CC BY
96
УДК 616:612.017.1
ИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ УВЕОРЕТИНИТОВ
© Калюжин О.В., Дикинов З.Х., *Евсегнеева И.В.
Лаборатория клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ морфологии человека РАМН, Москва; медицинский факультет Кабардино-Балкарского государственного университета, Нальчик;
** I о
кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва
E-mail: kalyuzhin@list.ru
В обзоре проанализированы основные экспериментальные модели увеоретинита и аутоиммунной ретинопатии, а также полученные с их помощью данные по ключевым иммунным механизмам интраокулярного воспаления. Представлены современные данные о роли различных эффекторных и регуляторных клеток в патогенезе увеоретинита и поддержании иммунной привилегированности глаза.
Ключевые слова: экспериментальный увеоретинит, аутоиммунитет, CD4+ лимфоциты, регуляторные клетки.
IMMUNE MECHANISMS OF EXPERIMENTAL UVEORETINITIS
Kalyuzhin O. V., Dikinov Z.Kh., Evsegneeva I. V.
Clinical Immunopathology & Biotechnology Laboratory of the RSI of Human Morphology RAMS, Moscow;
Medical Faculty of the Kabardino-Balkarian State University, Nalchik;
Clinical Immunology & Allergology Department of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow This article reviews the main experimental models of uveoretinitis and autoimmune retinopathy, as well as the basic immune mechanisms of intraocular inflammation. The modern views on the role of different effector and regulatory cells in uveoretinitis pathogenesis and maintenance of ocular immune privilege are highlighted in the paper. Keywords: experimental uveotetintis, autoimmunity, CD4+ lymphocytes, regulatory cells.
Медико-социальная значимость воспалительных заболеваний увеального тракта и сетчатки определяется в первую очередь тем, что их исходом нередко является нарушение зрения вплоть до его полной потери [2, 22]. Попытки совершенствования традиционных схем лечения инфекционных и аутоиммунных увеоретинитов, применявшихся многие десятилетия, не привели к ожидаемым результатам и снижению числа указанных болезней. Практическая востребованность поиска новых, в том числе основанных на целенаправленной иммунорегуляции методов терапии увеоретинитов делает крайне актуальными исследования, направленные на раскрытие и уточнение ключевых патогенетических звеньев развития воспалительных заболеваний глаза [41]. С 80-х годов XX века по настоящее время в различных станах мира интенсивно изучаются иммунные механизмы патогенеза этой гетерогенной группы заболеваний [11]. В указанный период развитие иммунологии и смежных дисциплин характеризуется сменой иммунологических парадигм, открытием новых морфофункциональных субпопуляций иммунокомпетентных клеток, иммунных медиаторов и их рецепторов [8, 19, 40], что закономерно отражается в эволюции представлений о патогенезе увеоретинитов.
Успехи в раскрытии защитной и патогенетической роли различных звеньев иммунной системы при воспалительных заболеваниях сосудистой оболочки глаза и сетчатки в значительной степени связаны с экспериментальными исследованиями на животных.
Цель настоящего обзора - охарактеризовать основные экспериментальные модели увеоретинита и аутоиммунной ретинопатии, а также проанализировать полученные с их помощью данные по иммунным механизмам интраокулярного воспаления.
Экспериментальные модели увеоретинита и аутоиммунной ретинопатии.
Разработан целый ряд экспериментальных моделей, воспроизводящих различные клинические формы увеоретинитов, для изучения имму-нопатогенеза и разработки стратегий лечения этой группы заболеваний. В большей части опубликованных в этой области экспериментальных работ использованы крысиные и мышиные модели воспаления увеального тракта, вызванного эндотоксином [42], и экспериментального аутоиммунного увеоретинита, индуцированного антигенами сетчатки, in vivo [12].
Первая модель воспроизводит передний уве-ит, возникающий в результате локального воспа-
лительного ответа на системно введенный компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий - липополисахарид (ЛПС). ЛПС вызывает быструю и стойкую воспалительную реакцию в передних отделах сосудистой оболочки глаза [46], однако точные механизмы, за счет которых эндотоксин при подкожном или внутрибрюшинном введении индуцирует интраокулярное воспаление, до сих пор не раскрыты. Несмотря на то, что некоторые авторы, опираясь на косвенные свидетельства участия ЛПС в патогенезе воспалительных заболеваний глаза, выдвигают эндотоксино-вую теорию патогенеза переднего увеита и эн-дофтальмита у человека [1], до сих пор точно не установлено, имеется ли человеческий эквивалент локального воспалительного ответа в передней камере глаза на системную циркуляцию ЛПС. Также нет единого мнения, какую именно форму увеита у человека воспроизводит эта модель. Тем не менее индуцированный эндотоксином экспериментальный увеит широко используется для изучения воспалительного процесса в глазе, в частности для исследования патогенетической роли компонентов врожденного иммунитета. Несомненными преимуществами данной модели является быстрота и относительная простота индукции, а также хорошая воспроизводимость на ин-бредных и беспородных мышах и крысах.
Считается, что модели аутоиммунного увеита гораздо ближе к неинфекционным воспалительным заболеваниям сосудистой оболочки глаза человека как по клиническим проявлениям, так и по раскрытым механизмам развития [11].
Типичным методом индукции экспериментального аутоиммунного увеита является иммунизация чувствительных животных, обычно мышей или крыс, одним из ретинальных антигенов, чаще всего аррестином (S-антигеном) или меж-фоторецепторным ретинол-связывающим белком (IRBP) совместно с бактериальными адъюванта-ми, такими как токсин Bordetella pertussis или полный адъювант Фрейнда, содержащий убитые нагреванием клетки Mycobacterium bovis. Эти адъюванты, стимулируя образраспознающие рецепторы, активируют клетки врожденного иммунитета (моноциты/макрофаги, дендритные клетки, NK- и NKT-клетки, у5-Т-лимфоциты) и тем самым в присутствии аутоантигенов направляют адаптивный иммунный ответ по аутореактивному пути. В действительности стимуляция врожденного иммунного ответа сама по себе вызывает воспаление сосудистой оболочки глаза на моделях in vivo (что происходит, например, при переднем увеите, индуцированном эндотоксином [25]) и, возможно, у человека. Тем не менее именно аррестин и IRBP индуцируют аутоиммунное воспаление, преимущественно локализо-
ванное в задних отделах сосудистой оболочки глаза.
В качестве модели для доклинических исследований иногда используют модель индуцированного аррестином воспаления увеального тракта на обезьянах. При этом клинические и гистологические проявления увеита наиболее адекватно воспроизводят таковые у человека [20]. В отличие от мышиных и крысиных моделей увеит у приматов характеризуется, помимо привлечения в очаг воспаления Т-клеток, притоком В-лимфоцитов и субретинальным фиброзом. Эти особенности сближают указанную модель с синдромом Фогта-Коянаги-Харады, а также с субретинальным фиброзом и увеальным синдромом у человека.
Достаточно хорошо охарактеризована модель переднего аутоиммунного увеита, в которой как триггер интраокулярного воспаления применяют увеальный меланин [9]. Инъекция бычьего уве-ального меланина некоторым инбредным и беспородным крысам вызывает воспаление главным образом в передней камере глаза и инфильтрацию лимфоцитами радужки и цилиарного тела, что в значительной степени имитирует события, разворачивающиеся при остром переднем увеите (ири-доциклите) у человека [47]. В этой связи многие исследовательские группы используют меланин-индуцированный аутоиммунный увеит для изучения различных аспектов патогенеза острого переднего увеального воспаления, в том числе роли разных субпопуляций лейкоцитов, молекул адгезии, цитокинов, хемокинов, оксида азота, системы комплемента и апоптоза.
Экспериментальный аутоиммунный увеит также вызывается адоптивным переносом Т-клеток от иммунизированного животного в ин-тактный организм, генетически совместимый с донорским [13]. Описана возможность использования в качестве индукторов аутоиммунного ин-траокулярного воспаления зрелых дендритных клеток, нагруженных ретинальными антигенами [49]. В обоих случаях патогенез экспериментального заболевания связан с ТЫ-типом цитокино-вого ответа.
Отдельно следует выделить «гуманизированную» модель индуцированного аутоиммунного увеита, которая воспроизводится у мышей, трансфецированных одним из аллелей генов НЬА II класса, включая ИЬЛ-БЯ3, ИЬЛ-БЯ4, НЬЛ-DQ6 и НЬА-БЯ8. Такие трансгенные животные в отличие от мышей дикого типа отвечают интрао-кулярной воспалительной реакцией на введение ретинальных антигенов, в частности аррестина [39]. «Гуманизированный» экпериментальный аутоиммунного увеит представляется адекватной моделью для выявления антигенных участков, функционально вовлеченных в патологический
процесс, и разработки методов антиген-специфической иммунотерапии воспалительных заболеваний сосудистой оболочки глаза у человека.
Кроме того, существует ряд моделей спонтанно возникающего аутоиммунного увеита у генетически модифицированных мышей. Например, у мышей, трансфецированных геном HLA-A29, в возрасте 8-12 месяцев спонтанно развивается увеит [17]. У человека указанный ген ассоциирован с развитием ретинохориоидопатии Бердшота, механизмы которой полностью не раскрыты. Моделирование спонтанного увеита на HLA-A29-трансфецированных мышах поможет пролить свет на неизученные аспекты этиологии и патогенеза этого достаточно редкого заболевания человека.
Другой пример спонтанного экспериментального заболевания - это модель аутоиммунного увеита у мышей, лишенных гена аутоиммунного регулятора Aire [18]. Дефицит Aire приводит к нарушению экспрессии собственных антигенов, в частности IRBP, в тимусе и, как следствие, блокирует ключевой центральный механизм толерантности - удаление аутореактивных, в данном случае IRBP-специфических, клонов Т-клеток в процессе негативной селекции. В результате у этих мышей развивается антительный и Т-клеточный иммунный ответ на IRBP, что приводит к аутоиммунному воспалению сосудистой оболочки глаза.
Остается спорным вопрос о том, имеют ли преимущества модели спонтанного аутоиммунного увеита над моделями индуцированного заболевания в плане более точного воспроизведения патогенеза аутоиммунного воспаления увеального тракта и сетчатки у человека [11]. Веским аргументом исследователей, приверженных аутоанти-ген-индуцированным моделям, является то, что спонтанный экспериментальный увеит возникает в генетически измененном организме, который иммунологически существенно отличается от нормального.
В этой связи рациональным и перспективным для моделирования аутоиммунного интраокуляр-ного воспаления представляется введение экспериментальным животным не самих ретинальных антигенов, а аутоантиген-продуцирующих гибри-домных клеток. Такой способ занимает промежуточное положение между моделями индуцированного и спонтанного аутоиммунного воспаления. Примером использования гибридомной технологии может служить недавно описанная модель рековерин-ассоциированой аутоиммунной ретинопатии [27]. Са2+-связывающий протеин рековерин, обнаруживаемый в фоторецепторах и ретинальных биполярных клетках, ингибирует
родопсинкиназу и тем самым регулирует фото-трансдукцию. Антирековериновые иммуноглобулины обнаруживаются в сыворотке крови больных канцер-ассоцированной ретинопатией [3] и меланома-ассоциированной ретинопатией [28]. Кроме того, интравитреальное введение этих антител обезьянам, крысам и кроликам вызывает повреждение сетчатки в результате апоптоза ре-тинальных клеток [34]. Внутрибрюшинное введение антирековерин-продуцирующих гибридом-ных клеток мышам вызывало у последних выраженный глиоз и инфильтрацию лейкоцитами сетчатки без значимых проявлений увеита, что воспроизводит патоморфологическую картину при аутоиммунной ретинопатии у человека [27].
В целом модели аутоиммунного увеоретинита в сравнении с эндотоксин-индуцированными моделями более дорогие, многие из них требуют больше времени и предварительных процедур для воспроизводства, однако они незаменимы для изучения фундаментальных аспектов аутоиммунного воспаления в тканях глаза, а также разработки новых терапевтических подходов.
Помимо вышеописанных моделей in vivo, в некоторых случаях используют модели in vitro, в частности для изучения клеточных и молекулярных механизмов повреждения клеток сетчатки при ретинопатиях. Так, добавление антител против рековерина к культуре ретинальных клеток вызывает их апоптотоз по митохондриальному пути, включающему последовательную активацию каспаз 9 и 3 [4, 45]. Сходные цитотоксиче-ские эффекты в культуре ретинальных клеток вызываются антителами к а-энолазе [6, 31]. Эти антитела выявлены в сыворотке крови больных не только канцер-ассоцированной ретинопатией, но и аутоиммунной ретинопатией [3], и могут играть заметную патогенетическую роль при поражении сетчатки у человека. Легкость воспроизводства и дешивизна говорят о целесообразности применения указанных моделей in vitro для изучения молекулярных механизмов апоптоза клеток сетчатки, индуцированного аутоантителами, и разработки биотерапевтических подходов к лечению канцер-ассоциированной и аутоиммунной ретинопатии человека.
Эффекторные и регуляторные клетки при экспериментальном увеоретините.
В настоящее время установлено ключевое значение активированных Т-клеток, специфичных к ретинальным антигенам, в развитии увеита у животных. Убедительным доказательством роли аутоспецифических Т-лимфоцитов в поражении сосудистой оболочки глаза является тот факт, что адоптивный перенос Т-клеток от иммунизированных доноров вызывает полноценную картину увеита у интактных животных, гистологически
совместимых с донорами [13]. Т-клетки также рассматриваются как центральное звено патогенеза увеита у человека. В поддержку этого мнения говорит клиническая эффективность методов лечения, которые модулируют активность Т-клеток. Так, при увеитах продемонстрировано терапевтическое действие циклоспорина, FK-506 и микофенольной кислоты, блокирующих сигналы, опосредованные через рецептор интерлейки-на-2 (IL-2R) [24]. Еще более весомым подтверждением роли Т-клеток в развитии увеита у человека являются положительные данные клинических испытаний антител к IL-2R при заднем и промежуточном увеите [34].
В патогенезе экспериментального аутоиммунного увеоретинита ключевую роль играют CD4+ Т-клетки. На 11-14-й дни после инъекции ретинальных антигенов с полным адъювантом Фрейнда крысам инбредной линии Lewis в их сетчатке наблюдается выраженная инфильтрация CD4+ Т-лимфоцитами, что коррелирует со степенью других воспалительных изменений, характерных для аутоиммунного увеоретинита [15]. Истощение этих клеток анти-CD4-антителами предотвращает развитие аутоиммуного поражения сосудистой оболочки глаза [7], а адаптивный перенос высокоочищенных CD4+ клеток и Т-клеточных линий с Т-клеточным рецептором (TCR) к ретинальными антигенам индуцирует увеит у интактных животных-реципиентов [5]. Хотя CD8+ Т-клетки, специфичные к антигенам сетчатки, могут вызывать ее повреждение, они не являются обязательным звеном развития аутоиммунного увеоретинита. У мышей и крыс с истощенной моноклональными антителами популяцией CD8+ клеток развивается полноценный увео-ретинит после иммунизации ретинальными антигенами [10]. Увеличение числа CD8+ Т-клеток, наблюдаемое в зонах интраокулярного воспаления на поздних стадиях экспериментального заболевания связывают скорее не с их провоспали-тельным действием, а, наоборот, с подавлением иммунного ответа. Так, аутореактивные CD8+ Т-клетки, специфичные к IRBP, характеризуются высокой экспрессией Foxp3 и иммуносупрессив-ной активностью [38].
Длительное время доминировало представление о том, что среди CD4+ Т-лимфоцитов наибольшее значение в развитии увеита как у животных, так и у человека имеет субпопуляция Th1-клеток [29]. Недавнее открытие новой субпопуляции CD4+ лимфоцитов - ТЫ7-клеток, а также данные об их участии в патогенезе других аутоиммунных заболеваний привлекли к этой клеточной субпопуляции внимание исследователей механизмов аутоиммунного увеоретинита. Любопытно, что нейтрализация IL-17, ключевого про-
дукта ТЫ7-клеток, но не интерферона-у (№N-7), продукта ТЫ-клеток, предотвращает или прерывает развитие экспериментального аутоиммунного увеита [30]. Более того, системное введение моноклональных антител к ^N-7 (анти-Ш^у) не только не подавляет экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса в тканях глаза, но и потенцирует выраженность реакции гиперчувствительности замедленного типа в ответ на ШВР и усиливает интраокулярное воспаление на мышиной модели аутоиммунного увеоретинита. В условиях этой же модели инъекция рекомбинантного ^N-7 (гШ^у) также усиливала выраженность увеита, но при этом угнетала гиперчувствительность замедленного типа к ШВР [14]. Такую парадоксальную ситуацию, когда и гШ^у, и анти-Ш^у усиливают проявления аутоиммунного увеоретинита можно, отчасти объяснить тем, что между ТЫ - и ТЫ7-субпопуляциями CD4+ клеток существуют сложные, в значительной степени антагонистические взаимоотношения [16]. Продукты этих двух субпопуляций подавляют дифференцировку и функцию друг друга, поэтому системное введение анти-Ш^у с одной стороны блокирует ТЫ-зависимые провоспали-тельные реакции, но с другой - создает условия для поляризации дифференцировки незрелых по-сттимических предшественников Т-лимфоцитов в направлении ТЫ7-клеток, которые потенцируют аутоиммунные, в том числе направленные на ткани глаза, механизмы. Сегодня ясно, что обе указанные хелперные супопуляции CD4+ Т-лимфоцитов могут участвовать в патогенезе экспериментального аутоиммунного увеита. При этом обнаружены существенные отличия ТЫ- и ТЫ7-зависимого аутоиммунного воспаления. Адоптивный перенос ТЫ-поляризованных клеток приводит к мононуклеарной инфильтрации тканей глаза мышей с экспериментальным аутоиммунным увеитом, тогда как инфузия ТЫ7-поляризованных клеток способствует привлечению нейтрофилов в пораженные участки глаза [16]. Установлено, что в различных моделях увеита роль ТЫ- и ТЫ7-клеток существенно отличается. Так, в воспалении сосудистой оболочки глаза, индуцированном введением ШВР и полного адъюванта Фрейнда, ключевую роль играют ТЫ7-клетки, что подтверждается блокирующим эффектом моноклональных антител к !Ь-17. При моделировании уверетинита путем введения ре-тинальных антигенов вместе со зрелыми дендритными клетками ключевую патогенетическую роль играют Ш^у-продуцирующие ТЫ-клетки [49]. Эти данные коррелируют с клиническими исследованиями: у человека доказана роль как ТЫ-, так и ТЫ7-клеток в патогенезе различных форм увеоретинита [11].
Несмотря на первостепенную роль Т-лимфоцитов в развитии увеитов в эксперименте и у человека, нельзя забывать о значении других клеток, в частности миелоидного происхождения, которые инфильтрируют ткани глаза и за счет выработки провоспалительных цитокинов и реактивных форм кислорода и азота поддерживают интраокулярное воспаление. Особенно это касается модели ЛПС-индуцированного увеита. По составу клеточного инфильтрата и цитокиновому профилю у мышей выделяют 2 фазы развития интраокулярного воспаления после инъекции ЛПС: 1-я фаза (1-3-е сутки) характеризуется преимущественной инфильтрацией нейтрофильными гранулоцитами и высокой концентрацией IL-6 в сыворотке и внутриглазной жидкости, 2-я (4-7-е сутки) - преобладанием макрофагов и последовательным увеличением в тканях глаза экспрессии генов IL-1, фактора некроза опухоли а (TNF-а) и гранулоцитарно-макрофагального колониестиму-лирующего фактора (GM-CSF) [44]. На крысиных моделях наблюдается однофазная инфильтрация переднего сегмента глаза преимущественно ней-трофилами, что коррелирует с выраженностью экспрессии Toll-подобного рецептора 4 типа (TLR-4), фактора миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) и нуклеарного фактора-кВ (NF-kB) в радужке [26].
В условиях экспериментального увеоретинита установлены не только клетки-эффекторы аутоиммунного воспаления, но и механизмы контроля над ним. В частности, выявлена иммуносупрес-сорная роль некоторых субпопуляций Т-лимфоцитов, эпителиальных и миелоидных клеток.
Выше уже говорилось об иммуносупрессив-ном значение CD8+Foxp3+ Т-клеток, пиковое увеличение числа которых в сосудистой оболочке глаза совпадает с началом регресса воспалительных проявлений увеоретинита. Другой важной субпопуляцией, чья роль в предотвращении/подавлении аутоиммунного увеита доказана, являются CD4+CD25+ естественные
Т-регуляторные клетки (nTreg). Истощение этих клеток с использованием моноклональных антител значительно усиливает выраженность экспериментального увеита [21]. Так же, как и эффек-торные CD4+ и CD8+ клетки, CD4+CD25+ nTreg активируются после связывания их TCR с рети-нальными антигенами. При этом подавляется функция не только T-эффекторов, несущих TCR к тем же аутоантигенам, но и T-клеток других спе-цифичностей [43]. Это увеличивает эффективность контроля над аутоиммунным воспалением, так как во многих случаях мишенями аутоиммунной атаки при увеоретините как в эксперименте,
так и в клинике, являются сразу несколько антигенов сетчатки.
Пигментные эпителиальные клетки сетчатки и радужки, формирующие гематоофтальмический барьер, также участвуют в защите от инфильтрирующих воспалительных клеток [32]. Пигментные эпителиальные клетки различной локализации подавляют активированные CD4+ T-лимфоциты разными путями. Клетки радужки оказывают иммуносупрессорный эффект при непосредственном контакте с клеткой-эффектором, в котором ключевое значение имеют молекулы В7-2 на эпителиальных клетках и CTLA-4 на T-лимфоцитах. Иммуносупрессивный сигнал в данном случае опосредован мембранной формой трансформирующего ростового фактора-ß (TGF-ß). В сетчатке пигментные эпителиальные клетки оказывают иммунорегуляторное действие за счет растворимых медиаторов: TGF-ß и тром-боспондина-1 [33]. Кроме того, пигментные клетки обеих локализаций индуцируют генерацию ^eg. Указанные иммуносупрессивные эффекты пигментных эпителиальных клеток являются одним из механизмов поддержания иммунной привилегированности глаза [48].
В последние годы большое внимание уделяется супрессорным клеткам миелоидного происхождения (MDSC), которые при опухолевых заболеваниях отвечают за системные и локальные механизмы иммунодепрессии [36]. Также установлена гомеостатическая роль MDSC, в частности их способность поддерживать толерантность к собственным антигенам [37]. В условиях экспериментального аутоиммунного увеоретинита существенная часть CD11b+Gr1+ миелоидных клеток, инфильтрирующих ткани глаза, способна подавлять пролиферацию Т-лимфоцитов и является аналогами MDSC, выявляемых при неопластических заболеваниях [23]. Вероятно, интрао-кулярные MDSC при увеоретините, также как их аналоги при опухолевых заболеваниях, используют разнообразные механизмы прямого подавления активности эффекторных клеток врожденного и адаптивного иммунитета, кроме того, они индуцируют генерацию ^eg, вырабатывая аргиназу или IL-10 и TGF-ß [37].
В заключение отметим, что полученные в условиях экспериментального увеоретинита данные позволили существенно приблизиться к пониманию не только сути инфекционного и аутоиммунного интраокулярного воспаления, но и механизмов поддержания иммунной привилегированности глаза и толерантности к аутоантигенам в целом. Кроме того, вышеописанные экспериментальные модели служат незаменимым инструментом для разработки новых методов лечения различных форм увеоретинита. С использованием
этих моделей разрабатываются различные биотерапевтические подходы, в частности, основанные на специфическом и неспецифическом подавлении активности аутоантиген-специфических клонов Т-лимфоцитов, индукции толерантности к антигенам сетчатки, нейтрализации TNF-a и IL-17, блокировке молекул адгезии, хемокинов и хе-мокиновых рецепторов [11]. Некоторые экспериментальные разработки уже находятся на этапах клинических испытаний, положительные результаты которых являются свидетельством того, что многие модели интраокулярного воспаления in vivo и in vitro достаточно точно воспроизводят различные формы увеоретинита и ретинопатии человека.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вышегуров Я.Х., Закирова Д.З., Расческов А.Ю., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин как облигат-ный фактор патогенеза эндогенных иридоцикли-тов и эндофтальмитов неясной этиологии. - М.: «Московские учебники - СиДиПресс», 2006. -465 с.
2. Сенченко Н.Я., Щуко А.Г., Малышев В.В. Увеиты: руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -213 с.
3. Adamus G., Ren G., Weleber R.G. Autoantibodies against retinal proteins in paraneoplastic and autoimmune retinopathy // BMC Ophthalmol. - 2004. -Vol. 4. - P./record No. 5.
4. Adamus G., Webb S., Shiraga S., Duvoisin R.M. Anti-recoverin antibodies induce an increase in intracellular calcium, leading to apoptosis in retinal cells // J. Autoimmunity. - 2006. - Vol. 26, N 2. - P. 146-153.
5. Agarwal R.K., Caspi R.R. Rodent models of experimental autoimmune uveitis // Methods Mol. Med. -2004. - Vol. 102. - P. 395-419.
6. Anekonda T.S., Adamus G. Resveratrol prevents antibody-induced apoptotic death of retinal cells through upregulation of Sirt1 and Ku70 // BMC Research Notes. - 2008. - Vol. 1. - P./record No. 122.
7. Atalla L., Linker-Israeli M., Steinman L., Rao N.A. Inhibition of autoimmune uveitis by anti-CD4 antibody // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1990. -Vol. 1. - P. 1264-1270.
8. Belkaid Y., Chen W. Regulatory ripples // Nat. Immunol. - 2010. - Vol. 11, N 12. - P. 1077-1078.
9. Broekhuyse R.M., Kuhlmann E.D., Winkens H.J. Experimental autoimmune anterior uveitis (EAAU). III. Induction by immunization with purified uveal and skin melanins // Exp. Eye Res. - 1993. - Vol. 56. -P. 575-583.
10. Calder V.L., Zhao Z.S., Wang Y. et al. Effects of CD8 depletion on retinal soluble antigen induced experimental autoimmune uveoretinitis // Immunology. -1993. - Vol. 79, N 2. - P. 255-262.
11. Caspi R.R. A look at autoimmunity and inflammation in the eye // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120, N 9. -P. 3073-3083.
12. Caspi R.R. Animal models of autoimmune and immune-mediated uveitis // Drug discovery today: disease models. - 2006. - Vol. 3, N 1. - P. 3-9.
13. Caspi R.R. Th1 and Th2 responses in pathogenesis and regulation of experimental autoimmune uveo-retinitis // Int. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 21, N 23. - P. 197-208.
14. Caspi R.R., Chan C.C., Grubbs B.G. et al. Endogenous systemic IFN-gamma has a protective role against ocular autoimmunity in mice // J. Immunol. -1994. - Vol. 152, N 2. - P. 890-899.
15. Chan C.C., Mochizuki M., Nussenblatt R.B. et al. T-lymphocyte subsets in experimental autoimmune uveitis // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1985. -Vol. 35, N 1. - P. 103-110.
16. Damsker J.M., Hansen A.M., Caspi R.R. Th1 and Th17 cells: Adversaries and collaborators // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1183. - P. 211-221.
17. de Kozak Y., Camelo S., Pla M. Pathological aspects of spontaneous uveitis and retinopathy in HLA-A29 transgenic mice and in animal models of retinal auto-immunity: relevance to human pathologies // Ophthalmic Res. - 2008. - Vol. 40, N 3-4. - P. 175-180.
18. DeVoss J., Hou Y., Johannes K. et al. Spontaneous autoimmunity prevented by thymic expression of a single self-antigen // J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203, N 12. - P. 2727-2735.
19. Fietta P., Delsante G. The effector T helper cell triade // Riv. Biol. - 2009. - Vol. 102, N 1. - P. 61-74.
20. Fujino Y., Li Q., Chung H. et al. Immunopathology of experimental autoimmune uveoretinitis in primates // Autoimmunity. - 1992. - Vol. 13, N 4. - P. 303-309.
21. Grajewski R.S., Silver P.B., Agarwal R.K. et al. Endogenous IRBP can be dispensable for generation of natural CD4+CD25+ regulatory T cells that protect from IRBP-induced retinal autoimmunity // J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203, N 4. - P. 851-856.
22. Gritz D.C., Wong I.G. Incidence and prevalence of uveitis in Northern California; the Northern California Epidemiology of Uveitis Study // Ophthalmology. -2004. - Vol. 111, N 3. - P. 491-500.
23. Kerr E.C., Raveney B.J., Copland D.A. et al. Analysis of retinal cellular infiltrate in experimental autoimmune uveoretinitis reveals multiple regulatory cell populations // J. Autoimmun. - 2008. - Vol. 31, N 4. -P. 354-361.
24. Kulkarni P. Review: uveitis and immunosuppressive drugs // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 17, N 2. - P. 181-187.
25. Li Q., Peng B., Whitcup S.M. et al. Endotoxin induced uveitis in the mouse: susceptibility and genetic control // Exp. Eye Res. - 1995. - Vol. 61, N 5. - P. 629-632.
26. Li S., Lu H., Hu X. et al. Expression of TLR4-MyD88 and NF-kB in the iris during endotoxin-induced uveitis // Mediators of Inflammation. - 2010. - Vol. 2010. - Article ID 748218, 7 pages. -doi: 10.1155/2010/748218.
27. Lu Y., He S., Jia L. et al. Two mouse models for re-coverin-associated autoimmune retinopathy // Mol. Vis. - 2010. - Vol. 16. - P. 1936-1948.
28. Lu Y., Jia L., He S., Hurley M.C. et al. Melanoma-associated retinopathy: a paraneoplastic autoimmune
complication // Arch. Ophthalmol. - 2009. -Vol. 127. - P. 1572-1580.
29. Luger D., Caspi R.R. New perspectives on effector mechanisms in uveitis // Semin. Immunopathol. -2008. - Vol. 30, N 2. - P. 135-143.
30. Luger D., Silver P.B., Tang J. et al. Either a Th17 or a Th1 effector response can drive autoimmunity: conditions of disease induction affect dominant effector category // J. Exp. Med. - 2008. - Vol. 205, N 4. -P. 799-810.
31. Magrys A., Anekonda T., Ren G., Adamus G. The role of anti-alpha-enolase autoantibodies in pathogenicity of autoimmune-mediated retinopathy // J. Clin. mmu-nol. - 2007. - Vol. 27, N 2. - P. 181-192.
32. Mochizuki M. [Intraocular inflammation and homeostasis of the eye] (Article in Japanese) // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2009. - Vol. 113, N 3. -P. 344-377.
33. Mochizuki M. Regional immunity of the eye // Acta Ophthalmol. - 2010. - Vol. 88, N 3. - P. 292-299.
34. Nussenblatt RB, Fortin E., Schiffmanet R. et al. Treatment of noninfectious intermediate and posterior uveitis with the humanized anti-Tac mAb: a phase I/II clinical trial // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1999. - Vol. 96, N 13. - P. 7462-7466.
35. Ohguro H., Ogawa K., Maeda T. et al. Cancer-associated retinopathy induced by both anti-recoverin and anti-hsc70 antibodies in vivo // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol. 40. - P. 31603167.
36. Ostrand-Rosenberg S. Myeloid-derived suppressor cells: more mechanisms for inhibiting antitumor immunity // Cancer Immunol. Immunother. - 2010. -Vol. 59, N 10. - P. 1593-600.
37. Ostrand-Rosenberg, S., Sinha P. Myeloid-derived suppressor cells: linking inflammation and cancer // J. Immunol. - 2009. - Vol. 182. - P. 4499-4506.
38. Peng Y., Shao H., Ke Y. et al. Minimally activated CD8 autoreactive T cells specific for IRBP express a high level of Foxp3 and are functionally suppressive // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - Vol. 48, N 5. -P. 2178-2184.
39. Pennesi G., Mattapallil M.J., Sun S.-H. A humanized model of experimental autoimmune uveitis in HLA class II transgenic mice // J. Clin. Invest. - 2003. -Vol. 111, N 8. - P. 1171-1180.
40. Reiner S.L. Development in motion: helper T cells at work // Cell. - 2007. - Vol. 129, N 1. - P. 33-36.
41. Rosenbaum J. T. Future for biological therapy for uveitis // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 21, N 6. - P. 473-437.
42. Rosenbaum J.T., McDevitt H.O., Guss R.B., Egbert P.R. Endotoxin-induced uveitis in rats as a model for human disease // Nature. - 1980. - Vol. 286, N 5773. - P. 611-613.
43. Sakaguchi S., Sakaguchi N. Regulatory T cells in im-munologic self-tolerance and autoimmune disease // Int. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 24, N 3-4. -P. 211-226.
44. Shen D.F., ChangM.A., Matteson D.M. et al. Biphasic ocular inflammatory response to endotoxin-induced uveitis in the mouse // Arch. Ophthalmol. - 2000. -Vol. 118, N 4. - P. 521-527.
45. Shiraga S., Adamus G. Mechanism of CAR syndrome: anti-recoverin antibodies are the inducers of retinal cell apoptotic death via the caspase 9- and caspase 3-dependent pathway // J. Neuroimmunol. - 2002 -Vol. 132, N 1-2. - P. 72-82.
46. Smith J.R., Hart P.H., Williams K.A. Basic pathogenic mechanisms operating in experimental models of acute anterior uveitis // Immmunol. Cell. Biol. -1998. - Vol. 76. - P. 497-512.
47. Smith J.R., Rosenbaum J.T., Williams K.A. Experimental melanin-induced uveitis: experimental model of human acute anterior uveitis // Ophthalmic Res. -2008. - Vol. 40. - P. 136-140.
48. Sugita S. Role of ocular pigment epithelial cells in immune privilege // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2009. - Vol. 57, N 4. - P. 263-268.
49. Tang J., Zhu W., Silver P.B. et al. Autoimmune uveitis elicited with antigen-pulsed dendritic cells has a distinct clinical signature and is driven by unique effector mechanisms: initial encounter with autoantigen defines disease phenotype // J. Immunol. - 2007. -Vol. 178, N 9. - P. 5578-5587.
