциты (С**) затем могут дифференцироваться в выходные клетки (О). См. текст для деталей.

88

Известно, что в исходной иммунной памяти организма (сформированной в ходе эмбрионального развития) изначально закодировано огромное многообразие антител. При появлении в кровотоке чужеродного агента организм (его иммунная память) довольно быстро начинает вырабатывать новые антитела, высокоспецифичные для этого агента. Это то, что называется формированием иммунного ответа. Биологи аргументированно полагают, что это происходит таким путем. Сначала организм, его иммунная система находит в пуле исходных антител те, которые имеют хоть какое-то сродство с данным агентом, т.е. способны с ним связываться. (Точнее, находятся клетки, B-клетки, B-лимфоциты иммунной системы, продуцирующие эти конкретные антитела.) Далее, эти B-клетки, содержащие ген этого антитела, побуждаются к размножению. При этом критически важно то, что соответствующий ген этого антитела при каждом делении (удвоении) B-клетки подвергаются специфическим процессам мутирования (то, что называется соматическим мутированием). Те дочерние B-клетки, мутантные антитела которых имеют большее сродство к антигену-мишени продолжают делиться и мутировать, тогда как неудачные дочерние клетки элиминируются. Специфика этого процесса такова, что за несколько циклов деления исходной B-клетки ее дочерние клетки производят антитела все более специфические к данному агенту, пока цель иммунного ответа не будет достигнута.

В этом конкретном механизме формирования иммунного ответа (он называется в иммунологии процессом вызревания антител) функционируют общие принципы селекционизма: ген антитела мутирует, лучшие, чем исходные версии отбираются и наследуются. То есть мы видим классическую триаду Дарвинизма: наследственность, изменчивость и отбор. Но в случае иммунной памяти изменчивость имеет форму высокоспецифичного соматического мутагенеза. Тогда как отбор тоже весьма специфичен: «выживают» только те дочерние B-клетки, которые производят антитела не хуже, чем их материнская клетка. Так что для действия такого, весьма специфического механизма отбора, не образуется слишком большой популяции лимфоцитов.

2. Трансфер идей из иммунологии в иммунные вычисления.

Многообразие иммунных вычислений (искусственные иммунные системы)

Область иммунных вычислений начала формироваться с середины 1980-х годов [Dasgupta, 1999]. Следует отметить труды такого известного специалиста в области эволюционных вычислений как Стефани Форрест. В 1994 г. она разработала алгоритм отрицательного (негативного) отбора [Self-nonself, 1994]. В 2000 г. Форрест с соавторами опубликовали статью «Архитектура искусственной иммунной системы» [Hofmeyr, Forrest, 2000],

89

где описана утилита LISYS для обнаружения вторжений, которая защищает локальную сеть от хакерских атак. Эта утилита генерирует много «цифровых» антител-детекторов. Они находят пакеты с подозрительными данными. Более того, LISYS способна самообучаться.

В современной прикладной математике / компьютерных науках искусственную иммунную систему (ИИС) определяют как адаптивную вычислительную систему, использующую модели, принципы, механизмы и функции, описанные в теоретической иммунологии, которые применяются для решения прикладных задач [de Castro, Von Zuben, 2002].

Механизмы адаптивной иммунной системы позвоночных (включая млекопитающих и человека) чрезвычайно сложны и полного понимания не достигнуто и по сей день, несмотря на обширнейшие исследования в этой области медико-биологии. Несколько концепций из области теории иммунитета позвоночных были заимствованы разработчиками алгоритмов для создания ИИС. А именно, это теория клональной селекции, теория негативного отбора и теория иммунной сети. Ниже мы рассмотрим их подробнее.

2.1. Клональный алгоритм отбора

Этот подход в иммунных вычислениях в целом вдохновлен знаменитой клонально-селективной теорией иммунолога Фрэнка Бёрнета, сформулированной еще в 1957 г. (см. обзор: [Reflections ..., 2007]).

Клональные алгоритмы отбора основаны на дарвиновских положениях теории клонального селекционизма, согласно которым отбор обусловлен сродством взаимодействий антиген-антитело, размножение понимается как деление B-клеток, а изменчивость - соматическая гипермутация генов антител B-клеток [de Castro, Von Zuben, 2002]. Необходимые для понимания биологические детали приведены нами выше. Алгоритмы клональной селекции чаще всего применяются к областям оптимизации и распознавания образов, некоторые из которых напоминают параллельные версии восхождения к вершине, как и генетические алгоритмы без оператора рекомбинации.

2.1.1. Механизмы созревания антител как эвристический алгоритм эволюционных вычислений

Сопоставление процессов эволюционного поиска при созревании антител у позвоночных и иммунных вычислений компьютерных наук. Как отмечалось выше, механизмы созревания антител использованы как вдохновляющие примеры для целого набора иммунных алгоритмов в области компьютерных наук. Мы здесь уделим основное внимание тем из них (включая наши оригинальные разработки), которые, по нашему мнению, наиболее близки к реалиям функционирования иммунной памяти.

90

B-клеточный алгоритм Келси-Тиммиса (B-cell algorithm, BCA).

Иммунный B-клеточный алгоритм (B-cell algorithm), предложенный [Kel-sey, Timmis, 2003], является одним из семейства алгоритмов клональной селекции и был вдохновлен принципом клональной селекции из иммунологии [Burnet, 2010]. Этот алгоритм использует уникальный оператор мутирования, названный авторами алгоритмом смежной соматической гипермутации (contiguous somatic hypermutation, CSH).

B-клеточный алгоритм поддерживает популяцию решений проблемы в виде бинарных последовательностей (что типично для генетических алгоритмов, например) и эти последовательности подвергаются процедурам клонирования и мутаций. Текущую популяцию (как принято в ЭВ) называют родительской, а популяцию, полученную из родительских особей после процедур мутации (как и других процедур, специфичных для BCA, называют дочерней. Алгоритм BCA основан на принципе элитизма (часто используемом в эволюционных вычислениях). Версия схемы элитизма, используемая в BCA, обеспечивает перенос в дочернюю популяцию только тех особей, которые лучше родителей. Оператор мутаций CSH выбирает случайным образом участок бинарной последовательности особи и подвергает его изменениям, согласно предложенной авторами вероятностной процедуры. А именно, все символы в выбранном блоке одномоментно мутируют. Авторы рассматривают эти процедуры мутаций как аналог горячих точек мутагенеза в иммунологии, хотя это и не точная копия соответствующего биологического процесса. Тестирование алгоритма BCA на известных в ЭВ тестовых проблемах показало, что этот алгоритм может быть эффективнее стандартных алгоритмов ЭВ, по крайней мере для тестов с малыми популяциями [Kelsey, Timmis, Hone, 2003]. Дальнейшие исследования показали эффективность таких алгоритмов клональной селекции для ряда тестовых проблем, как и проблем реальной жизни [Theory ..., 2010; Jansen, Zarges, 2011; Xia, Tang, Peng, 2018].

Алгоритм BCA, весьма близок к реалиям функционирования иммунной памяти в сравнении с другими представителями этого семейства алгоритмов. Однако даже он упускает некоторые критические, по нашему мнению, характеристики процессов вызревания антител.

2.1.2. Клональные алгоритмы и алгоритмы восхождения к вершине

Понятие ниши в биологии и в эволюционных вычислениях.

В различных оптимизационных задачах ЭВ часто приходится иметь дело с функциями, имеющими несколько оптимальных решений. Рутинные подходы в таких случаях находят только один (желательно глобальный) оптимум, но если имеется несколько оптимумов с одним и тем же значением, то они отыскивают только один из них. В некоторых задачах реальной жизни

91

бывает важно найти не только глобальный оптимум, но и локальные опти-мумы. Концепция реализации в ЭВ подхода, основанного на известных из биологии понятиях ниш, позволяет находить большую часть оптимумов.

Как оказалось, иммунные алгоритмы, такие как B-клеточный алгоритм, демонстрируют «нишевые» свойства (niching) [de Castro, Von Zuben, 2002]. Это свойство сформулировано и исследовано в популяционной генетике и популяционной экологии и имеет свои аналогии в ЭВ. Под нишей биологи понимают место, занимаемое данной популяцией в сообществе со всеми связями с другими популяциями и требованиями к факторам среды. (Это определение не слишком строгое и мы его приводим для дальнейших обсуждений с позиций ЭВ.) Так вот, в первом приближении, по крайней мере для компьютерщиков, ниша - это локальный экстремум.

Иммунные алгоритмы, вдохновленные функционированием B-клеток, продемонстрировали, что B-клетки в процессах вызревания антител «эволюционируют» независимо (автономно или почти автономно) и это напоминает поиск ниш в популяционной генетике и экологии. Именно это приводит к заключениям о способности размножающихся B-клеток при созревании антител искать нишу.

Процессы вызревания антител и алгоритмы восхождения. Как обсуждалось в подразделе «1.1. Процессы вызревания антител у млекопитающих», вызревание каждого конкретного антитела прослеживается по цепочке дочерних B-клеток, берущих начало от единственной с подходящим для дальнейшей селекции антителом. При каждом удвоении дочерние клетки с антителами хуже, чем у их материнской клетки, элиминируются (убиваются) специальными механизмами в лимфоузле. В итоге, ретроспективно мы можем представить себе процесс как цепочки дочерних клеток от исходной родоначальницы. При этом, по крайней мере теоретически, цепочки могли бы ветвиться, если обе дочерние клетки на этом уровне деления оказались успешны. Из аналогичных общих соображений можно было бы ожидать, что некоторые ответвления в итоге оказались неуспешными на каком-то уровне и прервались. Насколько мы в курсе, такая схема отбора не используется в ЭВ. Но ближайшая весьма популярная и хорошо изученная схема эволюционного поиска - это алгоритмы восхождения к вершине.

В своем обзоре Браунли [Brownlee, 2007] проводит аналогии между свойствами иммунных алгоритмов, вдохновленных B-клетками, и некоторыми развитиями алгоритмов восхождения и близкими к ним. Это, например, параллельные версии алгоритмов восхождения или, например, «жадные» стохастические алгоритмы восхождения.

С позиций кросс-дисциплинарного взаимообмена идеями и подходами наиболее примечательно, на наш взгляд, обсуждаемое впечатляющее сходство принципов созревания антител в B-клетках и принципов эволюционного поиска параллельных версий алгоритмов восхождения (см.: [Brownlee, 2007]). Мы убеждены, что этот аспект следует исследовать в

92

деталях ввиду его перспектив для развития и иммунных вычислений и моделирования процессов в иммунной памяти.

2.2. Негативный алгоритм отбора

Этот алгоритм основан на положительных и отрицательных процессах отбора, которые происходят во время созревания Т-клеток в тимусе. Отрицательный отбор относится к идентификации и элиминации (апоптозу) тех Т-клеток, которые могут специфично выбирать собственные ткани и атаковать их. Иначе говоря, такой алгоритм умеет генерировать «цифровые» антитела, когда система работает нормально и аномалий еще нет. Система может заранее подготовиться к будущему атакам или вторжениям. Здесь основная идея - случайным образом создавать антитела и уничтожать те, которые считают нормальную работу системы аномалией. В итоге остаются только те антитела, которые реагируют на битовые строки за пределами нормы.

Этот класс алгоритмов обычно используется для областей задач классификации и распознавания образов. Например, в случае задач обнаружения аномалий алгоритм подготавливает набор типовых детекторов паттернов, обученных на нормальных (неаномальных) образцах, которые соответственно способны обнаруживать аномальные паттерны [Self-nonself ., 1994].

2.3. Иммунный сетевой алгоритм

Иммунные сетевые алгоритмы представляют собой алгоритмы, вдохновленные теорией идиотипической сети (idiotypic network theory), предложенной известным иммунологом Нильсом Кайем Йерном (Niels Kaj Jerne) еще в начале 70-х годов прошлого века [Civello, 2012]. Теория Йер-на предлагает описание иммунной системы как функциональной сети из лимфоцитов и антител. Она описывает регуляцию иммунной системы антиидиотипическими антителами (антитела, которые выбирают другие антитела). Формирование идиотипической сети начинается с того, что вначале антиген распознается В-клетками, которые формируют антитела Ab1. В свою очередь антитела Ab1 распознаются своими «анти-идиотопными» B-клетками, формируя новые антитела Ab2. Таким же образом могут сформироваться антитела Ab3, которые распознают Ab2 и т.д.

Иммунные сетевые алгоритмы используют структуру сетевого графа, где узлы - это продуцируемые антитела, а в ходе алгоритма обучения расстояние между ними растет или сокращается в зависимости от степени их условной «близости» [Timmis, Neal, Hunt, 2000]. Такая структура метода позволяет использовать его для решения задач кластеризации, визуализации данных и даже для разработки искусственных нейронных сетей. Эти алгоритмы похожи на нейросети, где антитела расположены вместо обычных узлов.

93

Отметим, что теория Йерна была сформулирована во многом как альтернатива клонально-селективной теории Бёрнета и ныне имеет преимущественно исторический интерес [Civello, 2012]. Примечательно, что эти идеи Йерна оказались вполне плодотворными в области иммунных вычислений [Theoretical..., 2008].

2.4. Дендритный алгоритм

Дендритный алгоритм (или алгоритм дендритных клеток, dendritic cell algorithm) основан на абстрактной модели дендритных клеток (ДК) -одного из видов иммунокомпетентных клеток.

Дендритные клетки - это гетерогенная популяция антиген-пре-зентирующих клеток костномозгового происхождения. Основной функцией дендритных клеток является презентация антигенов Т-клеткам. Дендритные клетки также выполняют важные иммунорегуляторные функции, такие как контроль над дифференцировкой Т-лимфоцитов, регуляция активации и супрессии иммунного ответа.

Дендритные алгоритмы реализуется посредством моделирования различных аспектов функции дендритных клеток, от молекулярных сетей, присутствующих внутри клетки, до поведения популяцией клеток в целом. Дендритный алгоритм является примером алгоритма, разработанного с использованием многомасштабного подхода (multi-scale approach) [Greensmith, Aickelin, 2009].

2.5. Теория опасности

В последние пару десятилетий была исследована в применении к искусственным иммунным сетям теория опасности (danger theory). Эта теория предложена французским иммунологом Полли Метцингер в середине 90-х годов прошлого века [Matzinger, 1994; Matzinger, 2002; Aickelin, Cayzer, 2002]. Долгое время в иммунологии господствовала модель процесса генерации ответа, основанная на подходе «свой-чужой». Согласно ей, иммунная система воздействует на объекты, которые не являются частью организма. Этот подход предполагал, что в основе классификации лежит аксиоматическое утверждение об отличии всех чужих клеток от клеток организма по структуре, форме и содержанию. Но есть ряд случаев, когда эта модель оказывается неверной, в частности при аутоиммунных заболеваниях, когда иммунная система атакует собственные клетки. В итоге была разработана модель, предполагающая, что активация иммунной системы происходит в зависимости от того, существует опасность или нет. Теория опасности не отрицает существования разграничения на «свой-чужой», а скорее определяет, что существуют другие факторы, приводящие к инициированию иммунного ответа.

94

Теория опасности позволяет разграничивать различные эффекты воздействия в зависимости от текущих условий среды. Одну из возможностей применения такого эффекта можно использовать в системах адаптивного контроля. При интеллектуальной обработке данных адаптация теории опасности к существующим методам может показывать высокую эффективность, как, например, в: [Iqbal, Maarof, 2005].

3. Об обратном трансфере подходов из иммунных вычислений в иммунологию

Теоретическую иммунологию можно определить как область применения математического моделирования к различным аспектам иммунологии (например, как представлено в монографии: [Flower, Timmis, 2007]). Можно выделить по крайней мере три больших теоретических раздела: теоретическая иммунология, иммуноинформатика и искусственные иммунные системы. Эти три различные дисциплины все более взаимодействуют и обогащают одна другую, так что их во взаимодействии можно трактовать как иммунологию in silico: [Flower, Timmis, 2007].

Вместе с тем нельзя не признать ту существенную проблему, что подходы иммунных вычислений трактуются рядом специалистов как сверхупрощения реальных процессов в организме. Подразумевается при этом, что моделируемые явления в такой степени упрощаются и абстрагируются, что теряется связь с проблематикой собственно иммунологии. Это утверждение не бесспорно, но конечно требуются аргументированные возражения и новые исследования.

С другой стороны, область математического и компьютерного моделирования в иммунологии демонстрирует устойчивое развитие в рамках системной иммунологии, когда моделирование сопряжено с экспериментальными исследованиями и анализом результатов этих экспериментов (см, например, обзоры: [Folcik, An, Orosz, 2007; Characterizing..., 2008; Computational..., 2010; A review..., 2014; A Beginners..., 2016; Chakraborty, 2017]).

Из целого спектра подходов к моделированию в иммунологии ближе всего к эволюционным и иммунным вычислениям модели на основе агентного моделирования и / или клеточных автоматов. В этих подходах явно задаются популяции клеток иммунной системы, могут быть явно определены мутации генов антител и воспроизводятся процессы отбора.

3.1. Модели иммунной памяти, близкие к техникам эволюционных вычислений

В серии работ коллектива авторов, выполненных в нулевые годы, подход к моделированию, восходящий к техникам иммунных и эволюционных вычис-

95

лений, был развит для анализа моделей иммунной памяти в сравнении с доступными экспериментальными данными [Robbins, Garrett, 2005; Garrett, Robbins, 2006; Modelling ..., 2007; Modelling ..., 2010]. Так что в этих сериях достаточно простых моделей авторы используют уровень детализации, типичный для ИИС, но ставят при этом биологические задачи для исследования. Типично популяции «элементов реактивной иммунной системы» («reactive immune system elements», RISEs) способных развивать сродство к вводимым в системы «чужеродным» агентам, подвергаются отбору при различных условиях с конечной целью сформировать подобие иммунной памяти. Авторы выполнили ряд серий численных экспериментов, начиная от стандартной реализации принципов клональной селекции Бёрнета и до более сложных схем взаимодействий элементов между собой (например, взаимодействия между антителами). Это позволило сопоставить прогнозы таких численных экспериментов с выводами из современных гипотез в иммунологии.

В результате этого исследовательского проекта была предложена разработка Sentinel [Modelling ..., 2007; Modelling ..., 2010]. Sentinel - это платформа моделирования сложных систем средствами агентного моделирования для исследований в области иммунологии и ИИС. Sentinel может моделировать несколько миллионов клеток, сотни миллионов антител и их взаимодействие на типичном настольном компьютере высокого класса. Смоделированная средствами Sentinel теория поликлональной активации дала интересные результаты, сходные с результатами, полученными с помощью теории остаточного антигена [Modelling., 2007; Modelling ..., 2010]. По-видимому, это соответствует естественным ожиданиям, что постоянные атаки антигена приводят к укреплению иммунитета. Авторы продемонстрировали эффект поликлональной памяти, который качественно подобен экспериментальным наблюдениям.

К этому подразделу также примыкают, например, более частные исследования Лии и Перельсона [Lee, Perelson, 2007], где используемые методы, по сути, основаны на эволюционных алгоритмах. Здесь в рамках общих подходов эволюционных вычислений рассматривались численные модели рецепторов B- и T-клеток, результаты их мутаций и перспективы использования подхода для анализа экспериментальных данных иммунологии.

3.2. Исследование иммунной памяти средствами агентного моделирования / клеточных автоматов

Развитие моделей иммунной памяти, основанных на популяциях специализированных клеток иммунной системы прослеживается достаточно глубоко во времени. Так Майер-Херманн впервые смоделировал развитие светлых и темных зон в терминальном центре (ГЦ) с помощью стохастически-пространственной модели [Meyer-Hermann, 2002]. Автор использовал агентное моделирование для имитации моноклональной экспансии и роста

96

светлых и темных областей в ГЦ после стимуляции антигеном. Модель также предсказала временной ход созревания аффинности В-клеточных антител. Эта модель воспроизводит в явном виде развитие клонов, гипермутацию генов антител, как и стадии селекции клонов Дальнейшее развитие этого подхода Мейера-Хермана сведено в обзоре: [How to Simulate..., 2017].

Далее показательны здесь работы по развитию моделей иммунитета на базе клеточных автоматов Селады с соавторами [Celada, Seiden, 1996; Castiglione, Celada, 2015; Castiglione, Ghersi, Celada, 2019]. Они способны к воспроизведению процессов и механизмов клонально-селективной теории с рядом биологически значимых деталей. Так, модель C-IMMSIM включает в себя несколько рабочих предположений или теорий, большинство из которых рассматриваются как установленные механизмы иммунитета, в том числе: теория клональной селекции Бёрнета; теория клональной делеции (т.е. образование Т-лимфоцитов в тимусе негативным и позитивным отбором); гипермутация антител; теория опасности; теория идиотипических сетей и еще нескольких [Castiglione, Ghersi, Celada, 2019]. Вариации этой базовой модели использовались для моделирования различных явлений, начиная от вирусной инфекции (например, вируса иммунодефицита человека или вируса Эпштейна-Барр) до иммунопрофилактики рака.

По нашему мнению, эти работы по C-IMMSIM и Sentinel концептуально наиболее близки к теме обратного трансфера идей и подходов из компьютерных наук в иммунологию, и мы ожидаем дальнейшего прогресса в этой междисциплинарной области.

3.3. Моделирование (негативного) отбора тимоцитов

Раздел компьютерного моделирования процессов негативной и позитивной селекции тимоцитов (в тимусе) включает немалое число публикаций (например, обзоры: [Yates, 2014; Modeling ..., 2021]). Мы обсудим только подходы средствами агентного моделирования / клеточных автоматов. Так, Соуза-э Силва и др. [A cellular ..., 2009] смоделировали перемещение нескольких критически важных популяций тимоцитов и их взаимодействие с эпителиальными клетками тимуса и градиентами хемокинов, используя 2 D-модель. Параметры модели были выбраны так, чтобы согласоваться с опубликованными данными о репопуляции тимуса после сублетального облучения. Результаты моделирования продемонстрировали соответствие с некоторыми существенными экспериментальными наблюдениями.

Эфрони с соавторами [Efroni, Harel, Cohen, 2007] также использовали подход, основанный на агентном моделировании, и выявили ранее не идентифицированную роль конкуренции тимоцитов за презентацию главного комплекса гистосовместимости.

97

Далее, Гонг с соавторами использовали 3-D агентное моделирование для развития более детальных моделей трафика и активации лимфоцитов [Predicting..., 2013; Gong, Linderman, Kirschner, 2014].

В недавние годы разрабатывались все новые пакеты программ по агентному моделированию иммунной памяти, демонстрируя явный прогресс в этом разделе системной иммунологии (напр.: [Agent-based ..., 2014; A multi-approach..., 2021]).

Моделирование позитивного и негативного отбора тимоцитов относится к более общей теме дискриминации «свой-чужой» в иммунных системах (обсуждается, напр.: [Cohn, 2007]), так что эта проблематика побуждает специалистов к новым конкретным разработкам, как программный продукт MiStImm [Kerepesi, Bakacs, Szabados, 2019].

В заключение отметим, что весьма развитая на сегодня область математического и компьютерного моделирования различных аспектов биологического иммунитета практически не взаимодействует с областью иммунных вычислений. Мы не считаем, что эта автономность двух разделов моделирования правильна и полагаем, что надо прилагать усилия для развития процессов обмена идеями, техниками и концепциями между ними.

4. Перспективы обмена идеями между иммунными вычислениями и биологией

Впечатляющие массивы экспериментальных данных в области биологической и медикобиологической иммунологии, нередко приводящие к противоречащим заключениям, приводят к формулированию многих, часто конкурирующих моделей и гипотез. Это разнообразие моделей вполне может использоваться специалистами по эвристическим алгоритмам как образцы для разработки новых алгоритмов, независимо от того, правильными ли в итоге окажутся те или иные гипотезы иммунологов (см.: [Andrews, Timmis, 2007]).

Системы защиты биологического иммунитета и кибербезопас-ность. В недавней публикации [Challenges..., 2021] большой группы экспертов (22 автора) в очередной раз поднимаются масштабные вопросы на тему того, насколько близки системы защиты от внешних угроз в биологии (и медикобиологии) и в области кибербезопасности. Как заключают авторы, независимо от того рассматриваем ли мы биологические системы защиты, возникшие эволюционно, или системы киберзащиты, разрабатываемые людьми, мы наблюдаем впечатляющие параллели между ними. В частности, это касается того, как в этих системах формируются контексты защиты, как выбираются стратегии защиты и как оценивается эффективность защитных действий.

Уместно отметить, что существенное преимущество иммунных систем перед генетическими алгоритмами и искусственными нейронными

98

сетями - это их способность к обучению и наличие памяти [Чернышев, Григорьев, Венцов, 2014]. Другими словами, иммунные системы вобрали лучшее из существующих биоинспирированных алгоритмов и продолжают активно изучаться и исследоваться в целях применения их к различным областям знаний.

4.1. Что еще могла бы дать иммунная биология иммунным вычислениям?

Биологическая иммунная память является высокораспределенной, высокоадаптивной, самоорганизующейся по своей природе; она сохраняет память о прошлых столкновениях с чужеродными агентами и способна постоянно фиксировать новые такие столкновения. Искусственные иммунные системы являются примером системы, разработанной на основе современного понимания адаптивного биологического иммунитета.

Под распределенностью здесь понимают то, что у иммунной системы нет координирующих узлов [Искусственные ..., 2015]. Самоорганизация заключается в том, что происходит постоянное расширение генной библиотеки и адаптация процесса репродукции лимфоцитов в зависимости от внешних факторов. Высокая степень параллелизма здесь в том, что компоненты иммунной системы работают самостоятельно и параллельно друг другу.

Особый интерес представляет область использования ИИС, связанная с информационной безопасностью. Как оказалось, принципы и подходы, которые использует биологический иммунитет, вполне и эффективно могут быть применены и развиты для задач обнаружения инцидентов в области информационной безопасности.

По аналогии с вдохновляющими примерами из иммунологии, в ИИС можно определить «антигены» и «антитела». Антигенами здесь будут сетевые пакеты или системные вызовы, а антитела будут вырабатываться ИИС в качестве реакции на специфические антигены.

Как и в случае биологического иммунитета иммунная память формируется и развивается средствами, сходными с подходами генетических алгоритмов. Принципиальную роль также здесь играют механизмы негативного отбора (помимо позитивного). Все это успешно реализуется в ИИС в сфере информационной безопасности. Более того, в отличие от биологической иммунной памяти, ИИС могут использовать разнообразные (включая гибридные) методы машинного обучения. В связи с этим мы даже можем ожидать, что ИИС станут в итоге более эффективны, чем биологический иммунитет за счет прогресса высокоинтеллектуальных технологий.

Накопленный объем знаний и осознанных принципов функционирования биологического иммунитета позволяет рекомендовать специалистам по эвристическим алгоритмам в компьютерных науках некоторые критиче-

99

ские характеристики работы иммунной памяти, которыми пренебрегли разработчики иммунных вычислений.

В первую очередь, это существенные детали механизмов отбора B-клеток в реальных лимфатических узлах. Вполне возможно, что ряд ключевых черт функциональной организации этой системы иммунной памяти биологам все еще неясны. Неясны детали того, на основании какой точно информации дочерние B-клетки тестируются на предмет эффективности их (мутантных) антител в сравнении с таковыми родительской B-клетки. Насколько точны эти механизмы сличения? Интуитивно ясно, что они стохастичны, но у нас нет четкой статистики о частотах и уровнях ошибок этих механизмов. При этом, представляется вполне резонным реализовать подобные стохастические схемы в новых версиях иммунных алгоритмов.

Далее, как полагают биологи, требуемые для вызревания антител B-клетки поступают не в единственный лимфоузел, и иммунная память типично способна поставить более одной версии антител с подходящим уровнем начальной аффинности. Следовательно процессы вызревания антител распараллелены и по лимфоузлам, и по линиям B-клеток. Эта характеристика, по нашему мнению, одна из самых важных и ее следует попробовать реализовать в новых иммунных алгоритмах и тщательно исследовать в компьютерных моделях процессов вызревания антител. Такие характеристики процессов вызревания антител весьма напоминают использование понятия ниш в ЭВ (как обсуждалось выше).

4.2. Что еще могли бы дать иммунные вычисления биологии?

Как справедливо отмечали Гарретт с соавторами [Modelling . , 2007], с методологических позиций следует различать модель и метафору. В этом смысле в ИИС эксплуатируется несколько метафор, таких как методы клональной селекции, методы негативной селекции и сетевые методы, которые предоставляют вычислительные инструменты для практикующего в иммунных вычислениях. Такие метафоры - это не модели. Модели - это попытка создать искусственную систему, которая демонстрирует то же поведение, что и естественная система. Метафоры же просто используют естественную систему в качестве вдохновения для алгоритмического устройства.

Хотя мы здесь вполне согласны с декларацией Гаррета с соавторами, мы бы хотели обратить внимание вот на какой критически важный аспект. Вполне можно ожидать, что успехи самостоятельного развития иммунных вычислений, в свою очередь, приводят к новым идеям в области абстрактного иммунитета, таким что они могут вдохновить (или навести на важную мысль) специалистов в области иммунологии. Именно такой ожидае-

100

мый обратный трансфер идей из компьютерных наук в медико-биологию интересует нас здесь прежде всего.

Целый ряд сходных аспектов организации и функционирования биологических иммунных систем и искусственных иммунных систем подробно рассмотрены в коллективной монографии «Иммунология in silico» [Flower, Timmis, 2007].

С позиций компьютерного моделирования биологический иммунитет -это многокомпонентная распределенная многоуровневая конструкция, так что охватить ее хотя бы лишь основные и критические аспекты можно только компьютерным моделированием. Умозрительно это сделать вряд ли возможно. Модели развиваются исследователями исходя из накапливаемых экспериментальных данных. Тогда как заключения результатов моделирования верифицируются новыми реальными экспериментами. Это именно то, что понимается под современной системной иммунологией.

В качестве примера можно привести работу Оуенса с соавторами [Modeling..., 2008]. Одной из частей иммунной системы, которая отвечает за формирование иммунного ответа, являются Т-лимфоциты. Т-лимфоциты играют важнейшую роль в ответе адаптивной иммунной системы при столкновениях с пораженными клетками. Ключевой молекулой здесь является Т-рецептор (TCR) Т-клетки. Способность Т-клеток правильно отбирать и отвечать удивительна, учитывая, что TCR случайным образом генерируется, используя соматические мутации, и что интервентные клетки являются лишь частью (от 0,1% до 0,01%) всех анализируемых этими лимфоцитами клеток (см.: [Чернышев, Григорьев, Венцов, 2014]). В работе [Modeling ., 2008] сделано важное замечание, относящееся к исследованиям ответа Т-лимфоцитов, о том, что классическая теория иммунной системы не дает полного представления о работе этих клеток.

Если же рассматривать модель негативного отбора обособленно и применительно к биологическим иммунным системам, то традиционная модель «свой-чужой» терпит крах при попытке объяснения многих деталей [Чернышев, Григорьев, Венцов, 2014]. Относительно недавно были предложены новые модели функционирования распознавания «свой-чужой». Это модифицированная модель «свой-чужой», модель распознавания своих и теория опасности. Все предложенные модели акцентриру-ются на новом понимании своих клеток. Классическая версия алгоритма «свой-чужой» формирует высокий процент ложных срабатываний, так как для своей работы она использует шаблон инородных клеток. Но в иммунологии существует предположение, что, помимо Т-клеток, имеющих определенный набор распознающих рецепторов, для детекции своих клеток используются еще и антиген-презентующие клетки. Это предположение легло в основу аналогичного алгоритма [Senhua, Dasgupta, 2008] в искусственных иммунных сетях.

Коэн с соавторами рассматривают перспективы применимости концепций поведения «роя» для понимания механизмов функционирования

101

биологической иммунной памяти [Cohen, Efroni, 2019]. Авторы акцентируют внимание на аспекты коллективного поведения элементов иммунной системы (например, B- и Т-клеток), что можно сопоставить с коллективным поведением косяков рыб, стай птиц и пчелиных ульев наряду с другими коллективными биологическими объектами. Здесь особый интерес представляют вопросы принятия коллективных решений в приложении к иммунной системе. Далее авторы обращают внимание, что развитие и функционирование иммунной системы может быть так же конструктивно сопоставлено с таковыми нервной системы и мозга, в частности. Эти общие аналогии привлекают внимание и мы надеемся на их перспективность.

Исследования численными методами эффективности эвристических алгоритмов, сходных по критическим чертам с процессами вызревания антител демонстрирует их эффективность в задачах оптимизации [Spirov, Myasnikova, 2022 a; Spirov, Myasnikova, 2022 b]). В частности, нам представляются весьма перспективными возможности имплементации таких алгоритмов в системной и синтетической биологии и биотехнологиях.

Конкретно предлагается использовать основные принципы эволюционного поиска в процессах вызревания антител (как они формулируются в развитии иммунных вычислений), как инженерные решения для области эволюции биомолекул «в пробирке» (эволюция in vitro). А это бурно развивающаяся область современной синтетической биологии и биотехнологий.

В заключение хотелось бы отметить, что огромный пласт неизученных деталей и механизмов функционирования биологических систем, в частности иммунных, представляет собой неиссякаемый источник самых разнообразных методов и алгоритмов [Чернышев, Григорьев, Венцов, 2014]. Помимо копирования биологических систем, многие исследователи разрабатывают гибридные алгоритмы, прежде в таком виде не встречавшиеся.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 22-18-00383, проект «Междисциплинарные методологические основания расширенного эволюционного синтеза в науках о жизни и обществе», выполняемый в ИНИОН РАН.

Список литературы

Искусственные иммунные системы: обзор и современное состояние / Кушнир Н.В., Куш-нир А.В., Анацкая Е.В., Катышева П.А., Устинов // Научные труды КубГТУ. - 2015. -№ 12. - 10 с.

Чернышев Ю.О., Григорьев Г.В., Венцов Н.Н. Искусственные иммунные системы: обзор и современное состояние // Программные продукты и системы. - 2014. - № 4 (108). -C. 136-142.

A Beginners Guide to Systems Simulation in Immunology / Figueredo G., Siebers P.-O., Aickelin U., Foan S. // SSRN Electronic Journal. - 2016. - DOI: 10.2139/ssrn. 2828463

102

A cellular automata-based mathematical model for thymocyte development / Souza-e Silva H., Savino W., Feijoo R.A., Vasconcelos A.T.R. // PLoS One. - 2009. - № 4(12). - P. e8233. -URL: http://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0008233 A multi-approach and multi-scale platform to model CD4+ T cells responding to infections / Wertheim K.Y., Puniya B.L., La Fleur A., Shah A.R., Barberis M., Helikar T. // PLoS Comput Biol. - 2021. - № 17 (8). - P. e1009209. - DOI: 10.1371/journal.pcbi. 1009209 A review of quantitative modeling of B cell responses to antigenic challenge / Hickling T.P., Chen X., Vicini P., Nayak S. // J Pharmacokinet Pharmacodyn. - 2014. - № 41. - P. 445-459. - DOI: 10.1007/s10928-014-9388-7 Agent-based modeling of the immune system: NetLogo, a promising framework. / Chiacchio F., Pennisi M., Russo G., Motta S., Pappalardo F. // Biomed Res Int. - 2014. - P. 907171. - DOI: 10.1155/2014/907171

Aickelin U., Cayzer S. The danger theory and its application to artificial immune systems // Proc. 1 st Int. Conf. on Artificial Immune Systems. - 2002. - P. 141-148. - DOI: 10.48550/arXiv. 0801.3549 Andrews P., Timmis J. Alternative Inspiration For Artificial Immune Systems: Exploiting Cohen's Cognitive Immune Model / Flower D., Timmis J. (eds) // Silico Immunology. -Boston : Springer, 2007. - P. 119-137. - DOI: 10.1007/978-0-387-39241-7_8 Brownlee J. A Review of the Clonal Selection Theory of Acquired Immunity, CIS Technical Report 070223 A / Complex Intelligent Systems Laboratory, Swinburne University of Technology. - Melbourne, Australia, 2007. Burnet F.M. A modification of Jerne's theory of antibody production using the concept of clonal selection // A Cancer Journal for Clinicians. - 1976. - V. 26, № 2. - P. 119-21. DOI:10.3322/canjclin. 26.2.119 Castiglione F., Celada F. Immune System Modelling and Simulation. - 1 st ed. - Boca Raton :

CRC Press, 2015. - DOI: 10.1201/b18274 Castiglione F., Ghersi D., Celada F. Computer Modeling of Clonal Dominance: Memory-AntiNaive and Its Curbing by Attrition // Front. Immunol. - 2019. - № 10. - P. 1513. - DOI: 10.3389/fimmu. 2019.01513 Celada F., Seiden P.E. Affinity maturation and hypermutation in a simulation of the humoral immune response // European journal of immunology. - 1996. - № 26 (6). - P. 1350-1358. -DOI: 10.1002/eji. 1830260626 Chakraborty A.K. A Perspective on the Role of Computational Models in Immunology // Annu.

Rev. Immunol. - 2017. - N 35. - P. 403-439. - DOI: 10.1146/annurev-immunol-041015-055325 Challenges in cybersecurity: Lessons from biological defense systems, 2021 / Schrom E., Kinzig A., Forrest S., Graham A.L. [et al.]. - arXiv, 2107.10344. - DOI: 10.48550/arXiv. 2107.10344

Characterizing emergent properties of immunological systems with multi-cellular rule-based computational modeling / Chavali A.K., Gianchandani E.P., Tung K.S., Lawrence M.B., Peirce S.M., Papin J.A. // Trends Immunol. - 2008. - № 29 (12). - P. 589-599. - DOI: 10.1016/j.it. 2008.08.006 Civello A. On the Genesis of the Idiotypic Network Theory // Journal of the History of Biology. -

2012. - № 46 (1). - DOI: 10.1007/s10739-012-9346-4 Cohen I.R., Efroni S. The Immune System Computes the State of the Body: Crowd Wisdom, Machine Learning, and Immune Cell Reference Repertoires Help Manage Inflammation // Front Immunol. - 2019. - № 10. - P. 10. - DOI: 10.3389/fimmu. 2019.00010 Cohn M. Conceptualizing the Self-Nonself Discrimination by the Vertebrate Immune System / Flower D., Timmis J. (eds) // Silico Immunology. - Boston : Springer, 2007. - P. 375-398. -DOI: 10.1007/978-0-387-39241-7 18

103

Computational immunology meets bioinformatics: the use of prediction tools for molecular binding in the simulation of the immune system / Rapin N., Lund O., Bernaschi M., Castiglione F. // PLoS ONE. - 2010. - № 5 (4). - P. e9862. - DOI: 10.1371/journal.pone. 0009862 Dasgupta D. (eds) Artificial Immune Systems and Their Applications. - Berlin ; Heidelberg :

Springer, 1999. - DOI: 10.1007/978-3-642-59901-9_1 de Castro L.N., Von Zuben F.J. Learning and optimization using the clonal selection principle // IEEE Transactions on Evolutionary Computation. - 2002. - № 6. - P. 239-251. - DOI: 10.1109/TEVC. 2002.1011539 Efroni S., Harel D., Cohen I.R. Emergent dynamics of thymocyte development and lineage determination // PLoS Comput Biol. - 2007. - № 3 (1). - P. e13. - DOI: org/10.1371/journal.pcbi. 0030013 FlowerD.D.R., Timmis J. (eds) In Silico Immunology. - Springer, 2007. - 451 p. Folcik V., An G., Orosz C. The basic immune simulator: an agent-based model to study the interactions between innate and adaptive immunity // Theor Biol Med Model. - 2007. - № 4 (1). -P. 39. - DOI: 10.1186/1742-4682-4-39 Garrett S., Robbins M. How Can We Simulate Something As Complex As the Immune System? / Klopotek M.A. Wierzchon S.T., Trojanowski K. (eds) // Intelligent Information Processing and Web Mining. Advances in Soft Computing. - Berlin ; Heidelberg : Springer, 2006. - Vol 35. -P. 457-466. - DOI: 10.1007/3-540-33521-8_50 Gong C., Linderman J.J., Kirschner D. Harnessing the heterogeneity of T cell differentiation fate to fine-tune generation of effector and memory T cells // Frontiers in immunology. - 2014. -№ 5. - P. 57. - DOI: 10.3389/fimmu. 2014.00057 Greensmith J., Aickelin U. Artificial Dendritic Cells: Multi-faceted Perspectives / Bargiela A., Pedrycz W. (eds) ; Human-Centric Information Processing Through Granular Modelling // Studies in Computational Intelligence. - Berlin ; Heidelberg : Springer, 2009. - Vol 182. -P. 375-395. - DOI: 10.1007/978-3-540-92916-1_16 Hofmeyr S.A., Forrest S. Architecture for an artificial immune system // Evol Comput. - 2000. -

№ 8 (4). - P. 443-473. - DOI: 10.1162/106365600568257 How to Simulate a Germinal Center / Robert P.A., Rastogi A., Binder S.C., Meyer-Hermann M. //

Methods Mol Biol. - 2017. - № 1623. - P. 303-334. - DOI: 10.1007/978-1-4939-7095-7_22 Iqbal A. MaarofM.A. Danger Theory and Intelligent Data Processing // International Journal of Computer and Information Engineering. - 2007. - № 1 (3). - P. 786-789. - DOI: doi.org/10.5281/zenodo. 1082947 Jansen T., Zarges C. Analyzing different variants of immune inspired somatic contiguous hyper-mutations // Theoretical Computer Science. - 2011. - № 412 (6). - P. 517-533. - DOI: 10.1016/j.tcs. 2010.09.027 Kelsey J., Timmis J. Immune Inspired Somatic Contiguous Hypermutation for Function Optimisation In Proceedings. Part I // Genetic and Evolutionary Computation Conference. - Chicago, 2003. - P. 207-218. - DOI: 10.1007/3-540-45105-6_26 Kelsey J., Timmis J., Hone A. Chasing chaos // The 2003 Congress on Evolutionary Computation. - 2003. - P. 413-419. - DOI: 10.1109/CEC. 2003.1299605 Kerepesi C., Bakacs T., Szabados T. MiStImm: an agent-based simulation tool to study the self-nonself discrimination of the adaptive immune response // Theor Biol Med Model. - 2019. -№ 16 (1). - P. 9. - DOI: 10.1186/s12976-019-0105-5 Lee H.Y., Perelson A.S. Computational Models of B cell and T cell Receptors / Flower D., Timmis J. (eds) // Silico Immunology. - Boston : Springer, 2007. - P. 65-81. - DOI: 10.1007/978-0-387-39241-7_5 Matzinger P. Tolerance, Danger, and the Extended Family // Annual Review of Immunology. -

1994. - № 12. - P. 991-1045. - DOI: 10.1146/annurev.iy. 12.040194.005015 Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self // Science. - 2002. - № 296. - P. 301305. - DOI: 10.2353/ajpath. 2008.070563

104

Meyer-Hermann M. A mathematical model for the germinal center morphology and affinity maturation // J. Theor. Biol. - 2002. - № 216. - P. 273-300. - DOI: 10.1006/jtbi. 2002.2550 Modeling the Dynamics of T-Cell Development in the Thymus / Robert P.A., Kunze-Schumacher H., Greiff V., Krueger A. // Entropy (Basel). - 2021. - № 23 (4). - P. 437. - DOI: 10.3390/e23040437

Modeling the tunability of early T cell signalling events / Owens N., Timmis J., Greensted A., Tyrrell A., Bentley P.J., Lee D., Jung S. (eds) // Artificial Immune Systems. ICARIS 2008. Lecture Notes in Computer Science. - Berlin ; Heidelberg : Springer, 2008. - Vol. 5132. -P. 12-23. - DOI: 10.1007/978-3-540-85072-4_2 Modelling Immunological Memory / Garrett S., Robbins M., Walker J., Wilson W., Aickelin U. / Flower D. Timmis, J. (eds) // Silico Immunology. - Boston : Springer, 2007. - P. 83-108. -URL: https://papers.ssrn.com/sol3/cf_dev/AbsByAuth.cfm?per_id=2587599 Modelling Immunological Memory / Garrett S., Robbins M., Walker J., Wilson W., Aickelin U. -

2010. - arXiv:1004.3932. - DOI: 10.1007/978-0-387-39241-7_6 Predicting lymph node output efficiency using systems biology / Gong C., Mattila J.T., Miller M., Flynn J.L. Linderman J.J., Kirschner D. // J Theor Biol. - 2013. - № 335. - P. 169-184. - DOI: 10.1016/j.jtbi. 2013.06.016 Reflections on the clonal-selection theory / Cohn M. Av Mitchison N., Paul W.E., Silverstein A.M., Talmage D.W., Weigert M. // Nature Reviews Immunology. - 2007. -N 7(10). - P. 823-830. - DOI:10.1038/nri2177 Robbins M., Garrett S. Evaluating Theories of Immunological Memory Using Large-Scale Simulations // Artificial Immune Systems. ICARIS 2005. Lecture Notes in Computer Science / Jacob C., Pilat M.L., Bentley P.J., Timmis J.I. (eds). - Berlin ; Heidelberg : Springer, 2005. -Vol. 3627. - P. 193-206. - DOI: 10.1007/11536444_15 Self-nonself discrimination in a compute / Forrest S., Perelson A.S., Allen L., Cherukuri R. // Proceedings of the 1994 IEEE Symposium on Research in Security and Privacy. - Los Alami-tos, 1994. - P. 202-212. - DOI: 10.1109/RISP. 1994.296580 Senhua Y., Dasgupta D. Conserved self pattern recognition algorithm. Springer-Verlag // Artificial Immune Systems. ICARIS 2008. Lecture Notes in Computer Science / Bentley P.J., Lee D., Jung S. (eds). - Berlin ; Heidelberg : Springer, 2008. - Vol 5132. - P. 279-290. - DOI: 10.1007/978-3-540-85072-4_25 Spirov A.V., Myasnikova E.M. Problem of Domain/Building Block Preservation in the Evolution of Biological Macromolecules and Evolutionary Computation // IEEE / ACM Trans. Comput. Biol. Bioinform. - 2022 May 20. - 20 (2). - P. 1345-1362. - DOI: 10.1109/TCBB. 2022.3175908 Spirov A.V., Myasnikova E.M. Heuristic algorithms in evolutionary computation and modular organization of biological macromolecules: Applications to in vitro evolution // PLoS One. -2022. Jan 27. - Vol. 17. № 1. - P. e0260497. - DOI: 10.1371/journal.pone. 0260497. Theoretical advances in artificial immune systems/ Timmis J., Hone A., Stibor T., Clark E. // Theoretical Computer Science. - 2008. - N 403(1). - P. 11-32. - DOI: 10.1016/j.tcs. 2008.02.011. Theory and applications of artificial immune systems / Gao X., Chow M-Y., Pelta D., Timmis J. // Neural Computing and Applications. - 2010. - № 19 (8). - P. 1101-1102. - DOI: 10.1007/s00521-010-0388-2 Timmis J. Artificial Immune Systems: A New Computational Intelligence Approach. - Springer,

2002. - P. 57-58. - DOI: 10.1016/S0893-6080(03) 00058-3 Timmis J., Neal M., Hunt J. An artificial immune system for data analysis // BioSystems. - 2000. -

№ 55 (1). - P. 143-150. - DOI: 10.1016/s0303-2647(99) 00092-1 XiaX., TangL., PengX. When is the immune inspired B-cell algorithm superior to the (1+1) evolutionary algorithm? // International Journal of High Performance Computing and Networking. -2018. - № 12 (3). - P. 307-313. - DOI: 10.1504/IJHPCN. 2018.094950 Yates A.J. Theories and Quantification of Thymic Selection // Frontiers in immunology. - 2014. -Vol. 5. - DOI: 10.3389/fimmu.2014.00013

105

А.В. Спироe Spirov A.1

Immune computing in computer science and models of immune memory in higher organisms: prospects for mutual methodological enrichment

Abstract. Ideas and theoretical developments from immunology inspired applied mathematicians / computer scientists a few decades ago to develop a new field called immune computing or artificial immune systems. The inspiration was the expectation that the approaches that nature uses can be effective for solving applied problems in computer science. The immune systems of vertebrates (including mammals and humans) solve the problem of producing antibodies specific for almost any chemical agent, as well as storing these specific antibodies in the immune memory. Computer scientists are impressed by the characteristics of the natural immune system, such as its adaptive nature and distributed character. Antibody maturation is understood by applied mathematicians as sets of algorithms for solving a wide range of optimization problems, and these sets of algorithms were not known in computer science. In particular, the processes of antibody maturation, as explained by the clonal-selection theory of immunity, are based on the principles of Darwinian selectionism. In this review, we first look at what ideas from the medical biology of immunity have been carried over into immune computing and what key generalizations have been made in this area. In what follows, we outline those new ideas from modern immunology that have the potential to be transferred as algorithms to the field of immune computing. We then discuss the significant methodological question of how useful advances in immune computing might be for the biology and medicine of immunity. In other words, we are talking about the reverse transfer of ideas from immune computing to the theory of biological immunity.

Keywords: immune algorithms; artificial immune systems; clonal-selection theory; Darwinian selectionism; systems immunology; interdisciplinarity; transfer of ideas.

For citation: Spirov A.V. (2022). Immune computing in computer science and models of immune memory in higher organisms: prospects for mutual methodological enrichment. METHOD: Moscow Quarterly of Social Studies, 2 (3), 85-109. DOI: 10.31249/metodquarterly/02.03.06

References

Aickelin U., Cayzer S. (2002). The danger theory and its application to artificial immune systems.

Proc. 1 st Int. Conf. on Artificial Immune Systems, 141-148. DOI: 10.48550/arXiv. 0801.3549 Andrews P., Timmis J. (2007). Alternative Inspiration for Artificial Immune Systems: Exploiting Cohen's Cognitive Immune Model. In: Silico Immunology (pp. 119-137). Flower, D., Timmis, J. (eds). Springer, Boston. DOI: 10.1007/978-0-387-39241-7_8 Brownlee J. (2007). A Review of the Clonal Selection Theory of Acquired Immunity, CIS Technical Report 070223 A. Complex Intelligent Systems Laboratory, Swinburne University of Technology, Melbourne, Australia. Burnet, FM (1976). «A modification of Jerne's theory of antibody production using the concept of clonal selection». CA: A Cancer Journal for Clinicians. 26 (2): 119-21. DOI:10.3322/canjclin. 26.2.119

Castiglione F., Celada F. (2015). Immune System Modelling and Simulation (1 st ed.). CRC Press, Boca Raton. doi: 10.1201/b18274

1 Spirov Alexander, Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher, Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry RAS, e-mail: sspirov@yandex.ru

106

Celada F., Seiden P.E. (1996). Affinity maturation and hypermutation in a simulation of the humoral immune response. European journal of immunology, 26(6), 1350-1358. DOI: 10.1002/eji. 1830260626 Chakraborty A.K. (2017). A Perspective on the Role of Computational Models in Immunology.

Annu. Rev. Immunol, 35, 403-439. DOI: 10.1146/annurev-immunol-041015-055325 Chavali A.K., Gianchandani E.P., Tung K.S., Lawrence M.B., Peirce S.M., & Papin J.A. (2008). Characterizing emergent properties of immunological systems with multi-cellular rule-based computational modeling. Trends Immunol, 29 (12), 589-599. DOI: 10.1016/j.it. 2008.08.006 Chernyshev Yu.O., Grigoryev G.V., Ventsov N.N. (2014). Artificial immune systems: review and

current state. Software & Systems, 4(108), 136-142. (In Russ.) Chiacchio F., Pennisi M., Russo G., Motta S., & Pappalardo F. (2014). Agent-based modeling of the immune system: NetLogo, a promising framework. Biomed Res Int, 907171. DOI: 10.1155/2014/907171

Civello A. (2012). On the Genesis of the Idiotypic Network Theory. Journal of the History of

Biology, 46(1). DOI: 10.1007/s10739-012-9346-4 Cohen I.R., Efroni S. (2019). The Immune System Computes the State of the Body: Crowd Wisdom, Machine Learning, and Immune Cell Reference Repertoires Help Manage Inflammation. Front Immunol, 10, 10. DOI: 10.3389/fimmu. 2019.00010 Cohn M. (2007). Conceptualizing the Self-Nonself Discrimination by the Vertebrate Immune System. In: Silico Immunology (pp. 375-398). Flower, D., Timmis, J. (eds). Springer, Boston. DOI: 10.1007/978-0-387-39241-7_18 Cohn M., Mitchison N., Paul W.E., Silverstein A.M., Talmage D.W., Weigert M. (2007). Reflections on the clonal-selection theory. Nature Reviews Immunology, 7(10), 823-830. DOI: 10.1038/nri2177

Dasgupta, D. (Ed.) (1999). Artificial Immune Systems and Their Applications. Springer, Berlin,

Heidelberg. DOI: 10.1007/978-3-642-59901-9_1 de Castro L.N., Timmis J. (2002). Artificial Immune Systems: A New Computational Intelligence

Approach. Springer. DOI: 10.1016/S0893-6080(03) 00058-3 de Castro L.N., Von Zuben F.J. (2002). Learning and optimization using the clonal selection principle. IEEE Transactions on Evolutionary Computation, 6, 239-251. DOI: 10.1109/TEVC. 2002.1011539

Efroni S., Harel D., Cohen I.R. (2007). Emergent dynamics of thymocyte development and

lineage determination. PLoS ComputBiol, 3(1), e13. doi.org/10.1371/journal.pcbi. 0030013 Figueredo G., Siebers P.-O., Aickelin U., Foan S.A. (2016). Beginners Guide to Systems Simulation

in Immunology. SSRNElectronic Journal. DOI: 10.2139/ssrn. 2828463 Flower D.D. R., Timmis J. (Eds.) (2007). In Silico Immunology, Springer US. Folcik V., An G., Orosz C. (2007). The basic immune simulator: an agent-based model to study the interactions between innate and adaptive immunity. Theor Biol Med Model, 4(1), 39. DOI: 10.1186/1742-4682-4-39 Forrest S., Perelson A.S., Allen L., Cherukuri R. (1994). Self-nonself discrimination in a compute. In: Proceedings of the 1994 IEEE Symposium on Research in Security and Privacy (pp. 202-212). Los Alamitos. DOI: 10.1109/RISP.1994.296580 Gao X., Chow M-Y., Pelta D., & Timmis J. (2010). Theory and applications of artificial immune systems. Neural Computing and Applications, 19(8), 1101-1102. DOI: 10.1007/s00521-010-0388-2 Garrett S. & Robbins M. (2006). How Can We Simulate Something As Complex As the Immune System? In: Intelligent Information Processing and Web Mining. Advances in Soft Computing (pp. 457-466). Klopotek, M.A., Wierzchon, S.T., Trojanowski, K. (eds), Vol 35. Springer, Berlin, Heidelberg. DOI: 10.1007/3-540-33521-8_50 Garrett S., Robbins M., Walker J., Wilson W., & Aickelin U. (2007). Modelling Immunological Memory In: Silico Immunology (pp. 83-108). Flower, D., Timmis, J. (eds). Springer, Boston. https://papers.ssrn.com/sol3/cf_dev/AbsByAuth.cfm?per_id=2587599

107

Garrett S., Robbins M., Walker J., Wilson W., & Aickelin U. (2010). Modelling Immunological

Memory. arXiv:1004.3932. DOI: 10.1007/978-0-387-39241-7_6 Gong C., Linderman J.J., Kirschner D. (2014). Harnessing the heterogeneity of T cell differentiation fate to fine-tune generation of effector and memory T cells. Frontiers in immunology, 5, 57. DOI: 10.3389/fimmu. 2014.00057 Gong C., Mattila J.T., Miller M., Flynn J.L., Linderman J.J., Kirschner D. (2013). Predicting lymph node output efficiency using systems biology. J Theor Biol, 335, 169-184. DOI: 10.1016/j.jtbi. 2013.06.016 Greensmith J., Aickelin U. (2009). Artificial Dendritic Cells: Multi-faceted Perspectives. In: Human-Centric Information Processing Through Granular Modelling. Studies in Computational Intelligence (pp. 375-395). Bargiela, A., Pedrycz, W. (Eds.), Vol. 182. Springer, Berlin, Heidelberg. DOI: 10.1007/978-3-540-92916-1_16 Hickling T.P., Chen X., Vicini P., & Nayak S. (2014). A review of quantitative modeling of B cell responses to antigenic challenge. J Pharmacokinet Pharmacodyn, 41, 445-459. DOI: 10.1007/s10928-014-9388-7 Hofmeyr S.A., Forrest S. (200). Architecture for an artificial immune system. Evol Comput, 8(4),

443-473. DOI: 10.1162/106365600568257 Iqbal A., Maarof M.A. (2007). Danger Theory and Intelligent Data Processing. International Journal of

Computer and Information Engineering, 1(3), 786-789. DOI: doi.org/10.5281/zenodo.1082947 Jansen T., Zarges C. (2011). Analyzing different variants of immune inspired somatic contiguous hy-

permutations. Theoretical Computer Science, 412(6), 517-533. DOI: 10.1016/j.tcs.2010.09.027 Kelsey J., Timmis J. (2003). Immune Inspired Somatic Contiguous Hypermutation for Function Optimisation. In: Proceedings, Part I. Genetic and Evolutionary Computation Conference (pp. 207-218). Chicago. DOI: 10.1007/3-540-45105-6_26 Kelsey J., Timmis J., Hone A. (2003). Chasing chaos. In: The 2003 Congress on Evolutionary

Computation (pp. 413-419). DOI: 10.1109/CEC. 2003.1299605 Kerepesi C., Bakacs T., Szabados T. (2019). MiStImm: An agent-based simulation tool to study the self-nonself discrimination of the adaptive immune response. Theor Biol Med Model, 16(1), 9. DOI: 10.1186/s12976-019-0105-5 KushnirN.V., Kushnir A.V., Anatskaya E.V., Katysheva P.A., Ustinov K.G. (2015). Artificial

Immune Systems: Review and Current State. Nauchnye trudy KubGTU, 12, 10. (In Russ.) Lee H.Y., Perelson A.S. (2007). Computational Models of B cell and T cell Receptors / In: Silico Immunology (pp. 65-81). Flower, D., Timmis, J. (Eds). Springer, Boston. DOI: 10.1007/978-0-387-39241-7_5

Matzinger P. (1994). Tolerance, Danger, and the Extended Family. Annual Review of Immunology,

12, 991-1045. DOI: 10.1146/annurev.iy. 12.040194.005015 Matzinger P. (2002). The danger model: a renewed sense of self. Science, 296, 301-305. DOI:

10.2353/ajpath. 2008.070563 Meyer-Hermann, M. (2002). A mathematical model for the germinal center morphology and

affinity maturation. J Theor Biol, 216, 273-300. DOI: 10.1006/jtbi. 2002.2550 Owens N., Timmis J., Greensted A., & Tyrrell A. (2008). Modeling the tunability of early T cell signalling events. In: Artificial Immune Systems. ICARIS 2008. Lecture Notes in Computer Science, vol. 5132. (pp. 12-23). Bentley, P.J., Lee, D., Jung, S. (Eds). Springer, Berlin, Heidelberg. DOI: 10.1007/978-3-540-85072-4_2 Rapin N., Lund O., Bernaschi M., Castiglione F. (2010). Computational immunology meets bioinformatics: the use of prediction tools for molecular binding in the simulation of the immune system. PLoS ONE, 5(4), e9862. DOI: 10.1371/journal.pone. 0009862 Robbins M., Garrett S. (2005). Evaluating Theories of Immunological Memory Using Large-Scale Simulations. In: Artificial Immune Systems. ICARIS 2005. Lecture Notes in Computer Science, vol 3627, (pp. 193-206). Jacob, C., Pilat, M.L., Bentley, P.J., Timmis, J.I. (Eds). Springer, Berlin, Heidelberg. DOI: 10.1007/11536444_15

108

Robert P.A., Kunze-Schumacher H., Greiff V., Krueger A. (2021). Modeling the Dynamics of

T-Cell Development in the Thymus. Entropy (Basel), 23(4), 437. DOI: 10.3390/e23040437 Robert P.A., Rastogi A., Binder S.C., & Meyer-Hermann M. (2017). How to Simulate a Germinal

Center. Methods Mol Biol, 1623, 303-334. DOI: 10.1007/978-1-4939-7095-7_22 Schrom E., Kinzig A., Forrest S., Graham A.L. et al. (2021). Challenges in cybersecurity:

Lessons from biological defense systems. arXiv, 2107.10344. DOI: 10.48550/arXiv. 2107.10344 Senhua Y., Dasgupta D. Conserved self pattern recognition algorithm. Springer-Verlag. In: Artificial Immune Systems. ICARIS 2008. Lecture Notes in Computer Science, vol 5132. (pp. 279290). Bentley, P.J., Lee, D., Jung, S. (Eds.). Springer, Berlin, Heidelberg. DOI: 10.1007/978-3-540-85072-4_25

Souza-e Silva H., Savino W., Feijôo R.A., Vasconcelos A.T. R. (2019). A cellular automata-based mathematical model for thymocyte development. PLoS One, 4 (12), e8233. http://www.doi.org/10.1371/journal.pone.0008233 Spirov A.V., Myasnikova E.M. Problem of Domain / Building Block Preservation in the Evolution of Biological Macromolecules and Evolutionary Computation. IEEE/ACM Trans Comput BiolBioinform. 2022, May 20, 20 (2) : 1345-1362. DOI: 10.1109/TCBB. 2022.3175908 Spirov A.V., Myasnikova E.M. Heuristic algorithms in evolutionary computation and modular organization of biological macromolecules: Applications to in vitro evolution // PLoS One. 2022, Jan. 27; 17(1): e0260497. DOI: 10.1371/journal.pone. 0260497 Timmis J., Hone A., Stibor T., & Clark E. (2008). Theoretical advances in artificial immune

systems. Theoretical Computer Science, 403(1), 11-32, DOI: 10.1016/j.tcs. 2008.02.011 Timmis J., Neal M., & Hunt J. (2002). An artificial immune system for data analysis. BioSystems,

55(1), 143-150. DOI: 10.1016/s0303-2647(99) 00092-1 Wertheim K.Y., Puniya B.L., La Fleur A., Shah A.R., Barberis M., & Helikar T. (2021). A multi-approach and multi-scale platform to model CD4+ T cells responding to infections. PLoS Comput Biol, 17(8), e1009209. DOI: 10.1371/journal.pcbi. 1009209 Xia X., Tang L., & Peng X. (2018). When is the immune inspired B-cell algorithm superior to the (1+1) evolutionary algorithm? International Journal of High-Performance Computing and Networking, 12(3), 307-313. DOI: 10.1504/IJHPCN. 2018.094950 Yates A.J. (2014). Theories and Quantification of Thymic Selection. Frontiers in immunology, 5, 13. DOI: 10.3389/fimmu. 2014.00013

109