CC BY
51
ОБЗОР
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.37-006.04-092:612.014.3
Копанцев Е.П., Гранкина Е.В., Копанцева М.Р., Свердлов Е.Д. IGF-I/IGF-IR СИГНАЛьНАЯ СИСТЕМА И РАК ПОДжЕЛУДОЧНОЙ жЕЛЕзЫ
(мини-обзор)
ФГБУН Институт Биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, 117997, Российская Федерация,
Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 16/10.
Протоковая аденокарцинома является наиболее частой и крайне агрессивной формой рака поджелудочной железы. Одним из факторов, обеспечивающих выживание и пролиферацию опухолевых клеток, является белок IGF-I, повышенная внутриопухо-левая концентрация которого характерна для многих злокачественных новообразований. Цель данного мини-обзора — дать картину современных представлений о роли IGF-I/lGF-IR сигнального пути в канцерогенезе и возможностях фармакологического таргетирования IGF-I/IGF-IR сигнала в опухолях поджелудочной железы.
Ключевые слова: инсулиноподобныйростовой фактор 1, поджелудочная железа, опухоль, стромальное микроокружение, терапия, обзор.
Для цитирования: Копанцев Е.П., Гранкина Е.В., Копанцева М.Р., Свердлов Е.Д. IGF-I/IGF-IR сигнальная система и рак поджелудочной железы. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология 2017;35(3):83-88. DOI 10.18821/0208-0613-2017-353-83-88.
Введение
Рак поджелудочной железы является распространённым онкологическим заболеванием. В развитых странах в 2016 г у мужчин и женщин рак поджелудочной железы занимает четвертое место по числу смертей среди онкологических больных [1]. Протоковая аденокарцинома (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) является наиболее частой и крайне агрессивной формой рака экзокринной части поджелудочной железы. Общая выживаемость пациентов с протоко-вой аденокарциномой не превышает 5% в течение 5 лет с момента постановки диагноза. Хирургическое вмешательство и последующая химиотерапия — единственный путь для продления жизни лишь части пациентов с PDAC. Но даже в этом случае средняя продолжительность выживания таких пациентов не превышает, как правило, 6-7 мес [2]. В течение многих лет считалось, что раковые клетки протоковой адено-карциномы аномально устойчивы к цитотоксическим препаратам. Однако неоднократно было показано, что клеточные культуры рака поджелудочной железы в условиях in vitro чувствительны практически ко всем стандартным препаратам химиотерапии, таким как доксорубицин, паклитаксел, производные платины и антиметаболиты, такие как 5-FU [3]. Более того при алло- и ксенотрансплантации в экспериментальных животных было показано, что опухоли подже-
лудочной железы не проявляют аномально высокую устойчивость к химиопрепаратам при сравнении с опухолями другого происхождения. Эти факты позволяют предположить, что высокая устойчивость про-токовой аденокарциномы не связана с особенностями раковых клеток и зависит от опухолевого микроокружения (ОМ) [4, 5]. Одним из факторов ОМ, обеспечивающих выживание и пролиферацию опухолевых клеток, является белок IGF-I (insulin-like growth factor I), повышенная внутриопухолевая концентрация которого характерна для многих злокачественных новообразований человека различного происхождения [6]. Кроме того, повышенная экспрессия мембранного ти-розинкиназного рецептора IGF-I (IGF-IR) характерна для большинства опухолевых клеток, и активированный IGF-I/IGF-IR сигнальный путь описан у многих опухолей, в том числе и у PDAC [7].
Цель данного мини-обзора — дать картину современных представлений о роли IGF-I/IGF-IR сигнального пути в канцерогенезе и возможностях фармакологического таргетирования IGF-I/IGF-IR сигнала в опухолях поджелудочной железы. Сигнальный путь IGF-I/IGF-IR
Белок IGF-I при нормальных физиологических условиях секретируется в кровоток клетками печени, которые являются основным источником циркулирующего IGF-I. Уровень физиологически доступного IGF-I регулируется различными белками IGFBP, которые связывают секретируемый IGF-I и тонко модулируют его биологическую активность. На относительно более низком уровне IGF-I также синтезируется многими другими клетками [8]. Белок IGF-I принимает участие в эмбриональном формировании поджелудочной железы, влияя на общую массу эндокринной части железы, и в постнатальный период выполняет важную роль в поддержании физиологического и энергетического гомеостаза многих тканей
[9]. Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что повышенная концентрация IGF-I в крови достоверно увеличивает риск развития наиболее распространённых типов опухолей у человека
[10]. Эксперименты показывают, что IGF-I стимулирует клеточную пролиферацию и устойчивость к индуцированному апоптозу в культурах первичных ме-зенхимальных и эпителиальных клеток, также как и в культивируемых опухолевых клетках человеческих карцином [11].
На молекулярном уровне связывание доступного белка IGF-I с гомотетрамером IGF-IR/IGF-IR, а также с содержащими инсулиновый рецептор (IR) ги-
Для корреспонденции: Копанцев Евгений Павлович, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. структуры и функции генов человека, Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН. 117997, Российская Федерация, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 16/10, E-mail: kopantzev@ibch.ru
Схематичное представление основных сигнальных белков и последовательностей внутриклеточных событий IGF-I/IGF-IR сигнального пути. Показано, что связывание биологически доступного IGF-I с рецептором приводит к активации рецепторного комплекса IGF-IR и инициации двух центральных сигнальных каскадов IGF-I/IGF-IR сигнального пути PI3K/Akt и Ras/Raf/MAPK. Сокращения: AKT (RAC-alpha serine/threonine-protein kinase); BAD (Bcl2-associated agonist of cell death); 4E-BP1 (Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1); FOXO (Forkhead box protein O); GRB2 (Growth factor receptor-bound protein 2); GSK3-? (Glycogen synthase kinase-3 beta); IGF-I (Insulin-like growth factor 1); IGF-IR (Insulin-like growth factor 1 receptor); IGFBP (Insulin-like growth factor binding protein); IRS-1 (Insulin receptor substrate 1); JNK (c-Jun N-terminal kinase 1); MEK (Dual specificity mitogen-activated protein kinase 1); MKK (Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6/7); mTORC1 (mTOR/RAPTOR Complex 1); mTORC2 (mTOR/RICTOR Complex 2); p38 (p38 Mitogen-activated protein kinase); PDK1 (3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1); PI3K (Phosphoinositide-3-kinase); PlP (Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate); PIP3 (Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate); PTEN (Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3 -phosphatase); S6K (Ribosomal protein S6 kinase); SHC (SHC-transforming protein 1); SOS (Son of sevenless homolog);
TSC1/TSC2 (Hamartin/Tuberin); XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis).
бридными рецепторами IGF-IR/IR-A и IGF-IR/IR-B приводит к активации протеинкиназной функции рецептора и автофосфорилированию внутриклеточной части Р-субъединиц (рисунок). Активированная киназа IGF-IR фосфорилирует рекрутируемые на фосфорилированную Р-субъединицу рецептора белки IRS-1 и IRS-2 (insulin receptor substrate-1 и -2), а также активирует адапторный белок SHC. Множественные фосфорилированные киназой IGF-
IR тирозиновые остатки Р-субъединицы рецептора и белков IRS-1/IRS-2 служат участками связывания ряда SH2-содержащих сигнальных молекул, таких как Р13КГ, SHP2, Grb-2/Sos комплекс и других. Эти события приводят к инициации двух центральных сигнальных каскадов IGF-I/IGF-IR сигнального пути РВК/Ак и Ras/Raf/MAPK [8, 9]. Индуцированный PI3K/Akt сигнальный каскад обеспечивает активацию АИ-опосредованной стимуляции мно-
гих важных клеточных процессов (см. рисунок). В нормальных и опухолевых клетках протеинки-наза Akt осуществляет функции обеспечения выживания клеток и устойчивости к лекарственным препаратам через ингибирующее фосфорилирова-ние проапоптотических белков, таких как Bad, и супрессию индуцирующих апоптоз сигналов FoxO транскрипционных факторов [12, 13]. На тканевом и клеточном уровнях активация IGF-IR приводит к ингибированию апоптоза, стимуляции клеточной пролиферации, дифференцировке и к изменениям метаболизма клеток-мишеней белка IGF-I [14, 15].
Изменения IGF-I/IGF-IR сигнального пути при опухолевой трансформации клеток поджелудочной железы
Присутствие функционального рецептора IGF-IR является почти обязательным условием чувствительности клеток к злокачественной трансформации различными вирусными и активированными клеточными онкогенами. Однако в то же время сама по себе повышенная экспрессия IGF-IR, как правило, не приводит к трансформации культивируемых нормальных клеток [16, 17].
Для опухолевой ткани поджелудочной железы хорошо документировано повышенное содержание IGF-I лиганда по сравнению с нормальной тканью [18], а также активированное состояние IGF-IR [7, 19]. Длительное время предполагали, что IGF-I синтезируется раковыми клетками опухоли, тем самым обеспечивая аутокринную и паракринную стимуляцию IGF-I/IGF-IR сигнального пути в клетках PDAC [20, 21]. Так в клетках опухолевых протоков PDAC была обнаружена повышенная экспрессия гена IGF-IR, которая в нормальных клетках поджелудочной железы детектируется обычно на низком уровне, и высокий уровень адапторного белка IRS-2 [22]. Однако результаты последних работ свидетельствуют, что основным источником опухолевого IGF-I при PDAC являются активированные клетки ОМ. Повышенная секреция IGF-I была обнаружена в опухоль-ассоциированных фибробластах (CAF) и опухоль-ассоциированных М2 макрофагах [23, 24].
Активирующие мутации онкогена KRAS обнаруживаются на очень ранних стадиях панкреатического канцерогенеза в местах неопластического роста и метаплазии клеток поджелудочной железы [25]. Как было показано, активирующие мутации онкогена KRAS, которые характерны для более чем 90% случаев PDAC [26] и, по-видимому, необходимы для запуска процесса онкогенной трансформации клетки-предшественницы рака поджелудочной железы [27], приводят к изменённому спектру секретируемых белков в клетках поджелудочной железы с онкогенной мутантной формой белка KRASG12D [24]. На мышиных моделях раннего панкреатического канцерогенеза в экспериментах с индуцированной доксициклином экспрессией KRASG12D в клетках поджелудочной железы была показана секреция трансформированными клетками белков GM-CSF, GCSF и белка эмбрионального морфогена SHH (Sonic Hedgehog), который является принципиальным лигандом HH (Hedgehog) сигнального пути [24]. В опухолях поджелудочной железы фактор SHH регулирует формирование стро-
мального микроокружения, и его экспрессия, как предполагают, связана с экспансией мезенхимальных клеток, таких как клетки CAF и активированные мио-фибробласты [28, 29]. Интересно, что клетки с активирующей мутацией KRAS теряют способность отвечать на собственный БНН, по-видимому, вследствие разрушения клеточного аппарата, формирующего первичную ресничку [24]. В свою очередь стимулированные фактором БНН стромальные клетки начинают продуцировать многочисленные белки экстраклеточного матрикса (коллагены, фибриллин, фибронектин и матриксные металлопротеазы) и в том числе фактор ОАБ6 и белок IGF-I в количествах, достаточных для запуска IGF-I/IGF-IR сигнального пути в клетках PDAC [24]. Реципрокная стимуляция первично трансформированных КГАБ0™ клеток стромальным IGF-I приводит к активации РВК/Ак; каскада, который неактивен в этих клетках без стимуляции IGF-I. Таким образом, уже на начальном этапе панкреатического канцерогенеза возникает взаимостимулирующая связь между раковой клеткой и стромальной клеткой, которая возможно сохраняется на всех этапах опухолевой прогрессии. Стромальный IGF-I стимулирует пролиферацию злокачественных клеток KRAS мутантных клеток, усиливает респираторную активность митохондрий и снижает уровень спонтанного апоптоза в трансформированных клетках [24].
Важной особенностью IGF-I/IGF-IR сигнального пути является также то, что в нормальных (нетранс-формированных) клетках ген IGF-IR находится под сильным негативным контролем нескольких белков онкосупрессоров, таких как Р53, ВГСА1, VHL и других [30]. Так было показано, что нормальный белок Р53 ингибирует транскрипционную активность промотора гена IGF-IR, в то время как мутантный белок Р53 не только не ингибирует, но и активирует промотор IGF-Ш [31]. Более того, в другой работе было показано, что экспрессия мутантного белка Р53 приводит к повышенному фосфорилированию IGF-IR и ЖБ-1, что позволяет говорить о Р53-зависимой регуляции активирования IGF-IR сигнального пути [32]. Эти данные важны для опухолей PDAC клеток, которые более чем у 70% больных пациентов содержат мутантный или инактивированный ген ТР53 [33]. Описано также, что в клетках с индуцированными повреждениями ДНК стимуляция белком IGF-I может приводить к опосредованной MDM-2 деградации нормального белка Р53 и тем самым к повышению активности гена IGF-IR [34]. Ген BRCA1 был идентифицирован как опухолевый супрессор при раке молочной железы и яичников. При изучении семей с наследственным раком поджелудочной железы ген BRCA1 был также описан как важный генетический драйвер наследственного панкреатического канцерогенеза [35]. Данные, полученные на трансфицированных клетках рака молочной железы, в которых повышенная экспрессия нормального немутантного BRCA1 ингибирует промоторную активность гена IGF-IR, позволяют предполагать, что подобная регуляция может иметь место и при раке поджелудочной железы [36]. Все это демонстрирует тесную связь IGF-I/IGF-IR сигнального пути с системами генов опухолевой супрессии клетки.
Использование сигнального пути IGF-I/IGF-IR в качестве мишени для терапии рака
Таким образом, на текущий момент предполагается, что рост опухолей поджелудочной железы и чувствительность раковых клеток к препаратам химиотерапии могут зависеть от активирования IGF-I/ IGF-IR сигнального пути в опухолевых клетках и, что терапевтическое таргетирование биологической активности IGF-I может эффективно тормозить прогресс этих опухолей [7, 37]. К настоящему времени более 100 клинических испытаний различных терапевтических агентов таргетирующих IGF-IR в различных типах опухолей было проведено или проводится (website: QinicalTrials.gov). Большинство проведённых клинических испытаний демонстрирует низкую токсичность этих препаратов и одновременно с этим недостаточную для достижения значимого клинического эффекта противоопухолевую активность [37, 38]. Это может быть связано с тем, что как стимуляция IGF-I так и фармакологическое ин-гибирование IGF-IR могут приводить к различным эффектам не только в нормальных и раковых клетках, но и в опухолевых клетках, содержащих различающиеся наборы мутации определённых онкогенов и опухолевых супрессоров [38]. Поэтому обоснованный выбор групп пациентов для клинических испытаний, таргетирующих IGF-I/IGF-IR сигнальный путь препаратов, может оказаться принципиальным для достижения максимального терапевтического эффекта. Кроме того, высокая структурная схожесть киназных доменов инсулинового рецептора IR и IGF-IR не позволяет пока создать высокоспецифический низкомолекулярный ингибитор для активированного IGF-IR [7, 8, 39]. Перспективные возможности непрямого ингибирования IGF-I/IGF-IR сигнального пути в опухолевых клетках PDAC связаны с тарге-тированием НН-сигнала в клетках ОМ. Так, лабораторные испытания показали высокую терапевтическую эффективность ингибирования НН-сигнала в сочетании с препаратами химиотерапии на лабораторных животных с экспериментальными опухолями и метастазами PDAC [3]. Однако уже вторая фаза клинических испытаний на рандомизированной группе пациентов с PDAC была прекращена по причине того, что использованные ингибиторы НН-пути не приводили к усилению противоопухолевой эффективности гемцитабина и даже приводили к более быстрому росту опухоли [40]. Такие существенные различия преклинических и клинических испытаний в очередной раз могут свидетельствовать о необходимости тщательного отбора пациентов для тестирования любых таргетных препаратов и разработок панелей предикативных биомаркёров для их максимально эффективного использования. Можно предположить, что наибольшую противоопухолевую эффективность ингибиторы IGF-I/IGF-IR сигнального пути могут проявлять у пациентов с активированным IGF-IR, мутантными P53 и BRCA1 и выраженной опухолевой десмоплазией. Многообещающим направлением также является создание биологических препаратов на основе антител и растворимых форм IGF-IR для ингибирования стимулирующего и антиапоптотического эффекта IGF-I на раковые клетки PDAC [19, 41]. Так, в недавней работе два IGF-I блокирующих антитела (MEDI-573 и BI836845) показали многообещающие результаты в
экспериментах по ингибированию роста PDAC опухолей у лабораторных мышей [19]. Однако главным препятствием развития этого направления разработок новых терапевтических препаратов является значительное количество циркулирующего в крови IGF-I и крайне неэффективная васкуляризация и существенная гипоксия опухолевой ткани протоковой аденокарциномы поджелудочной железы [4, 5, 23]. В последнем случае весьма перспективным кажется подход снижения внутриопухолевого давления за счёт направленного разрушения экстраклеточного матрикса [42, 43]. Необходимо также обратить внимание, что препараты стандартной химиотерапии могут существенно изменять клеточный состав опухолевого микроокружения и приводить к рекрутированию в опухоль клеток, таких как М2 макрофаги, способных продуцировать значительные количества активного IGF-I [44]. В связи с этим режим совместного использования противоопухолевых цитостати-ков и таргетных ингибиторов IGF-I/IGF-IR сигнального пути должен быть тщательно оптимизирован и исчерпывающе валидирован в доклинических испытаниях.
Также неоднократно отмечалось, что эффект IGF-I может зависеть от типа клеток и IGF-IR путь в опухолях поджелудочной железы может взаимодействовать с другими сигнальными каскадами, в частности с EGFR [45] и c-Met (HGFR) сигналами [46]. В недавнем исследовании было показано, что активированный IGF-IR в клетках PDAC опухолей фос-форилирует прометастатический белок аннексин А2 [47], который является также субстратом для Scr ти-розинпротеинкиназы [48]. Активность Scr в раковых клетках поджелудочной железы стимулируется через HGF/c-Met сигнальный путь и приводит к повышенной инвазивности опухолевых клеток [47]. Источниками фактора HGF также как и IGF-I, являются стромальные клетки опухолевого микроокружения PDAC, причем HGF и IGF-I синтезируются различными клеточными популяциями. Авторы также показали, что только совместное фармакологическое ингибирование HGF/c-Met и IGF-I/IGF-IR сигнальных путей приводило к заметному ингибированию роста экспериментальных опухолей и снижению ме-тастазирования [47].
Заключение
Таким образом, ингибирование IGF-I/IGF-IR сигнального пути в опухолях поджелудочной железы может рассматриваться как важный терапевтический подход с высоким противоопухолевым потенциалом. Тем не менее, будущее эффективное его использование требует дальнейших экспериментальных усилий по изучению и пониманию сложных реципрокных взаимодействий гетерогенных клеточных популяций внутри опухолей. Как показывают результаты проведенных доклинических и клинических испытаний, препараты, ингибирующие IGF-I/IGF-IR путь, могут быть использованы как средства, снижающие лекарственную устойчивость раковых клеток. В то же время максимальная лекарственная эффективность этих препаратов может быть достигнута только в сочетании с другими препаратами противоопухолевой химиотерапии.
Финансирование. Исследование выполнено за счёт гранта Российского научного фонда (проект № 14-50-00131).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistic, 2017. CA. Cancer. J. Clin. 2017; 67(1): 7—30.
2. Garrido-Laguna I., Hidalgo M. Pancreatic cancer: from state-of-the-art treatments to promising novel therapies. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015; 12(6): 319—34.
3. Olive K.P., Jacobetz M.A., Davidson C.J., Gopinathan A., McIntyre D., Honess D. et al. Inhibition of Hedgehog signaling enhances delivery of chemotherapy in a mouse model of pancreatic cancer. Science. 2009; 324(5933): 1457—61.
4. Feig C., Gopinathan A., Neesse A., Chan D.S., Cook N. Tuveson D.A. The pancreas cancer microenvironment. Clin. Cancer. Res. 2012; 18(16): 4266—76.
5. Neesse A., Algul H., Tuveson D.A., Gress T.M. Stromal biology and therapy in pancreatic cancer: a changing paradigm. Gut. 2015; 64(9): 1476—84.
6. Macaulay V.M. Insulin-like growth factors and cancer. Br. J. Cancer. 1992; 65(3): 311—20.
7. Trajkovic-Arsik M., Kalideris E., Siveke J.T. The role of insulin and IGF system in pancreatic cancer. J. Mol. Endocrinol. 2013; 50(3): R67—74.
8. Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signaling in neoplasia. Nat. Rev. Cancer. 2008; 8(12): 915—28.
9. Chitnis M., Yuen J.S.P., Protheroe A.S., Pollak M., Macaulay V.M. The type I insulin-like growth factor receptor pathway. Clin. Cancer. Res. 2008; 14(20): 6364—70.
10. Renehan A.G., Zwahlen M., Minder C., O'Dwyer S.T., Shalet S.M., Egger M. Insulin-like growth factor-I, IGF binding protein-3 and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Lancet. 2004; 363(9418): 1346—53.
11. Furstenberger G., Senn H.J. Insulin-like growth factor and cancer. Lancet. Oncol. 2002; 3(5): 298—302.
12. Datta S.R., Dudek H., Tao X., Masters S., Fu H., Gotoh Y. Akt phosphorylation of BAD couples survival signals to the cell-intrinsic death machinery. Cell. 1997; 91(2): 231—41.
13. Myatt S.S., Lam E.W. The emerging roles of forkhead box (Fox) proteins in cancer. Nat. Rev. Cancer. 2007; 7(11): 847—59.
14. Butler A.A., Yakar S., Gewolb I.H., Karas M., Okudo Y., LeRoith D. Insulin-like growth factor-I receptor signal transduction: at the interface between physiology and cell biology. Comp. Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol. Biol. 1998; 121(1): 19—26.
15. Kawai M., Rosen C.J. The IGF-I regulatory system and its impact on skeletal and energy homeostasis. J. Cell. Biochem. 2010; 111(1): 14—9.
16. Sell C., Rubini M., Rubin R., Liu J.P., Efstratiadis A., Baserga R. Simian virus 40 large tumor antigen is unable to transform mouse embryonic fibroblast lacking type I insulin-like growth factor receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993; 90(23): 11217—21.
17. Sell C., Dumenil G., Deveaud C., Miura M., Coppola D., DeAngelis T. et al. Effect of a null mutation of the insulin-like growth factor I receptor gene on growth and transformation of mouse embryo fibroblasts. Mol. Cell. Biol. 1994; 14(16): 3604—12.
18. Karna E., Surazynski A., Orlowski K., Laszkiewicz J., Puchalski Z., Nawrat P. et al. Serum and tissue level of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-I binding proteins as an index of pancreatitis and pancreatic cancer. Int. J. Exp. Pathol. 2002; 83(5): 239—45.
19. Ireland L., Santos A., Ahmed M.S., Rainer C., Nielson S.R., Quaranta V. et al. Chemoresistance in pancreatic cancer is driven by stroma-derived insulin-like growth factors. Cancer. Res. 2016; 76(23): 6851—63.
20. Bergmann U., Funatomi H., Yokoyama M., Beger H.G., Korc M. Insulin-like growth factor I overexpression in human pancreatic
cancer: evidence for autocrine and paracrine roles. Cancer. Res. 1995; 55(10): 2007—11.
21. Murphy L.O., Abdel-Wahab Y.H., Wang Q.J., Knezetic J.A., Permnert J., Larsson J. et al. Receptors and ligands for autocrine growth pathways are up-regulated when pancreatic cancer cells are adapted to serum-free culture. Pancreas. 2001; 22(3): 293—8.
22. Kornmann M., Maruyama H., Bergmann U., Tangvoranuntakul P., Beger H.G., White M.F. et al. Enhanced expression of the insulin receptor substrate-2 docking protein in human pancreatic cancer. Cancer Res. 1998; 58(19): 4250—4.
23. Hirakawa T., Yashiro M., Doi Y., Kinoshita H., Morisaki T., Fukuoka T. et al. Pancreatic fibroblasts stimulate the motility of pancreatic cancer cells through IGF1/IGFR signaling under hypoxia. PLoS. One. 2016; 11(8): e0159912
24. Tape C.J., Ling S., Dimitriadi M., McMahon K.M., Worboys J.D., Leong H.S. et al. Oncogenic KRAS regulates tumor cell signaling via stromal reciprocation. Cell. 2016; 165(4): 910—20.
25. Klimstra D.S., Longnecker D.S. K-ras mutation in pancreatic ductal proliferative lesions. Am. J. Pathol. 1994; 145(6): 1547—50.
26. Almoguera C., Shibata D., Forrester K., Martin J., Arnheim N., Perucho M. Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes. Cell. 1988; 53(4): 549—54.
27. Collins M.A., Bednar F., Zhang Y., Brisset J.C., Galban S., Galban
C.J. et al. Oncogenic Kras is required for both initiation and maintance of pancreatic cancer in mice. J. Clin. Invest. 2012; 122(2): 639—53.
28. Thayer S.P., di Magliano M.P., Heiser P.W., Nielsen C.M., Roberts
D.J., Lauwers G.Y. et al. Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis. Nature. 2003; 425(6960): 851—6.
29. Fendrich V., Oh E., Bang S., Karikari C., Ottenhof N., Bisht S. et al. Ectopic overexpression of Sonic Hedgehog (Shh) induces stromal expansion and metaplasia in the adult murine pancreas. Neoplasia. 2011; 13(10): 923—30.
30. Werner H. Tumor suppressors govern insulin-like growth factor signaling pathways: implication in metabolism and cancer. Oncogene. 2012; 31(22): 2703—14.
31. Werner H., Karnieli E., Rauscher III F.J., LeRoith D. Wild type and mutant p53 differentially regulate transcription of the insulin-like growth factor I receptor gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1996; 93(16): 8318—23.
32. Ohlsson C., Kley N., Werner H., LeRoith D. (1998). p53 regulates IGF-I receptor expression and IGF-I induced tyrosine phosphorylation in an osteosarcoma cell line: interaction between p53 and Sp1. Endocrinology. 1998; 139(3): 1101—7.
33. Waddell N., Pajic M., Patch A.M., Chang D.K., Kassahn K.S., Bailey P. et al. Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer. Nature. 2015; 518(7540): 495—501.
34. Heron-Milhavet L., LeRoith D. Insulin-like growth factor I induces MDM2-dependent degradation of p53 via the p38 MAPK pathway in response to DNA damage. J. Biol. Chem. 2002; 277(18): 15600—6.
35. Iqbal J., Ragone A., Lubinski J., Lynch H.T., Moller P., Ghadirian P. et al. The incidence of pancreatic cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br. J. Cancer. 2012; 107(12): 2005—9.
36. Maor S.B., Abramovitch S., Erdos M.R., Brody L.C., Werner H. (2000). BRCA1 suppresses insulin-like growth factor-I receptor promoter activity: potential interaction between BRCA1 and Sp1. Mol. Gen. Metab. 2000; 69(2): 130—6.
37. Mosquera C., Maglic D., Zervos E.E. Molecular targeted therapy for pancreatic adenocarcinoma: a review of completed and ongoing late phase clinical trials. Cancer. Genet. 2016; 209(12): 567—81.
38. Lodhia K.A., Tienchaiananda P., Haluska P. Understanding the key to targeting the IGF axis in cancer: a biomarker assessment. Front. Oncol. 2015; 5(142): 1—14.
39. Belfiore A., Frasca F., Pandini G., Sciacca L., Vigneri R. Insulin receptor isoforms and insulin receptor/insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease. Endocr. Rev. 2009; 30(6): 586—623.
40. Lee J.J., Perera R.M., Wang H., Wu D.C., Liu X.S., Han S. et al. Stromal response to Hedgehog signaling restrains pancreatic cancer progression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111(30): e3091—100.
41. Min Y., Adachi Y., Yamamoto H., Ito H., Itoh F., Lee C.T. et al.
Genetic blockade of the insulin-like growth factor-I receptor: a promising strategy for human pancreatic cancer. Cancer. Res. 2003; 63(19): 6432—44.
42. Provenzano P.P., Cuevas C., Chang A.E., Goel V.K., Von Hoff D.D., Hingorani S.R. Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer. Cell. 2012; 21(4): 418—29.
43. Jacobetz M.A., Chan D.S., Neesse A., Bapiro T.E., Cook N., Frese K.K. et al. Hyaluronan impairs vascular function and drug delivery in a mouse model of pancreatic cancer. Gut. 2013; 62(1): 112—20.
44. Nakasone E.S., Askautrud H.A., Kees T., Park J.H., Plaks V., Ewald A.J. et al. Imaging tumor-stroma interactions during chemotherapy reveals contributions of the microenvironments to resistance. Cancer. Cell. 2012; 21(4): 488—503.
45. Ueda S., Hatsuse K., Tsuda H., Ogata S., Kawarabayashi N., Takigawa T. et al. Potential crosstalk between insulin-like growth factor receptor type 1 and epidermal growth factor receptor in progression and metastasis of pancreatic cancer. Mod. Pathol. 2006; 19(6): 788—96.
46. Bauer T.W., Somcio R.J., Fan F., Liu W., Johnson M., Lesslie D.P. et al. Regulatory role of c-Met in insulin-like growth factor-I receptor-mediated migration and invasion of human pancreatic carcinoma cells. Mol. Cancer. Ther. 2006; 5(7): 1676—82.
47. Rucki A.A., Foley K., Zhang P., Xiao Q., Kleponis J., Wu A.A. et al. Heterogeneous stromal signaling within the tumor microenvironment controls the metastasis of pancreatic cancer. Cancer. Res. 2017; 77(1): 41—52.
48. Hayes M.J., Moss S.E. Annexin 2 has a dual role as regulator and effector of v-Src in cell transformation. J. Biol. Chem. 2009; 284(15): 10202—10.
Kopantzev E.P., Grankina E.V., Kopantseva M.R., Sverdlov E.D.
IGF-I/IGF-IR SIGNALLING SYSTEM AND PANCREATIC CANCER
Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of RAS, 117997 Russian Federation, Moscow, Mikluho-Maklay str., 16/10.
Ductal adenocarcinoma is one of the most common and severely aggressive forms of pancreatic cancer. IGF-1 is one of the factors that ensures survival and proliferation of tumor cells, and its increased concentration inside the tumor is the characteristic sign of many malignant formations. The goal of this minireview is to provide an up-to-date insight on the roles of IGF-I/IGF-IR signaling pathway in carcinogenesis and potential opportunities for pharmacologic targeting of IGF-I/IGF-IR in pancreatic tumors. Keywords: insulin-like growth factor I, pancreas, tumor, stromal microenvironment, therapy, review.
For citation: Kopantzev E.P., Grankina E.V., Kopantseva M.R., Sverdlov E.D. IGF-I/IGF-IR SIGNALLING SYSTEM AND PANCREATIC CANCER. Molekulyarnaya Genetika, Mikrobiologiya i Viruso-logiya (Molecular Genetics, Microbiology and Virology) 2017; 35(3): 83-88 (Russian). DOI 10.18821/0208-0613-2017-35-3-83-88.
For correspondence: Eugene P. Kopantzev, PhD, Senior Researcher of the laboratory of human genes and function «Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of RAN», E-mail: kopantzev@ibch.ru
Acknowledgments. This work was supported by the Russian Science Foundation (Project No. 14-50-00131).
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received 03.04.17 Accepted 27.05.17
