CC BY
18
УДК: 615.457.07
DOI: 10.15587/2313-8416.2015.56944
1ДЕНТИФ1КАЦ1Я РИЗИК1В ДЛЯ ЯКОСТ1 НА ЕТАП1 ФАРМАЦЕВТИЧНО1 РОЗРОБКИ КОМБ1НОВАНИХ ОЧНИХ КРАПЕЛЬ ДЛЯ ТЕРАПП ГЛАУКОМИ
© О. М. Якубчук, С. В. Русанова, О. Г. Феткова, Л. М. Андрюкова, В. К. Яковенко
Мета: Визначення можливих ризиюв, що пов'язанi з критичними показниками якостг комбтованих оч-них крапель для терапИ глаукоми iз застосуванням методологИ загального оцтювання ризиюв при пла-нуванш якостi лжарського препарату на етат фармацевтично'1 розробки.
Методи: В роботi застосовано методику причинно-на^дкового анал1зу. Для виявлення потенцшних факторiв, що оказують найбшьш значний вплив на яюсть лжарського препарату, визначено максималь-ну юльюсть факторiв, i побудовано дiаграму 1шикави - графiчне зображення причин та на^дюв. Результати: Проведення анал1зу дозволило систематизувати можливi чинники впливу на яюсть ЛП в таю узагальненi категорИ: методи контролю якостi, лжарськ та доnомiжнi речовини, первинне паку-вання, належш виробничi умови та стадИ технологiчного процесу, для яких визначенi найбшьш значущi фактори, що е носiями причин ризику i можуть привести до негативних на^дюв.
Висновки: Визначенi на етаni фармацевтично'1 розробки потенцшш критичнi показники якостi лжарсь-ких i доnомiжних речовин, критичнi параметри тдготовки та проведення процесу, первинного пакуван-ня, забезпечують полтшення розумтня, зниження та прийняття ризиюв на подальших етапах житте-вого циклу лжарського препарату
Ключовi слова: лжарський препарат, фармацевтична розробка, QbD, критичний показник якостi, оцiн-ка ризиюв, ICH Q9
Aim: To identify the possible risks associated with critical quality attribute of combined eye drops for the treatment of glaucoma using of common risk evaluation methodologies for plannig a drug quality on the stage of pharmaceutical development.
Methods: The paper used method of causal analysis. The maximal number offactors has been define to identify potential factors that provide most significant impact on the drug quality and Ishikawa diagram - graphical representation of causes and effects has been built.
Results: Analysis allowed to organize the possible factors affecting the drug quality in the generalized categories: quality control methods, medicines and excipients, primary packaging, proper manufacturing conditions and the stage of the process. The most important factors that are carriers of the risk factors and may lead to negative effects have been identified for the generalized categories.
Conclusions: Determined at the stage of pharmaceutical development potential critical quality attribute of AFI, excipients and primary packaging, critical parameters of the process, provide a better understanding, reduction and adoption of risk in subsequent stages of the life cycle of the drug
Keywords: drug, pharmaceutical development, QbD, critical quality attribute, risk assessment, CH Q9
1. Вступ
Останшм часом у вичизнянш фармацевтич-нш промисловосп все актившше використовуеться не лише сам термш «програмована яюсть» або «яшсть шляхом розробки» (QbD, Quality by Design), але й шдхщ який вш передбачае. Вщомо, що QbD -науковий i ризикоор1ентований тдхвд до фармацев-тично! розробки (ФР) лжарських засобiв (ЛЗ), за-снований на принципах, викладених у настановах Мiжнародноl конференцп з гармошзацп вимог до реестрацп лжарських препаралв (ICH): Q8 (R2) «Фармацевтична розробка»; Q9 «Управлшня ризи-ками для якосп»; Q10 «Фармацевтична система якосп»; Q11 «Розробка та виробництво лжарських субстанцш - хiмiчних та бютехнолопчних/бюлопч-них сполук» i гармошзованих з ними нацюнальних документах вщповщно[1-4].
Цей шдхвд е альтернативним традицшному ш-дходу до ФР лжарських засобiв, при якому пвдтвер-дження якосп здшснюеться в ходi випробувань гото-
во! продукцп. Зпдно HacTaHOBi ICH Q8, яка викорис-товуе термш «яшсть шляхом розробки» й описуе планування якосп з самого початку фармацевтично! розробки на оcновi наукових даних та шформаци щодо ризишв, б№Ш глибокий тдхвд до розробки препарату, заснований на якосп шляхом розробки (QbD), може додатково включати так елементи [1]:
- «систематичне ощнювання, переосмислен-ня та полшшення складу та процесу виробництва, у тому чиcлi:
- визначення за допомогою, наприклад, наявних наукових даних, експериментальних дослвд-жень, а також загального ощнювання ризишв характеристик мaтерiaлiв та пaрaметрiв процесу, що можуть впливати на критичнi показники якосп продукци;
- визначення функцюнальних взаемозв'яз-к1в, що пов'язують характеристики мaтерiaлiв та параметри процесу з критичними показниками якосп продукци».
Вщповщно до методологи QbD розробка нового ЛЗ складаеться з дешлькох еташв. Зпдно ICH Q8 ФР розпочинаеться з визначення вимог до безпеки та критерпв якосп готового продукту. Для пояснения тдходу QbD у настанов1 використовуються наступш термши, що формують етапи ФР:
• цшьовий профшь якосп препарату (ЦПЯ);
• критичний показник якосп;
• загальна ощнка ризик1в: визначення взаемо-зв'язку м1ж параметрами процесу i характеристиками матер1алу, з одного боку, i критичними показниками якосп ЛЗ, з iншого;
• проспр проектних параметрiв або техно-лопчний простiр (design space);
• стратепя контролю;
• управлiння життевим циклом продукту та його безперервне вдосконалення.
Результатом цього процесу е розробка та впровадження на виробнищга прийнятно! стратеги контролю якостi, а також дотримання вимог щодо безпеки й ефективносп ЛЗ упродовж усього житте-вого циклу.
Оцiнка ризишв е ключовою складовою процесу, яка зазвичай проводиться на кожному його еташ й, у мiру отримання ново! шформацп, забезпечуе по-лiпшення розумiння, зниження та прийняття ризик1в.
2. Постановка проблеми у загальному ви-глядi, актуальнiсть теми та и зв'язок i3 важливи-ми науковими чи практичними питаннями
Шсля того, як визначений щльовий профiль якостi лiкарського препарату (ЛП), описаний в ICH Q8 [1] як «оч^ваний набiр показник1в якосп лжар-ського препарату, який в iдеалi буде досягнутий для забезпечення необхвдно! якостi ЛП з урахуванням його безпеки та ефективностi», тобто отримана основна iнформацiя щодо таких характеристик, як зовш-шнш вигляд, активнiсть, дозування, вмiст домшок, мiкробiологiчна чистота, включаючи специфiкацiю або допустимi межи, що забезпечують досягнення ЦПЯ, на його пiдставi встановлюються потенцiйнi критичнi показники якостi ЛП.
Критичний показник якосп (CQA, critical quality attribute) вщповщно до ICH Q8 е <^зичною, хiмiчною, бюлопчною або мiкробiологiчною влас-тивiстю, яка для забезпечення необхщно! якостi продукцп мае знаходитися у вiдповiдних межах, вщповщному дiапазонi або мати вщповщний розпо-дш». Критичнi показники якосп зумовлюють безпе-ку та ефектившсть ЛП, тому дуже важливим е !х точна iдентифiкацiя.
Згiдно документу ICH Q9 загальне оцiнюваиня ризишв е цiнним науково обгрунтованим процесом, що може допомогти визначити, як з характеристик матерiалiв та параметрiв процесу мають потенцiйний вплив на критичш показники якостi ЛП [2]. Оцшку ризик1в, як правило, слад виконувати на початку процесу ФР i повторювати в мiру надходження шформацп та поглиблення знань.
Зарубiжиi фармацевтичнi компани з великим досвщом у ФР зазвичай спочатку встановлюють характеристики якосп на пiдставi наявних знань i на-
копиченого досвiду, а попм проводять оцiнку ризику для визначення 1х критичностi з позицп безпеки для пацieнта, ефективностi та якосп продукту.
1нформащя, на якш повинна грунтуватися ощ-нка ризишв, може охоплювати клiнiчнi й доктшчт данi, результати розробки аналогiчних продукпв, виробничий досввд, iншу опублiковану шформацш. Деяк1 з критичних показник1в можуть бути заздале-пдь добре вiдомi i для кожного з них у б№шосп ви-падкiв встановлюеться критерiй прийнятностi.
Методики та шструменти загального оцшю-вання ризик1в, засноваш на попереднiх знаннях та вихвдних експериментальних даних, можуть бути використаш для виявлення й класифжаци параметрiв (наприклад, таких як: вхiднi матерiали, обладнання, процес), як1 потенцiйно можуть вплинути на як1сть продукци.
Перелж потенцiйних критичних показник1в може бути змшений пiсля вибору складу та вироб-ничого процесу, а також у мiру накопичення знань щодо препарату та поглиблення розумшня процесу. Так попереднш перелiк потенцiйних параметрiв може бути досить великим, але при подальших дос-лiдженнях вiн може бути змшений, а також можуть бути змшеш прюритети (наприклад, за допомогою поеднання планування експериментiв, механiстич-них моделей).
Перелiк показнишв можна у подальшому до-опрацювати за допомогою експериментiв, щоб визначити значимють окремих перемiнних i потенцш-них взаемодiй. Тому оцшка ризик1в на початкових стадiях ФР переважно повинна бути спрямована на визначення необхвдносп проведення експериментальних робгг (за допомогою методологи планування експерименту або багатофакторного аналiзу) для розумшня того, яш технолопчш параметри, властивостi сировини та матерiалiв можуть вплинути на критичнi показники якосп. Так постановка експерименту може знадобитися для важливих операцiй (наприклад, змь шування для перорально! твердо! лжарсько! форми), як1 суттево впливають на окремi критичнi показники якосп, але при цьому недостатньо даних для проведення оцшки ризику. Також при оцшщ ризик1в по-виннi враховуватися характеристики сировини (активна фармацевтична субстанцiя, iнертнi допомiжнi речовини), як1 також можуть впливати на критичнi показники якостi ЛП.
Таким чином, можна констатувати, що загаль-не ощнювання ризик1в е дуже важливим й необхвд-ним процесом для виявлення важливих критичних показникiв якосп ЛП, яш пiсля 1х вдентифжацп можна далi вивчати (наприклад, за допомогою поеднання планування експерименпв, математичних моделей або до^джень, яш приводять до механiстичного розумiння), щоб досягти бiльш високого рiвня розумшня процесу.
3. Аналiз останшх досл1джень i публiкацiй, в яких започатковано розв'язання даноТ проблеми i на якi спирасться автор
Концепщя застосування пiдходу, заснованого на наукових знаннях i оцiнцi ризику, до розробки продукци не нова за своею суттю. Вiдомi фармацев-
тичш компани вже застосовують такий щдхвд при розробцi продукци, але у бшьшосп випадк1в - для виконання регуляторних вимог.
Рашше пiдхiд до розробки продукци i процесiв був концептуально шшим. Традицiйно компани при-дiляли багато уваги потребам пацiента i часто орiен-тувалися на них при розробщ продукци. Так для ще-нтифжаци ризик1в нових виробничих об'екпв зазви-чай передбачався пiдхiд iз застосуванням шструмен-ту дослiдження небезпеки i працездатностi (HAZOP). Цей шструмент оцiнки ризик1в призначений для тд-твердження адекватностi проектiв, особливо з точки зору безпеки для персоналу i довк1лля, тому вiн отримав загальне визнання.
Товчком до бiльш поглибленого наукового ри-зикоорiентованого пiдходу стали опублiкованi FDA концепщя «GMP у XXI столип» [5] та «Керiвнi вка-зiвки щодо процесно-аналггачно! технологи (РАТ, Process Analytical Technology)» [6].
Важлившим кроком до змщнення взаемоввд-носин мiж регуляторними органами i представника-ми промисловосп став експеримент FDA, в якому ввдбувалося спiльне обговорення представниюв фар-мацевтичних компанiй з фах1вцями FDA щодо методологи використання пiдходiв, заснованих на наукових знаниях i оцiнцi ризик1в, вживаних на етапах ФР до подання заявки на державну реестрацiю лжарських препарапв. Пiзнiше ця програма була поширена й на розробку бютехнолопчно! продукци [7].
Проведений огляд л1тературних джерел з пи-тань застосування сучасного пiдходу QbD до розробки ЛП та ощнювання ризишв на стади ФР показав, що останшм часом з'явилися деяю публжаци, у тому числ^ вiтчизняних науковцiв.
Бiльшiсть переглянутих робгг, до яких можна вiднести [8-10] присвячеш дослiдженням загального плану.
Однак, недавнi публ1каци за участю С. М. Ка-шуцького [11-14] зробили вагомий внесок у розпо-всюдження досввду впровадження наукового тдходу QbD, заснованого на оцiнцi ризишв. У даних роботах на прикладi фармацевтично! розробки конкретного препарату у формi таблеток висвгтлений алгоритм ощнювання ризишв та продемонстровано застосування методiв iдентифiкацi!, анал1зу, як1сно! та шльюсно! оцiнки виявлених ризик1в по продукту i по процесу.
4. Видшення невир1шених ран1ше частин загальноТ проблеми, як1й присвячена стаття
У сво!х попереднiх публiкацiях для лжарсько! форми очнi краплi ми вже торкались питань визначення загального перелжу показнишв якостi та критерий !х прийнятностi, як1 е основою для розробки щльового профшю якостi очних крапель з конкретною фармаколопчною дiею, а також визначення потенцшних критичних показнишв !х якостi та вденти-фжаци ризик1в [15-16]. Також у робоп [17] iз застосуванням методологи ощнювання ризишв нами був дослщжений i запропонований механiзм визначення критичних аспекпв для прийняття рiшення щодо вибору допом1жно! речовини для попередження роз-
витку синдрому «сухе око» в складi комбiнованих очних крапель антиглаукомно! дi! на етапi ФР.
Оновлення знань та поповнення досвщу впровадження управлiння ризиками для якосп iз використання тдходу QbD до розробки ЛП у формi очних крапель поставило перед нами завдання провести дослвдження на новому рiвнi й бiльш ретельно шдш-ти до здiйснення кожного кроку процесу оцiнювання ризик1в.
5. Формулювання цшей (завдання) статт1
Виходячи iз зазначено! актуальностi питання, метою нашо! роботи при плануваннi якостi лжарського препарату на етат фармацевтично! розробки стало визначення можливих ризишв, пов'язаних з критичними показниками якосп комбшованих очних крапель для терапи глаукоми, iз застосуванням методологи загального оцiнювання ризик1в.
6. Виклад основного матер1алу дослiдження (метод1в та об'ект1в) з обгрунтуванням отриманих результат1в
Iдентифiкувати потенцiйнi перемiннi, як1 можуть вплинути на як1сть ЛП, дозволяе разом iз ро-ботою багатофункщонально! команди експертiв використання наочно! методики - причино-наслiд-ково! дiаграми 1шикави (Ishikava Diagram, дiаграма зв'язку причин та наслiдкiв або дiаграма «риб'ячий скелет»).
Для iдентифiкацi! можливих ризишв, пов'язаних з критичними показниками якосп комбшованих очних крапель, було проведено причинно -наслвд-ковий анал1з, який застосовуеться при розробщ ново! продукци. Мета цього аналiзу полягае в виявленш можливих причин небажано! поди або проблеми. Для виявлення потенцшних факторiв, що оказують найбшьш значний вплив на яшсть лжарського препарату, нами було визначено максимальну юльюсть фак-торiв, i побудовано дiаграму 1шикави. Побудову дiа-грами 1шикави здшснено зг1дно з основними правилами !! побудови та iз застосуванням накопичених наукових знань.
Проведення аиалiзу дозволило систематизува-ти можливi чинники впливу на яюсть ЛП в узагаль-неш категорi! (головнi осi дiаграми): методи контролю якосп, лжарсью та допом1жш речовини, первинне пакування, належш виробничi умови i стадi! техноло-гiчного процесу (рис. 1). Це - основш групи факто-рiв, що можуть впливати на яюсть ЛП i як1 повинно враховувати при розробщ препарату.
Для узагальнених категорш визначенi най-бiльш значущi фактори, що е носiями причин ризику i можуть привести до негативних наслвдюв, проведено аналiз ризик1в.
Найбiльш значущi фактори узагальнено! кате-горi! «лiкарська речовина» (ЛР) визначеш з перелiку складових, яю висвiтлюють для АФ1 в ДФУ [18] i DMF. Це: розчиншсть у водi, рН, густина, кольоро-вiсть i прозорiсть розчину, супровщш домiшки, втра-та в май при висушуванш, к1льк1сний вмiст, МБЧ, особливостi зберiгання.
валЮац1я методик
квал1ф1кац1я приладв
1 - критично
2 - не критично
Рис. 1. ДДаграма 1пшкави анапзу ризишв по продукту i процесу на етат ФР комбшованих очних крапель
Для узагальнено! категорп «допомiжиi речо-вини» (ДР) найб№ш значущi фактори визначенi з перел^ фiзико-хiмiчних характеристик i показнишв якосп допом1жиих речовин, що входять до складу ЛП: розчиншсть у вод^ рН, густина, в'язк1сть, втрата в май при висушуванш, к1льк1сний вмют, МБЧ.
Для технологiчного процесу найбшьш значущi фактори визначенi для стадш i операцiй i парьметрiв процесу: точшсть перенесения компонентiв, порядок змшування, час перемiшувьиия, число оборотiв мь шалки, контроль пром1жио1 продукцй' (регулювання pH, к1нцевий рiвень pH, концентрьцiя, мiкробне на-вантажения), валiдацiя фшк^в, цiлiснiсть фiльтрiв, розмiр пор, матер^ фiльтру, стерильнiсть фiльтру, параметри та ватдащя процесу стерилiзьуil.
7. Висновки
Таким чином, на етат ФР ЛП iз застосуванням методологи управлшня ризиками для якостi визначе-и потенцiйнi критичнi показники якостi ЛР i ДР, критичнi параметри подготовки i проведения процесу, первинного пакувания, як1 необхiднi як на стади ФР, так i на подальших етапах життевого циклу ЛП. Вони пiдлягьють контролю i монiторингу, 1х перелiк буде доповнюватися й уточнюватися на пiдставi оно-вления даних ввд постiйно функцюнуючого процесу управлiння ризиками для якосп.
Лггература
1. СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011. Лжарсью засоби. Фар-мацевтична розробка (ICH Q8) [Текст]. - Мшстерство охорони здоров'я Укра1ии, 2011. - 42 с.
2. СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011. Лжарсью засоби. Управлшня ризиками для якосп (ICH Q9) [Текст]. -Мшстерство охорони здоров'я Украши, 2011. - 30 с.
3. СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011. Лжарсью засоби. Фар-мацевтична система якосп (ICH Q10) [Текст]. - Мшстерство охорони здоров'я Украши, 2011. - 30 с.
4. Development and Manufacture of Drag Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) Q11 [Electronic resource]. - ICH Harmonised Tripartite Gui-deline. -2012. - 26 р. - Available at: http://www.ich.org/fileadmin/Public_ Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q11/Q11_Step_4.pdf
5. Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach; A Science and Risk-Based Approach to Product Quality Regulation Incorporating an Integrated Quality Systems Approach, United States Department of Health and Human Services [Electronic resource]. - U.S. Food and Drug Administration. - 2002. - Available at: http://www.fda.gov/ Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Manufacturing/Questions andAnswersonCurrentGoodManufacturingPractices-cGMPforDrugs/ucm137175.htm
6. Guidance for Industry PAT - A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance [Electronic resource]. - U.S. Department of Health and Human Services. - 2004. - 19 p. - Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegu-latoryInformation/Guidances/UCM070305. pdf
7. Mоллax, А. Х. Упpaвлeниe pиcкaми в фapмaцeв-тичecком пpоизводcтвe [Teкcт] / А. Х. Mоллax, M. Локгc, Г. C. Бeйcмeн. - 1-e изд. - M.: Гpyппa компaкий ВИА-ЛЕК, 2014. - 472 c.
8. Tnxep, З. А. ^a^mecErn опыт пpимeнeния cтeмы yпpaвлeкия pиcкaми в ОАО «ИктepХим» [Teкcт] / З. А. Tnxep // Фapмaцeвтичecкaя отpacль. - 2010. - № 1. -C. 30-33. - Peжим достут: http://archive.promoboz.com/ n1_18/30-33.pdf
9. Лeбeдинeць, В. О. Оцiкювaккя, aкaлiзyвaккя тa yпpaвлiккя pизикaми для якоcтi m фapмaцeвтичкомy пiдпpиeмcтвi [Teкcт] / В. О. Лeбeдинeць, C. M. K^ane^ ко // Упpaвлiккя, eкокомiкa тa зaбeзпeчeккя якоcтi в фap-мaцiï. - 2011 - № 6. - C. 10-15.
10. Шecтопaл, О. А. Оптимiзaцiя cклaдовиx ŒCTe-ми yпpaвлiккя якicтю фapмaцeвтичкого пiдпpиeмcтвa з викоpиcтaккям оцiкки pизикiв [Teкcт]: aвтоpeф. дж. ... кaкд. фapм. кayк / О. А. Шecтопaл. - Хapкiв, 2011. - 20 c.
11. Ищущий, C. H. Пpовeдeниe общeй оцeкки pиcков для кaчecтвa и оптимизaции cоcтaвa тaблeток, покpытыx оболочкой, кa этaпe фapмaцeвтичecкой paзpa-ботки [Teкcт] / C. H. ^шущий, C. В. Pycaновa, C. И. Ди-xтяpëв // Фapмaком. - 2013. - № 3. - C. 54-62.
12. ^шущий, C. H. Bыявлeкиe pиcков для кaчe-cтвa пpоцecca пpоизводcтвa лeкapcтвeккого cpeдcтвa в фоpмe тaблeток кa этaпe фapмaцeвтичecкой paзpaботки [Teкcт]: IV кayч. -пpaкт. конф. / C. H. ^шуцкий, C. В. Pycaновa, C. И. Диxтяpëв тa ш. - Bлaдикaвкaз, 2014. - C. 106-109.
13. ^шущий, C. H. Идeктификaция pиcков для кaчecтвa в пpоцecce пpоизводcтвa тaблeток m этaпe фap-мaцeвтичecкой paзpaботки [Tera^ : IV кayч. -пpaкт. конф. / C. H. Kaшyцкий, C. В. Pycaновa, C. И. Диxтяpëв тa ш. - Bлaдикaвкaз, 2014. - C. 110-112.
14. ^шущий, C. H. HeTOTOpLie acпeкты yпpaвлe-ния pиcкaми для кaчecтвa пpоцeccов пpоизводcтвa лeкap-cтвeккого cpeдcтвa «Фeкcпиpидa гидpоxлоpид, тaблeтки покpытыe оболочкой, 0,08 г» m этaпe фapмaцeвтичecкой paзpaботEи [Teкcт] / C. H. ^шущий, C. В. Pycaковa, C. И. Диxтяpëв тa ш. // Химико-фapмaцeвтичecкий ®yp-кaл. - 2015. - № 11. - C. 49-53.
15. Андpюковa, Л. M. Bизнaчeння кpитичниx по-кaзкикiв якоcтi лiкapcькоï фоpми очш кpaплi [Teкcт] / Л. M. Андpюковa, О. Г. Фeтicовa, О. M. Якубчук тa ш. // Упpaвлiккя, eкокомiкa тa зaбeзпeчeккя якоcтi в фapмa-ци. - 2013. - № 6. - C. 4-9.
16. Андpюковa, Л. M. Зaгaльнe оцiкювaккя pизикiв для якоcтi кa eтaпi фapмaцeвтичноï pозpобки лiкapcькоï фоpми очш ^arai [Teкcт] / Л. M. Андpюковa, О. Г. Фe-тicовa, О. M. Якубчук тa ш. // Упpaвлiккя, eкокомiкa тa зaбeзпeчeккя якоот в фapмaцiï. - 2014. - № 2. - C. 4-7.
17. Якубчук, О. M. Зacтоcyвaння оцшки pизикiв пpи обrpyктyвaккi вибоpy дeякиx допомiжниx peчовик в cклaдi очниx кpaпeль aктиглayкомкоï д11 [Tera^ / О. M. Якубчук, Л. M. Андpюковa, О. Г. Фeтicовa тa ш. // Упpaвлiк-ня, eкокомiкa тa зaбeзпeчeккя якосп в фapмaцiï. - 2014. -№ 5. - C. 11-15.
18. Дepжaвнa Фapмaкопeя УEpaïни [Teкcт]. - 1-e вид., доп. 1. - Xap^: ООО Pиpeг, 2004. - 520 c.
References
1. EMEA/CHMP/167068/2004 Pharmaceutical Development (ICH Q8) (2011). Ministry of Health of Ukraine, 42.
2. EMA/lNS/GMP/79766/2011 Quality Risk Management (ICH Q9) (2011). Ministry of Health of Ukraine, 30.
3. EMA/INS/GMP/79818/2011 Pharmaceutical Quality System (ICH Q10) (2011). Ministry of Health of Ukraine, 30.
4. Development and Manufacture of Drag Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) Q11 (2012). ICH Harmonised Tripartite Guideline, 26. Available at: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_ Products/Guidelines/Quality/ Q11/Q11_Step_4.pdf
5. Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach; A Science and Risk-Based Approach to Product Quality Regulation Incorporating an Integrated Quality Systems Approach, United States Department of Health and Human Services (2002). U.S. Food and Drug Administration. Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Ma-nufacturing/QuestionsandAnswersonCurrentGoodManufacturing PracticescGMPforDrugs/ucm137175 .htm
6. Guidance for Industry PAT - A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance (2004). U.S. Department of Health and Human Services, 19. Available at: http://www.fda.gov/down-loads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidanc es/UCM070305.pdf
7. Mollah, A. H., Longs, M., Bejsmen, G. S. (2014). Risk management in pharmaceutical manufacturing. Moscow: VIALEK Group, 472.
8. Giher, Z. A. (2010). Practicheskij opyt primenenija sistemi upravlenija riskami v OAO «InterChim» [Practical experience in the application of risk management systems at InterChem SLC]. Pharmacevticheskaja otrasl, 1, 30-33. Available at: http://archive.promoboz.com/n1_18/30-33.pdf
9. Lebedinets, V. A., Kovalenko, S. N. (2011). Estimation, analysis and management of quality risks at the pharmaceutical enterprise. Management, economy and quality assurance in pharmacy, 6, 10-15.
10. Shestopal, O. A. (2010). Optimization of quality system components at a pharmaceutical enterprise by application of risk management. Kharkiv, 20.
11. Kashutsky, S. N., Rusanova, S. V., Dihtyaryov, S. I. (2013). Realization of general estimation of risks for quality and optimization composition of pills tunicate on the stage of pharmaceutical development. Pharmacom, 3, 54-62.
12. Kashutsky, S. N., Rusanova, S. V., Dihtyaryov et. al (2014). Vyjavlenie riskov dlja kachestva processa pro-izvodstva lekarstvenogo sredstva v forme tabletok na etapi farmacivticheskoj razrabotki [Identification risks for quality of manufacturing process of a medicament in tablet form at stage of pharmaceutical development]. Vladikavkaz, 106-109.
13. Kashutsky, S. N., Rusanova, S. V., Dihtyaryov, S. I. et. al (2014). Identificacja riskov dlja kachestva v processi proizvodstva tabletok na etapi farmacivticheskoj razrabotki [Risk identification for quality at manufacturing process of tablets on stage of pharmaceutical development]. Vladikavkaz, 110-112.
14. Kashutsky, S. N., Rusanova, S. V., Dihtyaryov, S. I. et. al (2015). Some aspects of risk management for the quality of processes of production of the medicine «fenspiride hydrochloride, coated tablets by 0,08 gr» at the stage of pharmaceutical development. Chemical-Pharmaceutical Journal, 11, 49-53.
15. Andryukova, L. M., Fetisova, E. G., Yakubchuk, O. M. et. al (2013). Identification of critical quality attribute for eye drops medicinal form. Management, economy and quality assurance in pharmacy, 6, 4-9.
16. Andryukova, L. M., Yakubchuk, O. M., Fetisova, E. G. et. al (2014). Common risk evaluation of quality at
the stage of pharmaceutical development of eye drops dosage form. Management, economy and quality assurance in pharmacy, 2, 4-7.
17. Yakubchuk, O. M., Andryukova, L. M., Fetisova, E. G. et. al (2014). Application of risk assessment in justifying the
choice of excipients in the composition of eye drops with an-tiglaucoma actions. Management, economy and quality assurance in pharmacy, 5, 11 -15.
18. Derzhavna Farmakopeja Ukrai'ny (2004). Khar-kiv: OOO Ryreg, 520.
flama ucdxodweuuR pyKonucy 25.11.2015
flKyßnyK O^eKcaHgp MHKO^aöoBHH, acnipaHT, Ka^egpa npoMHC^OBOÏ $apMa^ï Ta eKOHOMiKH, Ha^OH&ib-hhh ^apMaqeBTHHHHH yHiBepcHTeT, Byn. nymKÍHCbKa, 53, m. XapKÍB, yKpaïHa, 61002 E-mail: promek-ipksf@nuph.edu.ua
PycaHOBa CBÍT^aHa Bo.rogHMHpÍBHa, KaHgHgaT ^apMa^BTHHHHx HayK, gO^HT, Ka^egpa npoMHC^OBOÏ $a-pмaцiï Ta eKOHOMiKH, Ha^OHagbHHH ^apMaqeBTHHHHH yHiBepcHTeT Byn. nymKÍHCbKa, 53, m. XapKÍB, yKpaïHa, 61002
©eTÏcoBa O.roHa reHHagiÏBHa, KaHgHgaT ^apMaqeBTHHHHx HayK, CTapmun HayKOBHH cniBpOÖiTHHK, acuc-TeHT, Ka^egpa npoMuc^OBOÏ $apMa^ï Ta eKOHOMiKH, HaqiOHa^bHHH ^apMa^BTHHHHH yHiBepcHTeT Byn. nymKiHCbKa, 53, m. XapKiB, yKpaïHa, 61002 OeTHCOBa EneHa reHHagueBHa
AHgproKOBa ^apnea MHKO^aÏBHa, goKTop ^apMaqeBTHHHux HayK, CTapmun HayKOBHH cniBpOÖiTHHK, go-цeнт, Ka^egpa npoMHcnoBoï ^apMaqiï Ta eKOHOMiKH, HaqioHa^bHHH ^apMaqeBTHHHHH yHiBepcHTeT, Byn. ny-mKiHcbKa, 53, m. XapKiB, yKpaïHa, 61002
flKOBeHKO Bo^ogHMHp Kocthhthhobhh, KaHgHgaT ^apMaqeBTHHHHx HayK, gO^HT, Ka^egpa npOMHcnOBOï ^apMaqiï Ta eKOHOMiKH, Ha^OHagbHHH ^apMaqeBTHHHHH yHiBepcHTeT, Byn. nymKiHcbKa, 53, m. XapKiB, yKpaïHa, 61002
ya,K: 339.13.017:615.22:616.831 DOI: 10.15587/2313-8416.2015.57212
BETA-A#PEHOB.ïïOKATOPH: flOC^I^EHHfl ACOPTHMEHTy, CO^A^BHO-EKOHOMIHHOÏ flOCTynHOCTI TA OBCflriB CTO^HBAHHfl B yKPAÏHI
© B. M. TO^OHKO, O. fl. Mi^eHKO, B. M. AgoHKma
Eemc-cdpeuo6noKcmopu (ß-AE) rnupom eumpucmoeymmbcR dm niKyecuuR xeopux 3 cpmepicnbuom гinepme-U3iew (Ar) rk npencpcmu neprnoï niuiï. 3c dcHUMU Hucneuuux KniuiHuux docnidweub, гinomeнзueнuü e$eKm ß-AE ue nocmyncembcR e$eKmy iumux cum^inepmeu^ueuux 3cco6ie neprnoï niuiï: 6noKcmopie кcnbцieeux kc-ucnie, diypemuKie, i^i6imopie An0 ma 6noKcmopie pe^nmopie c^iomeu3uuy II. 3гiднo 3 cyHccuuMu Miwuc-podHUMU peKOMeudctyHMU 3 niKyecuuR Ar, ucü6inbM do^nbuuM e euKopucmcuuR ceneKmueuux ß-AE, rk 6inbM 6e3neHuux y nopieuRHui 3 ueceneKmueuuMu, npome, ecwmeuM huhhukom ennuey uc cnowuecuuR npencpcmie e ïx eKouoMiHHc docmynuicmb dm cnowuemc.
Mema. Aucni3 ccopmuMeumy, cotycLnbHo-eKoHoMiHHoï docmynuocmi ma o6c^ie cnowuecuuR ß-cdpe-uo6noKcmopie uc $apMc^emuHU0My puuKy yKpcïuu.
Memodu. CmcmucmuHui i McpKemu^oei Memodu, AТС/DDD-мemoдonoгiR B003. 06'eKmu docnidweuuR -dcui npo ccopmuMeum, цiнy, KinbKicmb pecni3oecuux ynaKoeoK M3 3c neeuuu piK iufyopMCWûuo-noMyKoeoï cucmeMu «Mopiou».
Pe3ynbmamu. Hc noHcmoK 2014 poKy uc $cpM^eemuHHOMy puuKy yKpcïuu ß-AE 6ynu npedcmceneui 16 MHHy e^mdi 169 mopгoeux uc3e nepeecwuo iнoзeмнoгo eupo6нuцmea Hcùmupme npedcmceneuc гpync ceneKmueuux ß-AE (C07AB) - 76,6 % eid зcгcnbнoгo ccopmuMeumy. y 2013 p. KinbKicmb iuo3eMHux npencpcmie 3Meumunccb uc 16 % nopieuRuo 3 2009 p. Hcù6inbm docmynuuMu 6ynu npencpcmu nponcuonony, cmeuo-nony mc kom6íh^ír cmeuonony 3 xnopmcnidouoM (Ca.s. =0,21; 0,22; 0,37), ucüMeum docmynuuM - npencpcm ecMonon. 06cr¿u cnowuecuuR ß-AE3pocnu 3 9,18 DIDs (2008p.) do 13,48 DIDs (2013 p.). CnowuecuuR cene-Kmueuux ß-AE 6yno 6inbmuM, uiw ueceneKmueuux mc a-i ß-cdpeuo6noKcmopie.
