CC BY
117
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И... 79
УДК 618.19-006.6-085. 277.3
О.И. Костылева, А.В. Масляев, Ю.В. Крюк, А.А. Тулеуова, У.Р. Мамедов, О.М.Кузнецова, И.В. Терешкина РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИНСУЛИНОПОДОБНЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
Контактная информация:
Костылева Ольга Ивановна к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24; тел. +7(495)-324-11-59 E-mail: biochimia@mtu-net. ru
Статья поступила: 29.01.2012, принята к печати 29.02.2012.
Рeзюме
Система реализации эффектов ИФР помимо самих ИФР-лигандов включает рецепторы и связывающие белки, которые образуют сложно регулируемую сеть взаимодействий как между собой, так и с другими биологическими регуляторами роста и выживаемости клеток. ИФР-сигнальный путь участвует в активации каскада митоген-активируемых протеинкиназ и сигнального каскада, ключевыми компонентами которого являются фосфатидилинозитол-3 киназа (PI-3K) и серин-треониновая протеинкиназа Akt, что приводит в итоге к ингибированию апоптоза и стимуляции пролиферации клеток. В молочной железе ИФР-1 обнаруживается главным образом в нормальных стромальных клетках, ИФР-2 также определяется преимущественно в клетках стромы, однако может быть обнаружен и в злокачественном эпителии молочной железы. Высокий уровень экспрессии ИФР-2 ассоциируется с плохим прогнозом при РМЖ, а повышенный уровень ИФР-1 в крови является независимым фактором риска РМЖ у женщин в пременопаузе. В качестве мишени таргетной противоопухолевой терапии, имеет смысл рассмотреть множественное воздействие на ИФР-сигнальный путь, в частности, редукцию и нейтрализацию ИФР-лиганда, подавляющую регуляцию и конкурентное связывание с ИФР-рецептором, а также развитие ИФР-независимых антагонистических стратегий.
Ключевые слова: ИФР, рецепторы ИФР, ИФР-связывающие белки, рак молочной железы, таргетная противоопухолевая терапия.
O I. Kostyleva, A.V. Maslyaev, Yu.V. Kruk, A.A. Tuleuova, U.R. Mamedov, O.M.Kuznetsova, I.V. Tereshkina, BREAST CANCER AND IGF
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow Abstract
IGF system includes IGF ligands, IGF receptors and IGF binding proteins, which interact widely with some other biological regulators of cell proliferation and growth. IGF signaling pathway activates mitogen activated pro-teinkinases cascade and P1-3K and Akt cascades, which inhibit apoptosis and stimulate cell proliferation. IGF are found mostly in stromal cells in breast tissue. High level of IGF-2 expression associates with poor prognosis in breast cancer, and increased circulating IGF-1 level is an independent rescue factor of breast cancer in premenopause. As a target for antitumor therapy could be perspective to try multiple action on IGF signaling pathway, including reduction and neutralization of IGF ligand, which downregulates IGF binding to receptors, and also developing of IGF independent antagonistic strategies.
Key words: IGF, IGF receptors, IGF binding proteins, breast cancer, antitumor target therapy.
Введение
Система реализации эффектов ИФР помимо самих ИФР-лигандов включает рецепторы и связывающие белки, которые образуют сложно регулируемую сеть взаимодействий как между собой, так и с другими биологическими регуляторами роста и выживаемости клеток [33]. Клеточные эффекты ИФР опосредуются двумя типами специфических ИФР рецепторов, а также рецепторами инсулина и гибридным рецептором, связывающим как инсулин, так и ИФР-1 [4]. ИФР рецептор 1 типа (ИФР-Р1) является медиатором первичного ответа всех ИФР, экспрессируется во всех типах клеток кроме гепатоцитов и Т-лимфоцитов и служит важным элементом обеспечения нормального роста и развития организма. Эмбрионы мышей, лишенные ИФР-Р1, имеют дефекты развития легких, кожи, костей, неврологические нарушения [29]. ИФР-Р1 также вовлечен в злокачественный рост [14; 24]. Он представляет собой гликози-лированный гетеротетрамер, состоящий из двух экст-
рацеллюлярных а-субъединиц и двух трансмембранных р-субъединиц, обладающих внутренней тирозин-киназной активностью [4; 57]. Связывание ИФР-Р1 с соответствующими лигандами приводит к его олигомеризации, аутофосфорилированию и активации внутренней тирозинкиназы. Далее тирозинкиназа ИФР-Р1 прямо фосфорилирует различные клеточные субстраты и сигнальные молекулы, участвующие в регуляции апоптоза, построении цитоскелета и процессах клеточной адгезии, а также во множестве других физиологических процессов в клетках. Рецептор ИФР 2 типа (ИФР-Р2) представляет собой катион-независимый маннозо-6-фосфатный рецептор, и его роль в реализации эффектов ИФР пока неясна.
Известно, что ИФР-сигнальный путь - один из возможных механизмов активации каскада ми-тоген-активируемых протеинкиназ (МАРК) и сигнального каскада, ключевыми компонентами которого являются фосфатидилинозитол-3 киназа (РІ-3К) и серин-треониновая протеинкиназа АМ (протеинкиназа В) [18].
Установлено, что ИФР-1 индуцирует активацию MAP-киназного пути через белок Ras, что в конечном итоге приводит к ингибированию апоптоза и повышению выживаемости клеток посредством деактивации одного из проапоптотических белков - Bad, а также к усилению пролиферации клеток. Комплекс ИФР-1/ИФР-Р1 индуцирует фосфорилирование и активацию PI-3K, которая, в свою очередь, активирует Akt, фос-форилирующую и инактивирующую Bad и блокирующую апоптоз [32]. Так, например, в исследованиях на культурах клеток РМЖ показано, что активация ИФР-Р1 защищает клетку от апоптоза [39; 54]. Применение ИФР-1 вместе с доксорубицином или паклитак-селом приводило к снижению апоптоза в культуре клеток РМЖ - MCF-7 [11]. Более детальное исследование этого эффекта показало, что он развивается, по крайней мере, двумя путями:
1. В результате ингибирования апоптоза вследствие активации Pl-3K/Akt
2. В результате индукции пролиферации как по PI-3K/Akt, так и по МАР-киназному пути. В клинике высокие уровни ИФР-Р1 существенно снижают апоптоз, индуцированный лучевой терапией [25; 57].
Помимо прямых эффектов ИФР-1, имеются также данные о взаимодействии ИФР-1 каскада с онкогенами, опухолевыми супрессорами, с другими гормонами, например, с половыми стероидами при РМЖ [47; 53] и раке предстательной железы [2]. ИФР-1 и ИФР-2 в пико- и наномолярных концентрациях, соответственно, стимулируют пролиферацию клеток РМЖ, содержащих рецепторы эстрогенов (РЭ). Они также влияют на чувствительность клеток РМЖ к эстрогенам. Известно, что РЭ работают как лиганд-активированный фактор транскрипции. Наиболее распространенный и активный тип РЭ - РЭ-а - содержит гормон-связывающий домен, ДНК-связывающий домен и два домена активации транскрипции [56]. Связавшись с РЭ-а, эстрадиол вызывает димеризацию и последующее взаимодействие гормон-рецепторного комплекса со специфическими палиндромными последовательностями ДНК, что запускает в свою очередь транскрипцию генов, продукты которых оказывают пролиферативный эффект. Показано, что ИФР-1 увеличивает транскрипционную активность, опосредованную РЭ, и таким образом увеличивает экспрессию эстроген-индуцируемых генов, например, генов рецепторов прогестерона. А ИФРСБ-1, ингибитор действия ИФР-1, не только ингибирует ИФР-опосредованную активацию РЭ, но и оказывает значительный подавляющий эффект на активацию РЭ, опосредуемую эстрогенами.
ИФР перекрестно взаимодействует с системой интегрина (рецепторами клеточной адгезии, вовлеченными в процессы миграции, выживания и роста клеток), поскольку имеет структурное сходство с о^Рз интегрином [31]. Активация системы интегрина приводит к ингибированию митогенных эффектов иФР-1 в культурах клеток РМЖ человека [5; 15; 24; 44]. И несмотря на то, что механизмы реализации этих перекрестных эффектов неясны, это взаимовлияние вносит, по-видимому, значительный вклад в модулирование биологических эффектов как эстрогенов, так и ИФР, что особенно важно для понимания процессов опухолевого роста и метастазирования.
Для установления роли ИФР-сигнальной системы в злокачественной трансформации эпителиальных клеток молочной железы исследователи изменяли уровни ИФР-1 у животных путем трансген-
ных модуляций синтеза СТГ и ИФР-1 [55]. У трансгенных мышей с повышенным уровнем экспрессии СТГ и ИФР-1 чаще развивались опухоли молочной железы. Однако опухолевые процессы у этих животных не были прямым результатом локального или эндокринного воздействия повышенного уровня ИФР-1, и для выяснения механизма установления полного злокачественного фенотипа требуется определить другие значимые факторы. Таким образом, эффекты ИФР-1, по-видимому, являются вторичными в процессах опухолеобразования.
В исследованиях на трансгенных мышах с гиперэкспрессией человеческого ИФР-1 в молочной железе было показано, что у 53% животных развивалась аденокарцинома молочной железы [55]. Риск развития РМЖ повышался еще больше при скрещивании этих трансгенных мышей с мышами, мутантными по гену р53. У ИФР-1-дефицитных мышей, со сниженным на 75% уровнем ИФР-1 в плазме крови, напротив, образование опухоли наблюдали существенно реже. В результате этих исследований был сделан вывод о том, что повышение уровня ИФР-1 в периферической крови или локально в ткани молочной железы в значительной степени способствует развитию рака молочной железы. Исследования на приматах также подтвердили предположение о роли ИФР-1 в этиологии заболевания, показав, что введение животным СТГ или ИФР-1 приводит к гиперплазии молочной железы [24].
В итоге, сегодня мы располагаем примерами, иллюстрирующими вклад ИФР-1 на всех стадиях развития опухолевого процесса: злокачественной трансформации клеток, роста опухоли, местной инвазии и отдаленного метастазирования, устойчивости к лечению.
В отличие от инсулина, циркулирующие ИФР связываются высокоаффинными связывающими белками (ИФРСБ) [23]. В настоящее время известно шесть ИФРСБ, а также семейство гомологичных связывающих белков, которые обладают значительно меньшим сродством к ИФР-лигандам. ИФРСБ модулируют биологическую доступность и активность ИФР несколькими способами: они осуществляют перенос ИФР из периферической крови к тканям-мишеням (ИФРСБ-1, 2 и 4), поддерживают резервный уровень ИФР в крови (это преимущественно функция ИФРСБ-3), потенцируют или ингибируют эффекты ИФР, а также опосредуют ИФР-независимые биологические эффекты [44]. Расщепление ИФРСБ специфическими протеазами модулирует уровни свободных ИФР и ИФРСБ, а таким образом и эффекты ИФР в тканях.
Клинические исследования системы ИФР
Активные исследования системы ИФР в последние 10 лет установили прямую зависимость между высоким уровнем ИФР-1 в крови и риском развития злокачественных опухолей. У человека ИФР-1 играет определенную роль в развитии рака предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, яичников, легкого, шейки матки [9; 10; 14; 15; 16; 19; 24; 26; 32; 36; 37; 44; 46; 51; 52; 53].
В молочной железе ИФР-1 обнаруживается главным образом в нормальных стромальных клетках, ИФР-2 также определяется преимущественно в клетках стромы, однако может быть обнаружен и в злокачественном эпителии молочной железы. Высокий уровень экспрессии ИФР-2 ассоциируется с плохим прогнозом при РМЖ. У пациенток с доброкачественными новообразованиями молочной железы экспрессия ИФРСБ-3 также существенно вы-
ше в опухолях по сравнению с окружающей нормальной тканью. Однако не было выявлено какой-либо значимой взаимосвязи между экспрессией ИФРСБ-3 в опухолевых тканях и общей или безре-цидивной выживаемостью при РМЖ [41].
Что касается рака молочной железы, то данные исследований роли системы ИФР и связывающих белков носят противоречивый характер. Так, The Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group было проведен анализ данных 17 проспективных исследований в 12 странах, однако, взаимосвязи сывороточного ИФР-1, ИФРСБ3 с такими известными факторами риска РМЖ, как менопаузальный статус и РЭ-статус остались неясными [13]. Результаты других исследований, напротив, предполагают, что взаимосвязь между уровнями циркулирующего ИФР-1 и риском РМЖ зависит от менопаузного статуса. По данным ряда авторов [3; 27; 38; 40; 42; 43; 45], уровни циркулирующих ИФР-
1, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3 и СТГ, по-видимому, не имеют однозначной ассоциации с риском РМЖ у женщин в пременопаузе (моложе 45 лет), и более важны для женщин в постменопаузе. Имеются также данные, предполагающие защитную роль ИФРСБ-3 и одновременно демонстрирующие повышение риска РМЖ при высоком уровне СТГ-связывающего белка, с учетом вариаций уровней ИФР-лигандов, ИФРСБ и классических факторов риска РМЖ [35]. Это наблюдение согласуется с результатами, полученными в другом исследовании [26]: при высоком сывороточном ИФР-1 канцерогенез в молочной железе наблюдался у женщин в пременопаузе (моложе 50 лет) в 2,33 раза чаще, чем при низком уровне этого фактора роста, но риск развития опухоли при высоком уровне ИФР-1 значительно повышался с возрастом: относительный риск составил 4,58 у женщин в постменопаузе.
Не только ИФР-1, но также и другие компоненты системы реализации эффектов ИФР вовлечены в процессы опухолеобразования. Так, известно, что содержание тканевых рецепторов ИФР-1 повышено во всех линиях клеток рака молочной железы и очень часто повышение уровня ИФР-Р1 наблюдается в свежих биоптатах РМЖ по сравнению с нормальным эпителием. А тот факт, что уровень ИФР-Р1 мРНК, напротив, оказывается выше в нормальном эпителии молочной железы, чем в ткани опухоли, возможно, как предполагают Y.H. Ibragim et al. [24], свидетельствует о том, что в процессах канцерогенеза в молочной железе важны посттрансляци-онные механизмы экспрессии мРНК ИФР-Р1. Эстрогены индуцируют экспрессию ИФР, рецепторов ИФР, ИФРСБ. Известно также, что уровень ИФР-Р1 положительно коррелирует с экспрессией РЭ-а, и, сходным с РЭ-а образом, высокий уровень ИФР-Р1 коррелирует с положительным прогнозом РМЖ. Тамоксифен снижает фосфорилирование ИФР-Р1 в культуре клеток MCF-7, характеризующейся гиперэкспрессией ИРФ-Р1. Собственно высокий уровень ИФР-Р1 в опухоли еще не означает, что этот путь воздействия ИФР-1 активирован, но показано, что в ткани РМЖ 40-кратно повышены аутофосфорилиро-вание ИФР-Р1 и его тирозинкиназная активность по сравнению с нормальным эпителием молочной железы. Однако этот вопрос остается открытым. Возможно, интактный ИФР-Р1 в ткани РМЖ характеризует РЭ-а-экпрессирующие опухоли как более агрессивные. Возможно также, что в качестве комбинированной терапии РМЖ может оказаться эффективным совместное ингибирование механизмов, опосредованных ИФР-Р1 и РЭ.
Как уже упоминалось, повышенный уровень ИФР-1 в крови является независимым фактором риска РМЖ у женщин в пременопаузе [26]. Антиэстрогены, такие, как тамоксифен, влияют на функцию РЭ-а путем блокирования инициации транскрипции, не подавляя связывание гормон-рецепторного комплекса с ДНК. Ралоксифен, аналог тамоксифена, применяемый для профилактики остеопороза у женщин в пременопаузе, значительно снижал уровень сывороточного ИФР-1 у женщин в постменопаузе, больных РМЖ [12]. По другим данным, низкие дозы тамоксифена (10-20 мг/день) незначительно снижали уровень ИФР-1, увеличивали содержание ИФРСБ-1 и незначительно изменяли содержание ИФРСБ-3. Небольшое изменение соотношения ИФР-1/ИФРСБ-3 может оказаться еще одним фактором, снижающим эффективность тамоксифена в низких дозах с целью предупреждения РМЖ [2]. Тамоксифен приводит к снижению концентрации ИФР-1 и увеличивает концентрацию ИФРСБ, преимущественно ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3 [5]. Антиэстрогены, таким образом, могут ингибировать действие ИФР посредством увеличения экспрессии ИФРСБ-3, воздействуя на процесс фосфорилирования ИФР-Р1 и снижая экспрессию РЭ, что установлено в исследованиях у женщин в пременопаузе с высоким риском развития инвазивного РМЖ, и у женщин в постменопаузе [5; 8; 16]. Таким образом, практически все компоненты системы реализации эффектов ИФР могут рассматриваться как промоторы роста, регулируемые эстрогенами.
Ингибирование путей реализации эффектов ИФР возможно окажется полезным и в качестве превентивной меры против РМЖ. Поскольку повышенный уровень ИФР-1 в крови свидетельствует о повышении риска развития рака, то манипулирование уровнем ИФР-1 может привести к снижению риска рака, что может иметь важное клиническое значение.
Возможности
ингибирования системы ИФР
Существующий принцип прицельной («тар-гетной») терапии заключается в блокировании активности биологически важных молекул, в частности, рецепторов, опосредующих возникновение и прогрессирование заболевания. Этот подход показал свою клиническую эффективность в случае РЭ, НБЯ2 (БгЬБ2), и совсем недавно - РЭФР (БгЪБ1) экспрессирующих злокачественных новообразований. В случае с ИФР в связи с участием нескольких компонентов системы в реализации его эффектов, имеет смысл рассмотреть и множественное воздействие, в частности, редукцию и нейтрализацию ИФР-лиганда, подавляющую регуляцию и конкурентное связывание с ИФР-рецептором [20], а также развитие ИФР-независимых антагонистических стратегий [1; 7; 22; 24; 28; 48; 49].
Поскольку действие ИФР-1 и эстрогенов взаимосвязано, можно предположить, что ингибирование одновременно обеих систем может быть более эффективным для лечения РМЖ, чем блокирование каждой системы в отдельности. Предпринимались попытки использовать при РМЖ аналоги соматостатина - октреотид и пегвисомант, но без существенного успеха.
Несмотря на то, что снижение уровня эндокринного ИФР-1 может быть полезным для предотвращения и лечения РМЖ, эта стратегия не оказывает эффекта на уровень ИФР-2 в крови, а ингибирование ИФР-2 совершенно необходимо, так как ИФР-2 присутствует в крови взрослых людей.
Как полагают Y.H. Ibrahim et al. [24], более перспективным подходом может быть разработка соединений, оказывающих прямое ингибирующее действие на систему ИФР, включая эндогенные ИФРСБ, связывающие оба лиганда, нейтрализующие лиганды ИФР-рецепторов и блокирующие активацию самих рецепторов.
Логичным является подход, основанный на использовании эндогенных ингибиторов действия ИФР-1 в тканях. В качестве таких ингибиторов можно использовать ИФР-связывающие белки. ИФРСБ обеспечивают транспорт ИФР к клеткам-мишеням и модулируют действие ИФР в тканях. ИФРСБ обнаружены в клетках РМЖ, однако их уровень сильно зависит от РЭ статуса опухоли и является эстроген-регулируемым, что позволяет сделать предположение о том, что опухолевые клетки сами модулируют свой собственный ИФР-1 сигнал и способствуют формированию злокачественного фенотипа. Таким образом, участие ИФРСБ в реализации эффектов ИФР заставило исследователей обратить на них внимание с целью терапевтического использования этого звена регуляции. Показано, что ИФРСБ-1 ингибирует действие ИФР-1, снижает ИФР-индуци-рованную миграцию и пролиферацию клеток. Известно также, что ИФРСБ останавливают эстроген-индуцированный рост клеток MCF-7 и ингибируют ИФР-1-стимулированную миграцию клеток in vitro. Помимо этих эффектов, ИФРСБ, по-видимому, воздействуют на связывание интегрина и иные внутриклеточные механизмы регуляции злокачественного роста независимо от лигандов. Фармакокинетические свойства ИФРСБ могут оказаться важными для создания анти-ИФР-агентов. Например, полиэти-ленгликоль-конъюгированный ИФРСБ-1 ингибирует рост РМЖ in vivo [24].
Другие ИФРСБ, по-видимому, также вовлечены в процессы опухолевого роста. Известна, например, регуляторная роль мембранного ИФРСБ-3 в присутствии ИФР-1, а также его ИФР-независимые эффекты на рост монослойной культуры Hs578T клеток РМЖ in vitro. Известно, что экзогенный ИФРСБ-3 усиливает противоопухолевые свойства паклитаксела. Однако, на сегодняшний день неясно, имеет ли смысл использовать ИФРСБ для подавления опухолевого роста самостоятельно, или эффективнее окажется применение более сложных воздействий, например, проапопто-тического и анти-ИФР. Некоторые экспериментальные и эпидемиологические исследования предполагают возможность использования ингибиторов СОХ-2 для предотвращения РМЖ (целекоксиб). Относительно невысокая токсичность этих веществ немаловажна для их использования, однако не совсем ясен механизм хемопревентивного эффекта. Установлено, что целекоксиб индуцировал апоптоз в иммортализованной линии клеток молочной железы 184htert. Наблюдалось повышение экспрессии мРНК ИФРСБ-3, который является потенциальным проапоптотическим белком и ингибитором роста клеток РМЖ, и главным образом ингибирует взаи-
Литература
модействие митогенов ИФР-1 и ИФР-2 с их рецепторами на клеточной поверхности, а также действует по ИФР-независимым путям [30].
Другие подходы к целенаправленному воздействию на ИФР-регуляцию злокачественного роста в основном связаны с использованием специфических антител, нейтрализующих лиганд-рецепторное взаимодействие. МКА к ИФР-Р1 эффективно ингибируют действие ИФР-1 в различных опухолях посредством усиления интернализации ИФР-Р1 и эффективного снижения количества ИФР-Р1 на клеточной поверхности [24].
Так как ИФР-Р1 представляет собой тиро-зинкиназу, логично предположить, что ингибиторы тирозинкиназ могут оказаться эффективными и для нейтрализации действия ИФР-1 в ткани. Тирфости-ны и подобные им вещества эффективно блокируют биохимическую активацию ИФР-Р1 и останавливают рост клеток РМЖ [6; 22; 24; 34]. Однако, несмотря на то, что стратегии ингибирования этой митогенной системы и основаны на специфическом воздействии на соответствующие рецепторы, они, вероятно, представляют сложность для терапевтического использования.
Причина в том, что молекула ИФР-Р1 на 84% гомологична по аминокислотному составу внутриклеточной р-цепи тирозинкиназы и на 4667% идентична последовательности экстрацеллю-лярной а-цепи инсулинового рецептора. Даже, если будет создан ИФР-Р1-специфический метод, вряд ли им можно будет полностью подавить ИФР-стимулированную активность, так как ИФР осуществляют свои эффекты посредством множества рецепторов, а именно - рецепторов инсулина, ИФР-Р2, инсулин/ИФР-1-гибридного рецептора. Таким образом, ингибирование тирфостинами исключительно ИФР-Р1 на данный момент затруднено. Безусловно исследование анти-ИФР-стратегий для достижений противоопухолевого эффекта, изучение комбинированных схем с используемыми в клинике цитостатиками, необходимы для улучшения результатов лечения целого ряда опухолей.
Предпринятые в этой области попытки исследования влияния цитостатиков на систему ИФР требуют дальнейшего изучения, однако показано, что, например, адъювантная химиотерапия антра-циклинами у больных первичным РМЖ (больные получали 5-фторурацил, эпирубицин и циклофос-фамид или эпирубицин и циклофосфамид) не оказывала существенного эффекта на содержание ИФР-1 и ИФРСБ-3, а также их соотношение в сыворотке крови [17].
Неоднозначность и противоречивость результатов исследований подчеркивают, на наш взгляд, сложность взаимоотношений между различными механизмами регуляции нормального роста клеток и канцерогенеза. Однако несомненно, что участие ИФР, их рецепторов и ИФРСБ в процессах опухолевой трансформации, роста и мета-стазирования делают их перспективной мишенью для противоопухолевой терапии.
1. Alberobello A. T., D’Esposito V., Marasco D. et al. Selective disruption of insulin-like growth factor-1 (IGF-
1) signaling via phosphoinositide-dependent kinase-1 prevents the protective effect of IGF-1 on human can-
cer cell death // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, №9. - P. 6563-72.
2. Arnold J.T., Le H., McFann K.K., Blackman M.R. Comparative effects of DHEA vs. testosterone, dihydro-
testosterone, and estradiol on proliferation and gene expression in human LNCaP prostate cancer cells // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 288, №3. - P. 573-84.
3. Baglietto L., English D.R., Hopper J.L. et al. Circulating insulin-like growth factor-i and binding protein-3
and the risk of breast cancer // cancer epidemiol. biomarkers prev. - 2007. - vol. 16, №4. - p. 763-768.
4. Belfiore A. The role of insulin receptor isoforms and hybrid insulin/IGF-I receptors in human cancer // Curr. Pharm. Des. - 2007. - Vol. 13, №7. - P. 671-686.
5. Bonanni B., Johansson H., Gandini S. et al. Effect of low dose tamoxifen on the insulin-like growth factor system in healthy women // Breast Cancer Res. Treat. - 2001. - Vol. 69, №1. - P. 21-27.
6. Camirand A., Zakikhani M., Young F. et al. Inhibition of insulin-like growth factor-1 receptor signaling enhances growth-inhibitory and proapoptotic effects of gefitinib (Iressa) in human breast cancer cells // Breast Cancer Res. - 2005. - Vol. 7, №4. - P. 570-579.
7. Campbell C.I., Petrik J.J., Moorehead R.A. ErbB2 enhances mammary tumorigenesis, oncogene-independent recurrence and metastasis in a model of IGF-IR-mediated mammary tumorigenesis // Molecular Cancer. - 2010. Vol. 9, №1. - P. 235-251.
8. Campbell M.J., Woodside J.V., Secker-Walker J. et al. IGF status is altered by tamoxifen in patients with breast cancer // Mol. Pathol. - 2001. - Vol. 54, №5. - P. 307-310.
9. Chen C., Freeman R., Voigt L.F. et al. Prostate Cancer Risk in Relation to Selected Genetic Polymorphisms in Insulin-like Growth Factor-I, Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3, and Insulin-like Growth Factor Receptor // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - Vol. 15. - P. 2461-2466.
10. Chen C., Lewis S.K., Voigt L.F. et al. Prostate carcinoma incidence in relation to prediagnostic circulating levels of insulin-like growth factor I, insulin-like growth factor binding protein-3, and insulin // Cancer. -2004. - Vol. 103, №1. - P. 76-84.
11. Ciftci K., Su J., Trovitch P.B. Growth factors and chemotherapeutic modulation of breast cancer cells // J. Pharm. Pharmacol. - 2003. - Vol. 55, №8. - P. 1135-1141.
12. da Silva B.B., Moita D.S., Pires C.G. et al. Evaluation of insulin-like growth factor-I in postmenopausal women with breast cancer treated with raloxifene // Int. Semin. Surg. Oncol. - 2007. - Vol. 4. - P. 18.
13. Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group, Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, Roddam AW. et al. Insulin-like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGFBP3), and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies // Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11, №6. - P. 530542.
14. Eng-wong J., Hursting S.D., Venzon D. et al. Effect of raloxifene on insulin-like growth factor-i, insulin-like growth factor binding protein-3, and leptin in premenopausal women at high risk for developing breast cancer // cancer epidemiol. biomarkers prev. - 2003. - vol. 12. - p. 1468-1473.
15. Frasca F., Pandini G., Sciacca l. et al. The role of insulin receptors and igf-i receptors in cancer and other diseases // arch. physiol. biochem. - 2008. - vol. 114, №1. - P. 23-37.
16. Freedland S.J., Aronson W.J. Examining the relationship between obesity and prostate cancer // rev. urol. -2004. - vol. 6, №2. - p. 73-81.
17. Furstenberger G., Senn E., Morant R. et al. Serum levels of IGF-1 and IGFBP-3 during adjuvant chemotherapy for primary breast cancer // Breast. - 2006. - Vol. 15, №1. - P. 64-68.
18. Grimberg A. Mechanisms by which IGF-I may promote cancer // Cancer Biol. Ther. - 2003. - Vol. 2, №6.
- P. 630-635.
19. Gu F., Schumacher F.R., Canzian F. et al. Eighteen insulin-like growth factor pathway genes, circulating levels of IGF-I and its binding protein, and risk of prostate and breast cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2010. - Vol.19, №11. - P. 2877-2887.
20. Guerreiro A.S., Boller D., Doepfner K.T., Arcaro A. IGF-IR: potential role in antitumor agents // Drug News Perspect. - 2006. - Vol. 19, №5. - P. 261-272.
21. Haffner M.C., Petridou B., Peyrat J.Ph. et al. Favorable prognostic value of SOCS2 and IGF-I in breast cancer // BMC Cancer. - 2007. - Vol. 7. - P. 136.
22. Hartog H., Wesseling J., Boezen H.M. et al. The insulin-like growth factor 1 receptor in cancer: old focus, new future // Eur. J. Cancer. - 2007. - Vol. 43, №13. - P. 1895-1904.
23. Holly J., Perks C. The role of insulin-like growth factor binding proteins // Neuroendocrinology. - 2006. -Vol. 83, №3-4. - P. 154-160.
24. Ibrahim Y.H., Yee D. Insulin-like growth factor-I and breast cancer therapy // Clin. Cancer Res. - 2005. -Vol. 11, № 2(Pt 2). - P. 944-950.
25. Jameel J.K., Rao V.S., Cawkwell L., Drew P.J. Radioresistance in carcinoma of the breast // Breast. - 2004.
- Vol. 13, №6. - P. 452-460.
26. Johansson H., Baglietto L., Guerrierri-Gonzaga A. et al. Factors associated with circulating levels of insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding protein-3 in 740 women at risk for breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. - 2004. - Vol. 88, №1. - P.63-73.
27. Kahan Z., Gardi J., Nvari T. et al. elevated levels of circulating insulin-like growth factor-i, igf-binding globulin-3 and testosterone predict hormone-dependent breast cancer in postmenopausal women: a case-control study // int. j. oncol. - 2006. - vol. 29, №1. - p. 193-200.
28. Larsson O., Girnita A., Girnita L. Role of insulin-like growth factor 1 receptor signalling in cancer // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol. 96 (Suppl.). - P. 2-6.
29. Laviola L., Natalicchio A., Giorgino F. The IGF-I signaling pathway // Curr. Pharm. Des. - 2007. - Vol. 13, №7. - P. 663-669.
30. Levitt R.J., Buckley J., Blouin M.J. et al. growth inhibition of breast epithelial cells by celecoxib is associated with upregulation of insulin-like growth factor binding protein-3 expression // biochem. biophys. res. commun. - 2004. - vol. 316, №2. - P. 421-428.
31. Ling Y., Maile L.A., Clemmons D.R. Tyrosine phosphorylation of the B3-subunit of the aVB3 integrin is required for membrane association of the tyrosine phosphatase SHP-2 and its further recruitment to the insulin-like growth factor I receptor // Mol. Endocrinol. - 2003. - Vol. 17. - P. 1824-1833.
32. Moschos S.J., Mantzoros C.S. The role of the IGF system in cancer: from basic to clinical studies and clinical applications // Oncology. - 2002. - Vol. 64. - P. 317-332.
33. Pavelic J., Matijevic T., Knezevic J. Biological & physiological aspects of action of insulin-like growth factor peptide family // indian j. med. res. - 2007. - vol. 125, №4. - p. 511-522.
34. Paz K., Hadari Y.R. Targeted therapy of the insulin-like growth factor-1 receptor in cancer // Comb. Chem. High Throughput Screen. - 2008. - Vol. 11, №1. - P. 62-69.
35. Pazaitou-Panayiotou K., Kelesidis T., Kelesidis I. et al. Growth hormone-binding protein is directly and IGFBP-3 is inversely associated with risk of female breast cancer // Eur. J. Endocrinol. - 2007. - Vol. 156, №2. - P. 187-94.
36. Platz E.A., Pollak M.N., Leitzmann M.F. Et al. Plasma insulin-like growth factor-1 and binding protein-3 and subsequent risk of prostate cancer in the psa era // cancer causes control. - 2005. - vol. 16, №3. - p. 255-262.
37. Pollak M.N., Schernhammer E.S., Hankinson S.E. Insulin-like growth factors and neoplasia // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4. - P. 505-518.
38. Probst-Hensch N.M., Steiner J.H., Schraml P. et al. IGFBP2 and IGFBP3 protein expressions in human breast cancer: association with hormonal factors and obesity // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 16, №3. - P. 1025-1032.
39. Prueitt R.L., Boersma B.J., Howe T.M. et al. Inflammation and IGF-I activate the Akt pathway in breast cancer // Int. J. Cancer. - 2007. - Vol. 120, №4. - P. 796-805.
40. Rajski M., Zanetti-Dallenbach R., Vogel B. et al. IGF-I induced genes in stromal fibroblasts predict the clinical outcome of breast and lung cancer patients // BMC Med. - 2010. - Vol. 5, №8. - P. 18-36.
41. Ren Z., Shin A., Cai Q. et al. IGFBP3 mRNA expression in benign and malignant breast tumors // Breast Cancer Res. - 2007. - Vol. 9, №1. - P. 2-11.
42. Renehan A.G., Zwahlen M., Minder C. et al. Insulin-like growth factor (igf)-i, igf binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis // lancet. - 2004. - vol. 363, № 9418. - p. 13461353.
43. Rollison D.E., Newshaffer C.J., Tao Y. et al. Premenopausal levels of circulating insulin-like growth factor I and the risk of postmenopausal breast cancer // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 118, №5. - P. 1279-1284.
44. Samani A.A., Yakar S., LeRoith D. et al. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights // Endocr. Rev. - 2007. - Vol. 28, №1. - P. 20-47.
45. Schernhammer E.S., Holly J.M, Hunter D.J. et al. Insulin-like growth factor-I, its binding proteins (IGFBP-
1 and IGFBP-3), and growth hormone and breast cancer risk in The Nurses Health Study II // Endocr. Relat. Cancer. - 2006. - Vol. 13, №2. - P. 583-592.
46. Singer C.F., Mogg M., Koestler W. et al. insulin-like growth factor (igf)-i and igf-ii serum concentrations in patients with benign and malignant breast lesions // clin. cancer res. - 2004. - vol. 10. - p. 4003-4009.
47. Sisci D., Surmacz E. Crosstalk between IGF signaling and steroid hormone receptors in breast cancer // Curr. Pharm. Des. - 2007. - Vol. 13, №7. - P. 705-717.
48. Smith J., Axelrod D., Singh B., Kleinberg D. Prevention of breast cancer: the case for studying inhibition of IGF-1 actions // Ann. Oncol. - 2011(Suppl. 1). - P. 50-52.
49. Ulanet D.B., Ludwig D.L., Kahn C.R., Hanahan D. Insulin receptor functionally enhances multistage tumor progression and conveys intrinsic resistance to IGF-1R targeted therapy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2010. - Vol. 107, №24. - P. 10791-10798.
50. Varela-Nieto I., Hartl M., Gorospe I., Leon Y. Anti-apoptotic actions of insulin-like growth factors: lessons from development and implications in neoplastic cell transformation // Curr. Pharm. Des. - 2007. - Vol. 13, №7. - P. 687-703.
51. Vestey S.B., Perks C.M., Sen Ch. et al. Immunohistochemical expression of insulin-like growth factor binding protein-3 in invasive breast cancers and ductal carcinoma in situ: implications for clinicopathology and patient outcome // breast cancer res. - 2005. - vol. 7, №1. - p. 119-129.
52. Weiss J.M., Huang W.Y., Rinaldi S. et al. IGF-1 and IGFBP-3: Risk of prostate cancer among men in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial // Int. J. Cancer. - 2007. - Vol. 121, №10. -P. 2267-2273.
53. Werner H., Bruchim I. Basic and clinical significance of IGF-I-induced signatures in cancer // BMC Med. -2010. - Vol. 8, №1. - P. 2-18.
54. Werner H., Maor S. The insulin-like growth factor-i receptor gene: a downstream target for oncogene and tumor suppressor action // trends endocrinol. metab. - 2006. - vol. 17, №6. - p. 236-242.
55. Yakar S., Leroith D., Brodt P. The role of the growth hormone/insulin-like growth factor axis in tumor growth and progression: Lessons from animal models // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - Vol. 16. -P. 407-420.
56. Zhang S., Li X., Burghardt R. et al. Role of estrogen receptor (ER) alpha in insulin-like growth factor (IGF)-I-induced responses in MCF-7 breast cancer cells // J. Mol. Endocrinol. - 2005. - Vol. 35, №3. - P. 433447.
57. Zhang X., Yee D. Tyrosine kinase signalling in breast cancer: Insulin-like growth factors and their receptors in breast cancer // Breast Cancer Res. - 2000. - Vol. 2, №3. - P. 170-175.
