CC BY
448
means of drug delivery. Modern oncology. 2001; 3 (2): 3-7. (in Russian)
18. Gutheil J. The Promise of Monoclonal Antibodies for the Therapy of Cancer. Critical Rev. Oncol. Hematology. 2001; 38: 1-2.
19. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M., Long-Fox A., Charles P., Katsikis P. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum. 1993; 36 (12): 1681-90.
20. Avdeeva Zh.I., Alpatova N.A., Volkova R.A., Lapteva L.K. Pharmaceutical preparations based on genetic engineering of monoclonal antibodies. Biologicals. 2011; 42 (2): 14-9. (in Russian)
21. Avdeeva Zh.I, Alpatova N.A., Volkova R.A., Medunitsyn N.V., Borisevich I.V. The requirements for the production and control of drugs based on monoclonal antibodies used to treat. Biologicals. 2010: 40 (4): 11-4. (in Russian)
22. van Meer P., Kooljman M., Brinks V, Gispen-de Wied Ch., SilvaLima B., Moors E. et al. Immunogenicity of mAbs in non-human primates during nonclinical safety assessment. MAbs. 2013; 5: 810-6.
23. Swanson S.J., Bussiere J. Immunogenicity assessment in nonclinical studies. Curr. Opin. Microbiol. 2012; 15: 337-47.
24. Baker M.P., Reynolds H.M., Lumicisi B., Bryson C.J. Immunogenicity of protein therapeutics: The key causes, consequences and challenges. Self Nonself. 2010; 1: 314-22.
25. Alpatova N.A., Avdeeva Zh.I., Soldatov A.A, Medunitsyn N.V., Bondarev V.P., Mironov A.N. et al. Problems associated with the manifestation of the immunogenicity monoclonal antibodies in clinical use. Immunology. 2014; 1: 28-32. (in Russian)
26. Bugelski P. J., Treacy G. Predictive power of preclinical studies in animals for the immunogenicity of recombinant therapeutic proteins in humans. Curr. Op. Mol. Therapeutics. 2004; 6: 10-6.
27. Suntharalingam G., Perry M.R., Ward S., Brett S.J., Castello-Cortes A., Brunner M.D. et al. Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN1412. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 1018-28.
Received 15.06.15
© ПОтАПнЕв М.П., 2015 УдК 616-002-092:612.017.1
Потапнев М.П.
иммунные механизмы стерильного воспаления
Белорусский государственный медицинский университет Минздрава Республики Беларусь, 220116, Минск
В обзоре литературы рассмотрены основные типы острого и хронического воспаления. Показано, что участие цитокинов, нейтрофилов и макрофагов в развитии острого инфекционного и стерильного воспаления является их общими характеристиками. Обсуждены различия инфекционного и стерильного дисметаболического и аутоиммунного хронического воспаления. Приведены данные об участии DAMPs/damage-associated molecular patterns/ в формировании метаболических нарушений, клеточного стресса, клеточной смерти, а также в поддержании инфекционного и различного типа стерильного воспаления. Сделано заключение о важной роли клеточного стресса, продуктов клеточной смерти в инициации воспалительных процессов в организме человека, формировании острых и хронических патологических состояний.
Ключевые слова: стерильное воспаление; DAMPs; клеточная смерть; заболевания человека.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36 (5): 312-318.
Potapnev M.P.
IMMUNE MECHANISMS OF STERILE INFLAMMATION
Belarusian State Medica University, Ministry of Public Health, 220116, Minsk, Belarus
The review of literature explored the main types of acute and chronic inflammation. The common feature for acute infectious and sterile inflammation is participation of cytokines, neutrophils and macrophages. Distinguished characters were found between chronic infectious and sterile types of inflammation , between dismetabolic chronic sterile inflammation, related to metabolic disorder, and autoimmune chronic inflammation, related to autoimmune diseases. The leading role of damage-associated molecular patterns/ DAMPs in acute and chronic sterile inflammation was underlined. The contribution of DAMPs to infectious inflammation was shown. Discrepancy between dismetabolic and autoimmune sterile inflammation was shown as linked to imballance of types of cell death such as autophagy, apoptosis and necrosis. Conclusion summarize the role of metabolism disorder and autophagy in sensing cellular stress, and extracellular DAMPs circulation in induction sterile inflammation and human immunopathology.
Keywords: sterile inflammation; infectious inflammation; DAMPs; metabolic disorder; autophagy; human pathology.
citation: Immunologiya. 2015; 36 (5): 312-318.
Воспаление является реакцией организма на повреждающие воздействия. Впервые его описали более 2700 лет до н. э., а классическое описание признаков воспаления, включающих покраснение, повышение температуры, припухлость, боль дано Cornelius Celsus около 2000 лет на-
Для корреспонденции: Потапнев Михаил Петрович,
For correspondence: Potapnev Michael Petrovich, mpotapnev@ yandex.by
зад [1]. При воспалении микробного происхождения оно играет ограничительную роль и вызывает гибель инфекционного агента. При «стерильном» воспалении, когда отсутствует внешний инфекционный агент, происходит ускорение очищения организма от отмирающих тканей и заживления раны [2, 3]. Воспалительная реакция обычно протекает остро, эффективно устраняя причину [1, 4]. За последние десять лет воспаление стали рассматривать как проявление реакций врожденного иммунитета, включающего этапы распознавания, выброса цитокинов, фагоцитоза лейкоцитами, с последующим заживлением [1, 2, 5-7].
Рассмотрению данного типа воспаления посвящен настоящий обзор.
Типы инфекционного и стерильного воспаления
Инфекционное или стерильное воспаление встречается при патологических состояниях, часто запускаемых инфекционными агентами (из внешней среды или при реактивации скрытой инфекции). Поэтому на практике их трудно разграничить. В табл. 1 представлена сравнительная характеристика инфекционного и стерильного воспаления. Прежде всего следует отметить общие характеристики острого инфекционного и стерильного острого воспаления: продолжительность до 5-7 дней, однотипность распознающих рецепторов, высокий уровень цитокинов, наличие некроза клеток и тканей, отсутствие антиген-специфического иммунного распознавания с образованием антител и Т-клеток. При этом острое инфекционное воспаление характеризуется наличием индукторов двух типов: PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) + DAMPs (damage-associated molecular patterns), а острое стерильное воспаление - только DAMPs. Оба типа острого воспаления также характеризуются выбросом в кровь значительного количества цитокинов («цитокиновый шторм»), который является признаком и важным звеном системной воспалительной реакции организма человека [6, 11, 12].
Хроническое инфекционное и стерильное типы воспаления также имеют как общие черты, так и различия. Прежде всего они вызываются теми же индукторами, что и аналогичные типы острого воспаления. Особенностью хронического инфекционного воспаления является расширение перечня индукторов, куда, кроме PAMPs и DAMPs, входят (иммунодоминантные) микробные антигены, которые распознаются антиген-специфическими (Аг-специфическими) Т/В-клеточными рецепторами и приводят к формированию приобретенного (Аг-специфического) иммунитета [9]. Распознавание измененного своего при аутоиммунном стерильном воспалении осуществляется за счет Аг-специфических рецепторов Т- и В-лимфоцитов и за счет Аг-неспецифических рецепторов (RAGE, P2X7, CD44, CD36, CD24 и др.), распознающих DAMPs (см. табл. 1).
При стерильном воспалении в зависимости от типов распознавания DAMPs разделяют на 5 классов [13]. DAMPs класса I (HMGB1, HSPs, окисленные липопротеины низкой
плотности) стандартно распознаются TLRs и активируют ЫЬКГЗ-инфламмасомы, вызывающих продукцию ИЛ-1р. DAMPs класса II (тиоредоксин-связывающий белок, внеклеточный АТФ, холестерин, амилин/IAPP, амилоид в) напрямую распознаются ПЪКГЗ-инфламмасомой, вызывают продукцию ИЛ-1Р и ИЛ-18. Активация ЫЬКГЗ-инфламмасомы происходит при участии внутриклеточных активных форм кислорода (АФК). DAMPs класса III (MICA, MICB, ULBPs) - MHC-ассоциированные белки (major histocompatibility complex, MHC), распознаваемые NKG2D-рецептором естественных киллерных (ЕК) и у5 Т-клеток. DAMPs класса IV (неоантигены HMHc-IIA, актин цитоскелета, окисленные фосфолипиды) распознаются естественными антителами класса ИгМ, активирующими систему комплемента. Нарушение внутриклеточного гомеостаза, вызывающее стресс эндоплазматического ретикулума/unfolded protein response/ UPS, вызывают DAMPs класса v, включающие неправильно упакованные белки, окисленные белки, изменения кислотности или осмолярности, гипоксия и т. д. Эти нарушения распознаются UPS-сенсорными молекулами (PERK, IRE1a, ATF6), определяющими адаптивный ответ, нормализующий нарушение гомеостаза, или необратимые изменения, ведущие к клеточной смерти (апоптозу или некрозу).
Следует отметить, что DAMPs, образующиеся в результате стрессовых внутриклеточных явлений, на постоянной основе утилизируются путем аутофагии. При «дисметаболи-ческом» хроническом воспалении, когда процесс аутофагии значительно усилен, но недостаточен для утилизации всех внутриклеточных DAMPs, это может привести к их выходу во внеклеточное пространство в результате клеточной смерти. В очаге хронического (инфекционного или стерильного) воспаления под действием DAMPs происходит выброс цитокинов [14-18]. Одновременно вокруг очага хронического воспаления наблюдается апоптоз клеток, который характеризуется своим набором клеточных молекул AcAMPs (apoptotic cell-associated molecular patterns) и способностью ограничивать/подавлять распространение воспалительного процесса [19, 20]. Для аутоиммунного хронического стерильного воспаления характерна способность DAMPs выступать в качестве адъювантов иммунного (и воспалительного) ответа на собственные (иммунодоминантные) антигены, часть из которых имеют общее происхождение с DAMPs [7, 8, 20-22].
Таблица 1
Сравнение инфекционного и стерильного воспаления [1, 7-10 с дополнениями]
Признак Инфекционное воспаление острое Инфекционное воспаление хроническое Стерильное воспаление острое Стерильное воспаление хроническое*
дисметаболическое аутоиммунное
Основные заболевания Сепсис, пневмо- Туберкулез, болезнь ССВО*, острый Атеросклероз, (ССВО), рак, Ревматоидный
(патологические состоя- ния, грипп Лайма панкреатит, ТО- псориаз, болезнь Альцгеймера, артрит, систем-
ния) человека ОПЛ?, травма язвенный колит, (эндометриоз), ная красная
подагра, гемосидероз, метаболи- волчанка, (рак),
ческий синдром, остеохондроз, ... (псориаз)
Генетическая предрас- - +/- - + +++
положенность
Индукторы PAMPS + DAMPs PAMPs + DAMPs + DAMPs DAMPs аутоанти-гены +
микробные Аг DAMPs
Клеточные рецепторы:
Аг-неспецифический TLRs, NLPs, CLRs, RLRs, ALRs, CD46, ... TLRs, NLPs, ALRs, RAGE, P2X7, CD44, CD36, CD24, (CLRs, RLRs), ...
Аг-специфический - BCR/TCRJ - - BCR/TCR
«Цитокиновый шторм» ++++ + ++++ + +
Аутофагия ++ ++ + +++ +
(Поздний) апоптоз - + - - +++
Некроз ++++ ++ ++++ + ++
Приобретенный имму- - ++++ - - ++++
нитет
Примечание. * ССВО - синдром системного воспалительного ответа; ^ - ТООПЛ - трансфузионно-обусловленное острое поражение легких; $ - BCR/TCR - В-клеточный/Т-клеточный рецептор; в скобках предположительные данные.
Аутоиммунное хроническое воспаление, в отличие от «дис-метаболического», характеризуется генетической предрасположенностью, наличием устойчивого Аг-специфического иммунного ответа (антител, Аг-специфических Т-клеток) и постоянным наличием аутоАг [4, 18, 21, 22].
Любой из медленно текущих хронических воспалительных процессов может обостряться, приобретая черты острого воспалительного процесса. При этом в качестве индуктора обострения может выступить инфекционный агент. В меньшей степени это характерно для «дисметаболического» стерильного воспалительного процесса, который (атеросклероз, псориаз, рак) на конечных этапах прогрессирования может приобретать признаки аутоиммунного процесса.
Острое стерильное воспаление
Инициацию острого воспаления на клеточном уровне связывают с преодолением «системы ограничения тяжести заболевания», реализуемой путем ответа на клеточный стресс (гипоксию, окислительный, метаболический, осмотический, токсический, множественный) и ответа на повреждение клеток (аутофагию) [23]. При наличии инфекционного компонента к ним добавляются внутри- и внеклеточные механизмы подавления роста болезнетворного агента (бактерий, вирусов, грибов, простейших), то есть создание стрессовой ситуации в первую очередь включает клеточные механизмы адаптации (NRF2-, AMPK-, FOXO-, AhR-, NLRP-, UPR-, XBP1-, HSF1-, ATM-, GPX4-зависимые метаболические пути) к новым условия микроокружения с последующим восстановлением функции клеток, органов, тканей за счет активации аутофагии [23]. Клеточный стресс под действием физических, химических или других воздействий вызывает метаболические сдвиги с образованием АФК, конформаци-онно измененных белков и нуклеиновых кислот, формирующих образ DAMPs. Стресс формирует обычно небольшой уровень этих изменений и образование внутриклеточных DAMPs, которые нейтрализуются в процессе аутофагии без гибели клеток [20, 24]. Формирование комплекса внутриклеточных белков - инфламмасом является реакцией клетки в ответ на возрастающее количество DAMPs, а также PAMPs. Инфламмасомы не только эффективно распознают DAMPs посредством белков-рецепторов (NLRs), но генерируют воспалительный ответ клетки путем продукции цитокинов -интерлейкинов (ИЛ-ф и ИЛ-18), усиливают аутофагию [2, 7, 17, 18]. В случае значительного и/или продолжительного патологического воздействия с образованием внутриклеточных DAMPs аутофагия не справляется с их утилизацией, что приводит к их патологической (как правило, некротической) гибели и выбросу наружу множества внутриклеточных компонентов, выступающих в качестве DAMPs и аларминов [2, 7, 25-27]. Именно появление внеклеточных DAMPs в результате некроза (некроптоза, пироптоза) клеток является пусковым механизмом локального инфекционного и неинфекционного/стерильного воспаления [1, 6, 28]. DAMPs обладают провоспалительными, хемотактическими, цитотоксическими свойствами и способностью вызывать пролиферацию клеток и регенерацию тканей [1, 7, 9]. DAMPs привлекают нейтро-филы [28, 29]. Миграция нейтрофилов является решающей для формирования очага воспаления, в котором происходит очищение от микробов и их продуктов [30, 31], а также разрушенных клеток и тканей. Особенностью стерильного воспаления является отсутствие микробных компонентов и снижение внешних факторов индукции апоптоза активированных нейтрофилов, что вместе с повышенным уровнем цитокинов в очаге повреждения обеспечивает увеличение длительности жизни нейтрофилов в 3 раза [5, 11, 30, 32, 33]. Появление DAMPs, цитокинов (и PAMPs при инфекционном воспалении) в периферической крови формирует также региональную реакцию сосудистого русла, связанную с активацией системы свертывания крови и образованием внеклеточных нейтрофильных ловушек (neutrophil extracellular traps, NETs), включающих цепочки нейтрофильной ДНК, ги-стонов [34-37]. Образование NETs индуцируется при инфек-
ционном [32, 34, 35, 37] и стерильном воспалении [5, 35, 38] при непосредственном участии тромбоцитов [36]. Цитокины воспаления ФНО-а, ИЛ-ф, ИЛ-8 и циркулирующий HMGB1 усиливают образование нейтрофильных [33]. Моноциты и макрофаги также способны образовывать аналогичные внеклеточные ловушки [39]. Обнаружение DAMPs и является предиктором тяжести воспалительного процесса и коррелирует с уровнем смертности пациентов [33].
Активация системы свертывания крови является самым ранним признаком любого острого воспаления, в том числе вызванного травмой. Гиперкоагуляция, вплоть до синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), сопровождает воспалительную реакцию. При этом активированные тромбоциты, а позже DAMPs запускают реакцию тромбообразования в месте воспаления [40]. Очаг локального острого воспаления формируется в течение нескольких часов и обеспечивает доставку (с кровью) дополнительных факторов нейтрализации токсических продуктов распада клеток и тканей, маркированных DAMPs. Первыми в очагах воспаления (особенно стерильного) появляются тромбоциты. Они участвуют в реакциях фагоцитоза и выделяют растворимые медиаторы (в том числе PF4, РАР, хемокины ССЬ5, СХ^4 и другие), запускающие воспалительную реакцию и привлекающие нейтрофилы [5, 29]. Нейтрофилы кооперируются с активированными тромбоцитами и эндоте-лиальными клетками кровеносных сосудов, актированными DAMPs. Это обеспечивает выход нейтрофилов из сосудистого русла в очаг повреждения и последующего ограничения патологического очага, тромбоза сосудов, фагоцитоза поврежденных молекул и клеточных органелл/их обломков. В первую очередь в очаг повреждения мигрируют провос-палительные нейтрофилы (N1, CD11b+Gr+CXCR4low). Это важно, так как недостаток нейтрофилов в очаге воспаления приводит к формированию более тяжелых локальных повреждений [41], развитию аутоиммунных реакций [35]. Формирование в кровеносных сосудах способствует быстрой (в течение минут) локальной реакции свертывания крови, предотвращающей гематогенную диссеминацию DAMPs и PAMPs [5, 29, 33]. В то же время могут оказывать и
цитотоксическое действие на эндотелиальные клетки кровеносных сосудов организма человека [29, 33]. Сывороточные факторы (иммуноглобулины, антитела, коллектины, адгезивные молекулы, опсонины) активно формируют иммунные комплексы с внеклеточно расположенными некротоксинами, DAMPs. В свою очередь эти иммунные комплексы активируют систему комплемента и активно фагоцитируются прежде всего нейтрофилами.
Локальная воспалительная реакция сопровождается выбросом большого количества цитокинов, которые усиливают фагоцитарную и переваривающую активность нейтрофилов [5, 30, 32, 42]. Цитокины в очаге инфекционного воспаления секретируются активированными клетками микроокружения и мигрирующими из кровотока тромбоцитами, нейтрофила-ми, макрофагами [5, 30-32]. В настоящее время считается, что именно DAMPs являются основными индукторами клеточной секреции цитокинов [4, 6, 33, 32]. Профиль цитокинов, индуцированных DAMPs и PAMPs, несколько различается [4]. Также доказано, что цитокины (ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-33, ФНО-а и др.) могут спонтанно высвобождаться из поврежденных (некротических) клеток в очаге воспаления [1, 3, 7, 22, 43]. По-видимому, этим объясняется высокий уровень ИЛ-6 в периферической крови пациентов в терминальных стадиях септического и асептического воспаления. При этом уровень ИЛ-6 коррелирует с высокой температурой (40оС и более), тяжестью заболевания, смертностью [10, 44, 45], а также с тяжестью хронических асептических воспалительных заболеваниях (в том числе аутоиммунной природы) [46]. Провоспалительные цитокины (ИЛ-ф, ФНО-а, ИЛ-8) оказывают благотворное местное действие, но положительное или повреждающее (преимущественно) системное действие на организм человека зависит от их концентрации в крови [11, 47, 48]. При воспалении вирусной природы эти провос-
палительные цитокины также играют ведущую патогенетическую роль в системном воспалении наряду с интерферо-нами I (интерферон а/р) и II (интерферон-у) типов [6, 49]. Цитокины периферической крови выступают маркерами системного воспаления. Высокий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ФНО-а, Г-КСФ, и др.) рассматривают как "цитокиновый шторм", когда в отличие от физиологического проявляется их системное повреждающее действие на организм человека [6, 11, 49, 50]. В наибольшей степени это ассоциируется с ФНО-а, например, при остром септическом шоке
[51]. При гнойно-септическом (инфекционном) воспалении отмечается преимущественное возрастание уровня ИЛ-ip [48]. Первичной мишенью повреждения при этом выступает эндотелий кровеносных сосудов различных органов и тканей
[52]. Следует отметить, что гибель клеток путем некроптоза, индуцированная ФНО-а, снижает уровень продукции цито-кинов и неблагоприятные системные эффекты цитокинового шторма [53]. Если ранее цитокиновый шторм ассоциировали с тяжелыми инфекционными заболеваниями (прежде всего вирусными), то в настоящее время стала очевидна его патогенетическая роль и при стерильном воспалении [49, 50]. Прогрессивное развитие асептического воспаления, ведущего к полиорганной недостаточности, в меньшей степени ассоциируется с высоким уровнем провоспалительных ци-токинов в периферической крови, характерным для его ранних этапов [44, 52, 54]. При этом резко возрастает уровень DAMPs, в первую очередь HMGB1, митохондриальной ДНК, внеклеточного АТФ [12, 27, 54-57]. Их роль подтверждается эффективностью улучшения состояния (экспериментальных животных) при введении моноклональных антител против DAMPs (HMGB1), специфического блокатора (АТФ), но не против бактериальных продуктов (липополисахарид бактерий) или цитокинов (ФНО-а) [27, 55, 56]. Независимо от типа воспаления (инфекционного или стерильного) нейтро-фильное воспаление является фактором очищения организма от продуктов клеточного и тканевого распада, что предотвращает развитие аутоиммунного воспаления [35]. В то же время избыточное накопление активированных нейтрофилов приводит к острому респираторному дистресс-синдрому (ARDS) и мультиорганной недостаточности (MOD), а сниженная активность палочкоядерных CD16high и появление иммуносупрессорных CD16high CD62Llow нейтрофилов - к вторичной (госпитальной) инфекции [33]. Благополучный исход воспаления сопровождается замещением нейтрофилов моноцитами в очаге поражения по цепочке: N1 нейтрофилы, N2 нейтрофилы, M1-макрофаги, M2-макрофаги [5, 58, 59]. Нейтрофилы вызывают миграцию в очаг воспаления моноцитов путем выделения из гранул азуроцидина, LL37, катеп-сина G, а также комплексом ИЛ-6 + растворимый рецептор к ИЛ-6 [29]. В очагах воспаления на более поздних этапах происходит накопление не некротических (что характерно для ранних стадий воспаления), а апоптотических нейтрофилов, которые привлекают моноциты и вызывают их дифферен-цировку в М2 (Rn-10Mgh, ИЛ-121от) макрофаги [5]. Угасание воспаления зависит от ликвидации источника воспаления (PAMPs, DAMPs), удаления некротических клеток, накопления апоптотических клеток и апоптотических телец/микрочастиц, расщепления АТФ до аденозина, появления иммунных комплексов, аннексина А1, смены локального профиля цитокинов первой волны (Th1: ИЛ-ф, ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-2) на цитокины второй волны (Th2: ИЛ4, ИЛ-6), появления ИЛ1 RA, ИЛ-10 и ТРФ-р, липоксина А4, малых липидных медиаторов (ресолвинов, протектинов, маресинов) [5, 11, 17, 29, 58, 60]. В результате макрофаги завершают нейтрофильное воспаление и вызывают заживление очага поражения либо поддерживают его при наличии инфекционного возбудителя (при хроническом инфекционном воспалении) или источника DAMPs (при хроническом стерильном воспалении) [9, 58, 60, 61]. Макрофаги на этом этапе инициируют формирование приобретенного иммунитета (опосредованное дендритными клетками) и структурную перестройку ткани (опосредованную участием стромальных клеток [17]. И если нейтрофиль-
ное воспаление стимулирует В-клеточный иммунный ответ, то макрофаги/дендритные клетки - Т-клеточные реакции приобретенного иммунитета [5].
Хроническое стерильное воспаление
Исследования последних лет показали, что даже инфекционное воспаление, вызываемое микроорганизмом, затем часто становится стерильным (то есть протекает без выявляемого микроорганизма, вызвавшего его). Примером могут служить синдром системного воспалительного ответа (ССВО) как результат сепсиса [27, 55, 56]; гломерулонефрит, пиурия [62], эндометриоз [63], хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [64], саркоидоз [9] и др. При хронических заболеваниях легких (ХОБЛ, бронхиальная астма) действие микробного компонента как индуктора обострения существенно усиливается компонентами стерильного воспаления (HSPs, S100 белки/калгранулины), усиливая тяжесть заболевания [64, 65]. Системная воспалительная реакция в таком случае связана с хроническим стерильным воспалением, ассоциируемым с выбросом DAMPs, цитокинов, развитием в ряде случаев иммунопатологии [27, 55, 56]. Хроническое стерильное воспаление рассматривается как основа прогрессирования многих системных заболеваний человека, протекающих вообще без микробного компонента и даже без (выраженного) аутоиммунного компонента. Такие заболевания базируются на метаболических нарушениях (metabolic disorders) в органах и тканях, нередко возникающих в пожилом возрасте, при ожирении, атеросклеротическом поражении сосудов, а также при опухолевом росте [4, 14, 17, 18]. При хронических нейродегенеративных заболеваниях, особенно в пожилом возрасте, такое состояние поддерживается повышенным содержанием в ЦНС и спинномозговой жидкости множеством DAMPs (HMGB1, S100 белки/ калгранулины, АТФ) [66]. Наиболее важна роль DAMPS как индуктора иммуно-воспалительной реакции для индукции трансплантационного [67] и противоопухолевого иммунитета [68]. Отмирание опухолевых клеток путем позднего апоп-тоза, выделение АФК, калретикулина, внеклеточного АТФ, HMGB1 являются условиями формирования эффективного Т-клеточного противоопухолевого иммунитета [69]. Нами такое хроническое стерильное воспаление обозначено как «дисметаболическое» (см. табл. 1). Его патогенез определяется прогредиентным течением, сопровождающимся накоплением внутриклеточных DAMPs, гиперактивацией аутофа-гии, формированием инфламмасом, локальной продукцией провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-18, а также АФК, накоплением макрофагов (М2) и лимфоцитов (Th2), повреждением тканей, формированием фиброза [7, 14-18, 60]. Хроническое воспаление характеризуется активным участием в воспалении макрофагов и формированием устойчивого избытка Th1, Th2, Th17 CD4± Т-клеток в местах поражения и периферической крови при инфекционном, аллергическом воспалении и воспалении слизистых оболочек соответственно. При этом нарушается их баланс с T-регуляторными (CD4+CD25++Foxp3+) клетками [70-73]. Патогенез хронического стерильного воспаления предполагает избыточное накопление внутриклеточных, а затем внеклеточных DAMPs в результате их неэффективной утилизации путем аутофагии и стресс-редуцирующих клеточных систем (табл. 2). То есть воспалительная реакция врожденного иммунитета путем распознавания DAMPs контролирует метаболический гомео-стаз организма посредством рецепторов семейств TLR, NLR и др. (см. табл. 1), приводит к иммунному воспалительному ответу, лежащему в основе атеросклероза, ожирения, сахарного диабета 2-го типа, хронического гепатита и других хронических заболеваний [74]. Важно, что реакции приобретенного иммунитета (антитела, антиген-специфические Т клетки) не участвуют в формировании хронического дисме-таболического воспаления и протекают в отсутствие иммуно-агрессии, характерной для аутоиммунного хронического стерильного воспаления. То есть DAMPs являются универсальными активаторами реакций врожденного иммунитета [8, 13,
Таблица 2
стерильное воспаление в патологии человека
Нозологическая форма заболевания или Наименование ключевых БАМТв Локализация Литературный
патологического состояния источник
Острое воспаление
ССВО фибриноген (фрагменты), FNEDA, НМОВ1, тенасцин-1, бигликан кровь [4, 27]
Острый панкреатит НМОВ1 поджелудочная железа, кровь [57]
Ортопедическая травма, хирургическая Митохондриальная ДНК костная ткань, суставы [38]
операция
Хроническое дисметаболическое
воспаление
Подагра соли (Ыа) мочевой кислоты, мочевая кислота суставы [1, 28]
Силикоз двуокись кремния (кварц) легкие [1, 2]
Асбестоз (пневмокониоз) (волокна) асбеста [1, 2]
Болезнь Альцгеймера амилоид-Р головной мозг [17]
Болезнь Крона, неспецифический ШТ^ S100A8/A9, тенасцин-С желудочно-кишечный тракт [14]
язвенный колит
Атеросклероз холестерин, липопротеиды низкой плотности, бигликан, S 100 А8/А9, НМОВ1, FNEDA, тенасцин-С, HSТs, версикан артерии [11,14, 17, 83]
Сахарный диабет 2-го типа амилин/1АТТ поджелудочная железа [14]
"Метаболический синдром" церамиды, пальмитат; амилин/1АТТ жировая ткань; поджелудочная железа [14, 74]
Псориаз ШТ^ S100A8/A9 кожа [4]
Опухоль НМОВ1, АТФ, ШТ^ SA100A8/A9, версикан разная локализация [68, 69, 75]
Хроническое аутоиммунное воспаление
Ревматоидный артрит HSТs,HMGB1, мочевая кислота, фибриноген (фрагменты), фибронектин (фрагменты) суставы [13, 14, 22, 79, 80]
Системная красная волчанка нуклеопротеины, ДНК, HMGB1 соединительная ткань, кровь [7, 13, 22, 76]
Рассеянный склероз ШТ^ HMGB1, версикан ЦНС, нервные клетки [4]
75]. Появление антител и антиген-специфических Т-клеток может наблюдаться на конечных этапах заболевания, сопровождающихся хроническим дисметаболическим стерильным воспалением (болезнь Крона, атеросклероз, опухоль, псориаз и другие) [1]. При этом массивное поступление в кровеносное русло DAMPs обусловливает адъювантный эффект аутоантигенов, распознаваемых аутореактивными Т- и В-лимфоцитами [13, 22, 28, 76]. Индукция (и прогрессия) аутоиммунных заболеваний связана с дендритными клетками, созревание которых опосредовано участием TLRs, распознающих DAMPs, а также наличием предрасполагающих генетических факторов (системы HLA, комплемента, апоп-тоза, ко-стимулирующих молекул Т- и В-лимфоцитов) [76]. Стерильное хроническое воспаление (дисметаболическое или аутоиммунное) характеризуется системным поражением и расширением перечня органов и тканей-мишеней по мере прогрессирования заболевания.
Иммуногенность отмирающих клеток и тканей определяется сохранением внутриклеточных протеосом, обеспечивающих ассоциацию антигенных пептидов с MHC-I для успешной презентации CD8+ Т-клеток. Таким условиям соответствуют прежде всего клетки, подвергшиеся позднему апоптозу/ вторичному некрозу, приводящему к иммуноген-ной клеточной смерти/ immunogenic cell death/ICD и их распознаванию дендритными клетками при участии ИНФ-a/ß как основы противоопухолевого cD8+ Т-клеточного защитного иммунитета [69, 70, 76]. При этом ЕК-клетки распознают DAMPs класса III (MICA/B), а антиген-специфический Т-клеточный иммунный ответ зависит от присутствия HMGB1 и кальретикулина/S 100 белков, распознаваемых на поверхности опухолевых клеток. Дополнительными условиями являются выброс АФК и стресс эндоплазматическо-го ретикулума распознаваемых клеток-мишеней. Наличие внеклеточного АТФ способствует созреванию дендритных
клеток, обеспечивая Т-клеточный противоопухолевый иммунитет [69]. БАМТ^ всегда рассматривали как мощные адъю-ванты антиген-неспецифического и антиген-специфического иммунного ответа [1, 28]. Этому способствует ОАМР8- индуцированная М1 поляризация дифференцировки макрофагов в очагах хронического дисметаболического стерильного воспаления, активное образование инфламмасом ПЪКРЗ/ ПЪКРб, локальный выброс цитокинов воспаления [74].
Электронегативные ОАМР8 (гликопротеины) выступают как индукторы и мишени естественных ИгМ (и ИгС), участвующих в утилизации апоптотических клеток (и телец), продуктов деградации клеток (окисленных ОАМР8), что оказывает противовоспалительное действие [77]. Образование антител к (нео)антигенам разрушенных органов и тканей является основой топической серологической диагностики заболеваний человека [78].
При ревматоидном артрите (РА) внеклеточные ОАМР8 (фрагменты коллагена, фибронектина, фибриногена) становятся индукторами аутоиммунного хронического воспаления. В то же время основным источником цитрулированных (нео)антигенов, вызывающих образование диагностически значимых антител при РА являются нейтрофилы, погибающие под действием гранзим В/перфоринов или комплемент-опосредованной цитотоксичности. Циркуляция иммунных комплексов, содержащих высокоаффинные антитела и аутоан-тигены - производные ОАМР8, является основой комплемент-опосредованного воспаления при РА [79, 80]. №Т (внутри-сосудистый комплекс гистонов и ДНК) рассматриваются в настоящее время как основные поставщики аутоантигенов при системной красной волчанке (СКВ), сопровождающейся образованием широкого спектра аутоантител, основные из которых - аутоантитела против нуклеопротеинов, включающих гисто-ны и двунитчатые ДНК. Иммунные комплексы, образуемые аутоантителами и аутоантигенами (гистонами, двунитчатыми
ДНК), образуют отложения во множестве органов и тканях и формируют как локальный, так и системный воспалительный ответ при СКВ [76]. Вовлечение плазмацитоидных дендритных клеток в распознавание таких иммунных комплексов ведет к продукции ИНФ а/р и является основой для дальнейшей иммунизации и образования Т-зависимых высокоаффинных аутоантител при СКВ [13].
Хроническое стерильное воспаление характеризуется прогредиентным течением с периодами обострения, имеющими признаки острого воспаления. При обострении патологического процесса нейтрофилы выступают как основные клеточные элементы прогрессии как, например, ревматоидного артрита (хронического аутоиммунного стерильного воспаления), так и атеросклероза (хронического дисметаболиче-ского стерильного воспаления) [29].
В настоящее время показана, но не определена роль выброса DAMPs в обострении аллергического воспаления (ринит, бронхиальная астма) [65].
Заключение
Старение является процессом, сопровождающимся снижением естественного процесса апоптоза и повышением уровня хронического стерильного воспаления [81, 82]. Одновременно повышается частота атеросклеротических поражений кровеносных сосудов, нейродегенеративных процессов, частоту онкологических заболеваний [66, 83, 84]. Предполагается, что накопление с возрастом АФК приводит к высвобождению DAMPs, которые посредством рецепторов TLRs и ПЬКР3 вызывают хроническое стерильное воспаление с определенным перечнем DAMPs в зависимости от локализации поражаемого органа или ткани. Поэтому применение антиоксидантов имеет профилактическое действие при заболеваниях, ассоциированных с пожилым возрастом, как самого распространенного типа хронического стерильного воспаления [85].
Таким образом, в настоящее время происходит формирование нового представления о давно известном воспалении как реакции врожденного иммунитета в норме и при патологии.
литература
7. Потапнев М.П. Молекулярные аспекты распознавания в иммунном и воспалительном ответе. Здравоохранение (Минск). 2014; 5: 18-27.
11. Потапнев М.П. Значение иммунорегуляторных цитокинов в формировании реакций воспаления. Здравоохранение. 1996 (Минск); 11: 50-4.
12. Агапов М.А., Горский В.А., Хорева М.В., Ованесян Э.Р. Способ коррекции синдрома системного воспалительной реакции при остром панкреатите. Цитокины и воспаление. 2012; 11 (3): 39-44.
15. Пигаревский П.В., Мальцева С.В., Снегова В.А. Прогрессирующие атеросклеротические поражения у человека. Морфологические и иммуновоспалительные аспекты. Цитокины и воспаление. 2013; 12 (1-2): 5-12.
16. Шварц В. Воспаление жировой ткани: враг или друг? Цитокины и воспаление. 2013; 12 (1-2): 13-21.
20. Потапнев М.П. Аутофагия, апоптоз, некроз и иммунное распознавание своего и чужого. Иммунология. 2014; 35 (2): 95-102. 26. Пинегин Б.В., Карсонова М.И. Алармины - эндогенные активаторы воспаления и врожденного иммунитета. Иммунология. 2010; 31 (5): 246-55.
30. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении.
Иммунология 1995; 4: 34-40. 37. Воробьева Н.В., Пинегин Б.В. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, роль в норме и при патологии (обзор). Биохимия (Москва). 2014; 79 (12): 1580-91. 39. Брюхин Г.В., Шопова А.В. Активность внеклеточных ловушек макрофагов различных компартментов у потомства самок крыс с лекарственным поражением печени. Иммунология. 2013; 34 (6): 304-8. 48. Карзакова Л.М., Сидоров И.А., Волков А.Н., Сидорова О.А., Ку-дряшов С.И. Типы цитокинового дисбаланса при тяжелых гнойно-воспалительных заболеваниях лица и шеи. Иммунология. 2013; 34
(3): 155-8.
59. Ярилин Д.А. Роль фактора некроза опухолей в регуляции воспалительного ответа моноцитов и макрофагов. Иммунология. 2014; 35
(4): 195-201.
61. Потапнев М.П., Печковский Д.В. Молекулярные и клеточные механизмы иммунопатологии при бронхиальной астме. Пульмонология. 1997; 3: 74-81.
78. Зайчик А.Ш., Полетаев А.Б., Чурилов Л.П. Естественные аутоанти-тела, иммунологические теории и превентивная медицина. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2013; 11 (2): 3-16.
Поступила 21.08.15
references
1. Rock K.L., Latz E., Ontiveros F., Kono H. The sterile inflammatory response. Annu. Rev. Immunol. 2010; 28: 321-42.
2. Chen G.Y., Nunez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10 (12): 826-37.
3. Zelenay S., Sousa C.R. Adaptive immunity after cell death. Trends Immunol. 2013; 34 (7): 329-35.
4. Piccinini A.M., Midwood K.S. DAMPening inflammation by modulating TLR signalling. MediatInflam. 2010; 2010: art ID 672395: 21.
5. Mantovani A., Cassatella M.A., Costantini C., Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nature Rev. Immunol. 2011; 11: 519-31.
6. D'Elia R.V., Harrison K., Oyston P.C., Lukaszewski R.A., Clark G.C. Targeting the "cytokine storm" for therapeutic benefit. Clin. Vac. Immunol. 2013; 20 (3): 319-27.
7. Potapnev M.P. Molecular aspects of recognizing in immune and inflammatory responses. Zdravookhranenie (Minsk). 2014; 5: 18-27. (in Russian)
8. Tang D., Kang R., Coyne C.B., Zeh H.J., Lotze M.T. PAMPs and DAMPs: signal Os that spur autophagy and immunity. Immunol. Rev. 2012; 249 (1): 158-75.
9. Dubaniewicz A. Microbial and human heat shock proteins as "danger signals". Human Immunol. 2013; 74: 1550-8.
10. Fujishima S. Pathophysiology and biomarkers of acute respiratory distress syndrome. J. Intensive Care. 2014; 2: 32.
11. Potapnev M.P. The role of immunoregulatory cytokines for induction of inflammatory reactions. Zdravookhranenie (Minsk). 1996; 11: 50-4. (in Russian)
12. Agapov M.A., Gorskiy V.A., Khoreva M.V., Ovanesian E.R. A method to correct systemic inflammatory response syndrome in acute pancreatitis. Cytokines Inflammation. 2012; 11 (3): 39-44. (in Russian)
13. Land W.G. The role of damage-associated molecular patterns in human disease. Part 1 - Promoting inflammation and immunity. Sultan Quaboos Univer. Med. J. 2015; 15 (1): e9-21.
14. Strowig T., Henao-Mejia J., Elinav E., Flavell R. Inflammasomes in health and disease. Nature. 2012; 481: 278-86.
15. Pigarevskiy P.V., Mal'tseva S.V., Snegova V.A. Progressive atherosclerotic lesions in humans. Morphological and immunoinflammatory aspects. Cytokines Inflammation. 2013; 12 (1-2): 5-12. (in Russian)
16. Schwarz V. Inflammation of adipose tissue: friend or foe? Cytokines Inflammation.2013; 12 (1-2): 13-21. (in Russian)
17. Tabas I., Glass C.K. Anti-inflammatory therapy in chronic disease: challenges and opportunities. Science. 2013; 339: 166-72.
18. Ozaki E., Campbell M., Doyle S.L. Targeting the NLRP3 inflammasome in chronic inflammatory diseases: current perspectives. J. Inflam. Res. 2015; 8: 15-27.
19. Janssen W.J., Henson P.M. Cellular regulation of the inflammatory response. Toxicol.Pathol. 2012; 40 (2): 166-73.
20. Potapnev M.P. Autophagy, apoptosis, necrosis and immune recognition of self and nonself. Immunologiya. 2014; 35 (2): 95-102. (in Russian)
21. Manfredi A.A., Capobianco A., Bianci M.E., Rovere-Querini P. Regulation of dendritic - and T cell fate by injury-associated endogenous signals. Crit. Rev. Immunol. 2009; 29 (1): 69-86.
22. Peter C., Wesselborg S., Herrmann M., Lauber K. Dangerous attraction: phagocyte recruitment and danger signals of apoptotic and necrotic cells. Apoptosis. 2010; 15 (9): 1007-28.
23. Soares M.P., Gozzelino R., Weis S. Tissue damage control in disease tolerance. Trends Immunol. 2014; 35 (10): 483-94.
24. Kroemer G., Marino G., Levine B. Autophagy and the integrated stress response. Molecul. Cell. 2010; 40 (2): 280-93.
25. Oppenheim J.J., Yang D. Alarmins: chemotactic activators of immune responses. Curr Opin. Immunol. 2005; 17 (4): 359-65.
26. Pinegin B.V., Karsonova M.I. Alarmines, endogenous activators of inflammation and congenital immunity. Immunologiya. 2010; 31 (5): 246-55. (in Russian)
27. Deutschman C.S., Tracey K.J. Sepsis: current dogma and new perspectives. Immunity. 2014; 40: 463-75.
28. Kono H., Onda A., Yanagida T. Molecular determinants of sterile inflammation. Cur. Opin. Immunol. 2014; 26: 147-56.
29. Kolaczkowska E., Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nature Rev. Immunol. 2013; 13: 159-75.
30. Potapnev M.P. Neutrophil cytokine network in inflammation. Immunologiya. 1995; 4: 34-40. (in Russian)
31. Nathan C. Neutrophils and immunity: challenges and opportunities. Nature Rev.Immunol. 2006; 6 (3): 173-82.
32. Geering B., Stoeckle C., Conus S., Simon H.-U. Living and dying for inflammation: neutrophils, eosinophils, basophils. Trends Immunol. 2013; 34 (8): 398-409.
33. Hazeldine J., Hampson P., Lord J.M. The impact of trauma on neutrophil function. Injury Int. J. Care Injured. 2014; 45: 1824—33.
34. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., Fauler B., Uhlemann Y., Weiss
D.S. et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004; 303 (5663): 1532-5.
35. McDonald B., Kubes P. Neutrophils and intravascular immunity in the liver during infection and sterile inflammation. Toxicol. Pathol. 2012; 40: 157-65.
36. Sreeramkumar V., Adrover J.M., Ballesteros I., Cuartero M.I., Rossaint J., Bilbao I. et al. Neutrophils scan for activated platelets to initiate inflammation. Science. 2014; 346 (6214): 1234-8.
37. Vorob'eva N.V., Pinegin B.V. Neutrophil Extracellular Traps: Mechanisms of formation and role in health and disease. Biochemistry (Moscow). 2014; 79 (12): 1286-96. (in Russian)
38. Mcllroy D.J., Jarnicki A.G., Au G.G., Lott N., Smith D.W., Hansbro P.M., Balogh Z.J. Mitochondrial DNA neutrophil extracellular traps are formed after trauma and subsequent surgery. J. Critical Care. 2014; 29: 1133.e1-1133.e5.
39. Bryukhin G.V., Shopova A.V. The activity of traps formation of macrophages of different compartments of the posperity of female rats with medicinal liver defeat. Immunologiya. 2013; 34 (6): 304-8. ( in Russian)
40. Ito T. PAPMs and DAMPs as triggers of DIC. J. Intensive Care. 2014; 2: 67.
41. Fournier B.M., Parkos C.A. The role of neutrophils during intestinal inflammation. Muc. Immunol. 2012; 5 (4): 354-66.
42. Pechkovsky D.V., Potapnev M.P., Zalutskaya O.M. Different patterns of cy-tokine regulation of phagocytosis and bacterial killing by human neutrophils. Int. J. Antimicmbial. Agents. 1996; 7 (1): 33-40.
43. van den Berghe T., Kalai M., Denecker G., Meeus A., Saelens X., Van-denabeele P. Necrosis is associated with IL-6 production but apoptosis is not. Cel. Signal. 2006; 18 (3): 328-35.
44. Damas P., Ledoux D., Nys M., Vrindts Y., De Groote D., Franchimont P., Lamy M. Cytokine serum level during severe sepsis in human IL-6 as marker of severity. Ann. Surg. 1992; 215 (4): 356-62.
45. Pecoits-Filho R., Barany P., Lindholm B., Heimburger O., Stenvinkel P. Interleukin-6 is an independent predictor of mortality in patients starting dialysis treatment. Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17: 1684-8.
46. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014; 6: a016295.
47. Tutor J.D., Mason C.M., Dobard E., Beckerman R.C., Summer W.R., Nelson S. Loss of compartmentalization of alveolar tumor necrosis factor after lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149 (5): 1107-11.
48. Karzakova L.M., Sidorov I.A., Volkov A.N., Sidorova O.A., Kudryashov S.I. Types of cytokine imbalance in severe purulent-inflammatory diseases of the face and neck. Immunologiya. 2013; 34 (3): 156-8. (in Russian)
49. Tisoncik J.R., Korth M.J., Simmons C.P., Farrar J., Martin T.R., Katze M.G. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2012; 76 (1): 16-32.
50. Ferrara J.L., Abhyankar S., Gilliland D.G. Cytokine storm of graft -ver-sus-host disease: a critical effector role for interleukin-1. Transplant. Proc. 1993; 25: 1216-7.
51. Tracey K.J., Fong Y., Hesse D.G., Manogue K.R., Lee A.T., Kuo G.C. et al. Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia. Nature. 1987; 330 (6149): 662-4.
52. wang H., Ma S. The cytokine storm and factors determining the sequence and severity of organ dysfunction in multiple organ dysfunction syndrome. Am. J. Emerg. Med. 2008; 26: 711-5.
53. Kearney C.J., Cullen S.P., Tynan G.A., Henry C.M., Clancy D., Lavelle
E.C., Martin S.J. Necroptosis suppresses inflammation via termination of TNF- or LPS-induced cytokine and chemokine production. Cell Death Dif. 2015; doi: 10.1038/cdd.2014.222.
54. Cho S.-Y., Choi J.-H. Biomarkers of sepsis. Infect. Chemother. 2014; 46 (1): 1-12.
55. Sursal T., Stearns-Kurosawa D.J., Itagaki K., Oh S.-Y., Sun S., Kurosawa S., Hauser C.J. Plasma bacterial and mitochondrial DNA distinguish bacterial sepsis from sterile SIRS and quantify inflammatory tissue injury in nonhuman primates. Shock. 2013; 39 (1): 55-62.
56. Cauwels A., Rogge E., Vandendriessche B., Shiva S., Brouckaert P. Extracellular ATP drives systemic inflammation, tissue damage and mortality. Cell Death Disease. 2014; 5: e1102.
57. Kang, R., Lotze M.T., Zeh H.J., Billiar T.R., Tang D. Cell death and DAMPs in acute pancreatitis. Mol. Med. 2014; 20: 466-77.
58. Grainger J.R., Grencis R.K. Neutrophils worm their way into macrophage long-term memory. Nature Immunol. 2014; 15 (10): 902-4.
59. Yarilin D.A. Role of tumor necrosis factor in the regulation of the inflammatory response of monocytes and macrophages. Immunologiya. 2014; 35 (4): 195-201. (in Russian)
60. Zhang X., Mosser D.M. Macrophage activation by endogenous danger signals. J. Pathology. 2008; 214: 161-78.
61. Potapnev M.P., Pechkovskiy D.V. Immunopathology molecular and cellular mechanisms for bronchial asthma patients. Pulmonology (Moscow). 1997; 3: 74-81. (in Russian)
62. Hooker J.B., Mold J.W., Kumar S. Sterile pyuria in patients admitted to the hospital with infections outside of the urinary tract. J. Am. Board Fam. Med. 2014; 27: 97-103.
63. Kobayashi H., Higashiura Y., Shigetomi H., Kajihara H. Pathogenesis of endometriosis: the role of initial infection and subsequent sterile inflammation (review). Molec. Med. Rep. 2014; 9: 9-15.
64. Pouwels S.D., Heijink I.H., ten Hacken N. H.T., Vandenabeele P., Krysko D.V., Nawijn M.C., van Oosterhout A. J.M. DAMPs activating innate and adaptive immune responses in COPD. Muc. Immunol. 2014; 7 (2): 215-26.
65. Lee T.-H., Song H.J., Park C.-S. Role of inflammasome activation in development and exacerbation of asthma. Asia Pac. Allergy. 2014; 4: 187-96.
66. Thundyil J., Lim K.-L. DAMPs and neurodegeneration. Ageing Res. Rev. 2014; doi: 10.1016/j.arr.2014.11.003.
67. Mori D.N., Kreisel D., Fullerton J.N., Gilroy D.W., Goldstein D.R. Inflammatory triggers of acute rejection of organ allografts. Immunol. Rev. 2014; 258: 132-44.
68. Garg A.D., Martin S., Golab J., Agostinis P. Danger signaling during cancer cell death: origins, plasticity and regulation. Cell Death Dif. 2014; 21: 26-38.
69. Woo S.-R., Corrales L., Gajewski T.F. Innate immune recognition of cancer. Annu. Rev. Immunol. 2015; 33: 15.1-15.30.
70. Littman D.R., Rudensky A.Y. Th17 and regulatory T cells in mediating and restraining inflammation. Cell. 2010; 140: 845-58.
71. Taleb S., Tedgui A., Mallat Z. IL-17 and Th17 cells in atherosclerosis. Subtle and contextual roles. Arteriosler. Thromb. Vasc. Biol. 2014; 35 (2): 258-64.
72. Paulissen S.M.J., van Hamburg J.P., Dankers W., Lubberts E. The role and modulation of CCR6± Th17 cell populations in rheumatoid arthritis. Cytokine. 2015; doi: 10.1016/cyto.2015.02.002.
73. Moy A.P., Murali M., Kroshinsky D., Duncan L.M., Nazarian R.M. Immunologic overlap of helper T-cell subsets 17 and 22 in erythrodermic psoriasis and atopic dermatitis. JAMA Dermatol. 2015; doi: 10.1001/ jamadermatol.2015.2.
74. Jin C., Henao-Mejia J., Flavell R.A. Innate immune receptors: key regulators of metabolic disease progression. Cell. 2013; 17: 873-82.
75. Gamrekelashvili J., Greten T.F., Korangy F. Immunogenicity of necrotic cell death. Cell. Mol. Life Sci. 2015; 72 (2): 273-83.
76. Biermann M.H.C., Veissi S., Maueroder C., Chaurio R., Berens C., Herrmann M., Munoz L.E. The role of dead cell clearance in the etiology and pathogenesis of systemic lupus erythematosus: dendritic cells as potential targets. Expert Rev. Clin. Immunol. 2014; 10 (9): 1151-64.
77. Uchida K. Natural antibodies as a sensor of electronegative damage-associated molecular patterns (DAMPs). Free Radical Biol. Med. 2014; 72: 156-61.
78. Zaichik A.Sh., Poletaev A.B., Churilov L.P. Natural autoantibodies, immunological theories, and preventive medicine. Annals of St.-Petersburg University. 2013; 11 (2): 3-16. (in Russian)
79. Maseda D., Bonami R.H., Crofford L.J. Regulation of B lymphocytes and plasma cells by innate immune mechanisms and stromal cells in rheumatoid arthritis. Expert Rev. Clin. Immunol. 2014; 10 (6): 747-62.
80. Sofat N., Wait R., Robertson S.D., Baines D.L., Baker E.H. Interaction between extracellular matrix molecules and microbial pathogens: evidence for the missing link in autoimmunity with rheumatoid arthritis as disease model. Front. Immunol. 2015; 5: art. 783.
81. Salminen A., Ojala J., Kaarniranta K. Apoptosis and aging: increased resistance to apoptosis enhances the aging process. Cell. Mol. Life. Sci. 2011; 68: 1021-31.
82. Shaw A.C., Goldstein D.R., Montgomery R.R. Age-dependent dysregulation of innate immunity. Nature Rev. Immunol. 2013; 13: 875-87.
83. Swirski F.K., Nahrendorf M. Leukocyte behavior in atherosclerosis, myocardial infacrtion, and heart failure. Science. 2013; 339 (6116): 161-6.
84. Goldberg E.L., Dixit V.D. Drivers of age-related inflammation and strategies for healthspan extension. Immunol. Rev. 2015; 265: 63-74.
85. Feldman N., Rotter-Maskowitz A., Okun E. DAMPs as mediators of sterile inflammation in aging-related pathologies. Ageing Res. Rev., 2015; doi: 10.1016/j.arr.2015.01.003.
Received 21.08.15
