CC BY
16
Клиническая онкогематология. 2021;14(4):488-95
Clinical oncohematology. 2021;14(4):488-95
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ
Ибрутиниб в первой линии терапии хронического лимфоцитарного лейкоза у пациентов из группы высокого риска: описание собственных клинических наблюдений
Н.В. Куркина, Е.А. Репина
ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», ул. Большевистская, д. 68, Саранск, Российская Федерация, 430005
РЕФЕРАТ
Важное значение при выборе оптимальной специфической терапии хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) имеет определение групп риска. Международный прогностический индекс ХЛЛ учитывает наличие неблагоприятных цитогенетических аномалий del(17p), del(11q) и/ или мутаций гена TP53, а также мутационный статус генов вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулинов (IGHV). Отсутствие мутаций IGHV-генов нередко связано с такими прогностически неблагоприятными генетическими маркерами, как del(17p), del(11q), трисомия хромосомы 12 и мутации TP53. Подобные сочетания ухудшают прогноз и показатели общей выживаемости. Кроме того, при ХЛЛ высокого риска отмечается невысокая эффективность терапии с возможным развитием рефрактерности. Использование ингибитора тирозинкиназы Брутона у этой категории пациентов в первой линии терапии значительно повышает вероятность достижения долгосрочной ремиссии. В настоящей работе проведен анализ клинико-гема-тологической эффективности и переносимости ибрути-ниба в первой линии терапии ХЛЛ у пациентов из группы высокого риска. Ибрутиниб демонстрирует высокую эффективность и низкую степень токсичности. Применение ибрутиниба в первой линии терапии позволяет эффективно снизить вероятность прогрессирования ХЛЛ, что особенно важно у пациентов с высоким риском, т. е. с делеци-ей 17p, мутацией гена TP53.
Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, группа высокого риска, делеция 17p, мутация гена TP53, ибрутиниб, эффективность, токсичность.
Получено: 15 марта 2021 г. Принято в печать: 30 августа 2021 г.
Для переписки: Надежда Викторовна Куркина, канд. мед. наук, ул. Ульянова, д. 26А, Саранск, Российская Федерация, 430032; тел.: +7(927)172-48-63; e-mail: nadya.kurckina@yandex.ru
LYMPHOID TUMORS
Ibrutinib as First-Line Therapy in High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia: Case Reports
NV Kurkina, EA Repina
NP Ogarev National Research Mordovia State University, 68 Bolshevistskaya str., Saransk, Russian Federation, 430005
ABSTRACT
In the selection of the optimal specific therapy in chronic lymphocytic leukemia (CLL), a crucial role is played by the determination of risk groups. The CLL International Prognostic Index takes account of unfavorable del(17p), del(11q) cytogenetic abnormalities, and/or TP53 gene mutations as well as the mutation status of immunoglobulin heavy chain variable region genes (IGHV). The absence of IGHV gene mutations is often associated with such prognostically unfavorable genetic markers as del(17p), del(11q), trisomy 12, and TP53 mutation. The combinations of this kind affect the prognosis and overall survival rate. Besides, in high-risk CLL the efficacy of therapy is rather low and the development of refractoriness is possible. In such patients the use of Bruton tyrosine kinase inhibitor as first-line therapy considerably increases the probability of long-term remission. The present paper provides the analysis of clinical and hematological efficacy and tolerance of ibrutinib as first-line therapy in high-risk CLL. Ibrutinib shows high efficacy and low toxicity. The use of ibrutinib as first-line therapy effectively reduces the probability of CLL progression, which is especially critical in high-risk patients, i.e., with 17p deletion and TP53 gene mutation.
Keywords: chronic lymphocytic leukemia, high-risk group, 17p deletion, TP53 gene mutation, ibrutinib, efficacy, toxicity.
Received: March 15, 2021 Accepted: August 30, 2021
For correspondence: Nadezhda Viktorovna Kurkina, MD, PhD, 26A Ul'yanova str., Saransk, Russian Federation, 430032; Tel.: +7(927)172-48-63; e-mail: nadya.kurckina@yandex.ru
488
© 2021 практическая медицина
Для цитирования: Куркина Н.В., Репина Е.А. Ибрутиниб в первой линии терапии хронического лимфоцитарного лейкоза у пациентов из группы высокого риска: описание собственных клинических наблюдений. Клиническая онкогематология. 2021;14(4):488-95.
РО!: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-488-495
For citation: Kurkina NV, Repina EA. Ibrutinib as First-Line Therapy in High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia: Case Reports. Clinical oncohematology. 2021;14(4):488-95. (In Russ).
DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-488-495
ВВЕДЕНИЕ
Выбор терапии у пациентов с хроническим лимфоци-тарным лейкозом (ХЛЛ) зависит от многих факторов, включая:
1) характер болезни: тяжесть клинических проявлений, наличие факторов неблагоприятного прогноза (делеция 17p, мутация гена TP53);
2) состояние больного: возраст, соматический статус, сопутствующие заболевания, ожидаемая продолжительность жизни, не связанная с ХЛЛ;
3) факторы, связанные с лечением: наличие противопоказаний к назначаемому препарату, качество и продолжительность ответа на ранее проводившееся противоопухолевое лечение, характер его токсичности [1].
При ХЛЛ с медленно прогрессирующим течением придерживаются тактики выжидательного наблюдения до появления показаний к терапии. Выделяют следующие показания для начала терапии ХЛЛ, согласно критериям Международной рабочей группы по изучению ХЛЛ (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL) 2018 г. [2]:
• один или более симптомов интоксикации: потеря > 10 % массы тела за 6 мес., слабость (ECOG 2 балла, нетрудоспособность), субфе-брильная лихорадка без признаков инфекции, ночная потливость, сохраняющаяся более 1 мес. без признаков инфекции;
• нарастающая анемия и/или тромбоцитопе-ния, обусловленные опухолевой лимфоци-тарной инфильтрацией костного мозга;
• аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопе-ния, резистентные к глюкокортикостерои-дам;
• большие размеры селезенки (> 6 см из-под нижней реберной дуги);
• массивная и нарастающая лимфаденопатия;
• время удвоения числа лимфоцитов < 6 мес.
При выборе тактики и продолжительности
терапии ХЛЛ важно распределение пациентов на терапевтические группы в зависимости от их соматического статуса и наличия сопутствующих заболеваний. У пациентов с удовлетворительным соматическим статусом без сопутствующих заболеваний необходимо стремиться к достижению полной ремиссии, по возможности без минимальной остаточной болезни, что приводит к увеличению продолжительности жизни. У пациентов преклонного возраста с наличием сопутствующих заболеваний важно достижение эффективного контроля над опухолью, при этом без неоправданной токсичности. У пациентов старческого
возраста с органной недостаточностью цель лечения паллиативная [3].
Стандартом терапии первой линии у молодых пациентов с удовлетворительным соматическим статусом является режим FCR [4]. Однако он характеризуется высокой частотой развития нежелательных явлений, особенно цитопений и инфекционных осложнений. Снижение токсичности возможно за счет уменьшения дозы препаратов (FCR-Lite) либо числа курсов FCR [5]. У пациентов без мутаций генов вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулинов (IGHV) и цитогенетических аномалий, связанных с неблагоприятным прогнозом ^е117р, del11q), возможно сокращение числа курсов FCR без снижения эффективности лечения [6].
Применение режима FCR у пожилых пациентов сопровождается более высоким риском развития тяжелой нейтропении и инфекционных осложнений. В связи с этим у пожилых пациентов с удовлетворительным соматическим статусом и высоким риском инфекций в качестве альтернативной терапии первой линии может рассматриваться режим BR, хотя он и уступает FCR по эффективности. При ХЛЛ у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями применяют хлорамбуцил в сочетании с ритуксимабом, допускаются дозоредуцированные режимы с флудара-бином и бендамустином в сочетании с ритуксимабом. Кроме того, для достижения ремиссии у пациентов с верифицированным ХЛЛ старше 65-70 лет и пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или угнетением почечной функции без del(17p) или мутации ТР53 рекомендуется проведение первой линии терапии по схеме хлорамбуцил + обинутузумаб.
Для выбора оптимальной терапии ХЛЛ наиболее обосновано выделение групп риска. Международный прогностический индекс (1Р1), разработанный для пациентов с ХМЛ, базируется на следующих параметрах: наличие del(17p) и/или мутаций гена ТР53, мутационный статус IGHV-генов, уровень ^-микро-глобулина, стадия, возраст пациентов [7].
Обнаружение делеций 17р/1^ или мутаций гена ТР53 (группа высокого риска) связано с неблагоприятным прогнозом [8]. Скрининг на del(17p) и мутации ТР53 позволяет идентифицировать группу больных с возможным развитием рефрактерности. Проведение альтернативной терапии этим пациентам в первой линии значительно повышает вероятность достижения долгосрочной ремиссии [9].
Однако у пациентов с ранними стадиями ХЛЛ наличие del(17p) или мутации гена ТР53 не служит показанием к началу терапии [10]. Нередко у этой категории больных обнаруживается вариант ХЛЛ с мутациями IGHV-генов. Преждевременное назначение терапии может выступать в роли фактора,
способствующего появлению рефрактерных клонов опухолевых клеток. Лечение при ХЛЛ следует начинать при наличии стандартных показаний. По этой причине считается недостаточно оправданным определять del(17p) или мутации гена ТР53 у больных без показаний к началу специфической терапии [11].
При наличии показаний для начала специфической терапии ХЛЛ в группе высокого риска, особенно у лиц с del(17p) и/или мутациями гена ТР53, наиболее эффективно назначение лекарственных средств, направленных на ингибирование внутриклеточных ферментов, регулирующих передачу сигналов по сигнальным путям В-клеточного рецептора (тирозин-киназы Брутона и фосфатидилинозитол-3-киназы) [12]. Одним из препаратов, зарегистрированных в настоящее время в России, является ибрутиниб — ингибитор тирозинкиназы Брутона. Ибрутиниб рекомендован в качестве терапии первой линии у больных с делецией 17р/мутацией гена ТР53, а также при ранних рецидивах и рефрактерности к FCR [13, 14].
Цель исследования — оценить клинико-гемато-логическую эффективность и переносимость ибру-тиниба в первой линии терапии ХЛЛ у пациентов из группы высокого риска.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В работе представлено описание 4 клинических наблюдений за больными с В-клеточным ХЛЛ (II-III стадияи по K. Rai, B/C стадии по J. Binet). Это были женщины молодого (43 и 47 лет) и пожилого возраста (63 и 75 лет). Диагноз ХЛЛ подтвержден на основании результатов иммуноморфологического исследования периферической крови и костного мозга. По данным иммунофлюоресцентной гибридизации in situ (FISH) с ДНК-зондами у всех представленных пациенток выявлены неблагоприятные факторы прогноза (делеция 17р13/мутация TP53). По результатам полимеразной цепной реакции у всех 4 женщин имел место вариант В-ХЛЛ без мутаций IGHV-генов. Пациентки отнесены к группе ХЛЛ высокого риска. С учетом неблагоприятного прогноза в качестве терапии первой линии назначен ингибитор тирозинкиназы Брутона ибрутиниб в стандартной дозе (420 мг в сутки). Эффективность терапии оценивали по двум группам признаков: группа А — масса опухоли, группа В — восстановление показателей костного мозга. Кроме того, фиксировали возможные побочные явления и осложнения на фоне терапии. Профиль токсичности оценивали в соответствии с общими терминологическими критериями оценки нежелательных явлений (CTCAE).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Под наблюдением находятся 4 пациентки с В-ХЛЛ из группы высокого риска (делеция 17р13/мутация ТР53). Проанализированы особенности клинического течения заболевания с учетом возрастных особенностей, эффективности и переносимости ибрутиниба и контрольных результатов лабораторно-инструмен-тальных обследований.
Клиническое наблюдение 1
Пациентка Ч., 1977 года рождения. Дебют заболевания в возрасте 41 год. С лета 2018 г. самостоятельно заметила увеличение лимфатического узла в подмышечной области слева. Впервые обратилась к онкологу лишь в феврале 2019 г. При обследовании в крови (08.02.19) выявлен лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом (лейкоциты 78,5 х 109/л, лимфоциты 88 %), концентрация гемоглобина и число тромбоцитов в пределах нормальных значений (гемоглобин 134 г/л, тромбоциты 210 х 109/л), СОЭ 8 мм/ч. Выполнена биопсия аксиллярного лимфатического узла с последующим иммуногистохимическим исследованием. Гистологическая картина и иммунофенотип опухоли соответствовали лимфоме/В-ХЛЛ. КТ органов грудной клетки (01.02.19): признаки системного поражения лимфатических узлов средостения, корней легких (19,0 х 10,3, 18,8 х 13,3 и 16,9 х 13,4 мм). КТ органов брюшной полости (01.02.19): правая доля печени 185,9 мм, левая доля — 95,8 мм; селезенка 94,1 х 57,4 х 126,1 мм; увеличение абдоминальных лимфатических узлов (парааортальных, брыжеечных, паракавальных) до 26,2 х 23,3 мм.
В связи с выявленными изменениями в крови больная консультирована гематологом. При обследовании отмечалась периферическая лимфаденопатия (увеличение подчелюстных, шейных и подмышечных лимфатических узлов на 1,5-2,0 см в диаметре, паховых — до 2,5 см в диаметре). Печень и селезенка не пальпировались. В миелограмме (04.03.19): пунктат костного мозга умеренно-клеточный, представлен преимущественно зрелыми лимфоцитами (86,4 %). Гранулоцитарный (8,6 %) и эритроидный (4 %) ростки кроветворения сужены. Иммунофенотипирование (ИФТ) лимфоцитов периферической крови (07.03.19): иммунофенотип В-ХЛЛ — CD19k+CD5+CD23+CD20+ (низкая плотность) CD43+CD38-. Исследование FISH с ДНК-зондами (05.03.19): выявлена делеция 17р13/ мутация гена TP53 в 28 % ядер.
Клинический диагноз: хронический В-клеточный лимфолейкоз стадии В (Binet), II (Rai) с вовлечением периферических, внутригрудных, внутри- и забрюшинных лимфатических узлов, печени и селезенки. Группа высокого риска (делеция 17р13/мутация TP53). В динамике за период обследования (02-04.19) отмечалось увеличение количества лейкоцитов (до 81,3 х 109/л) и лимфоцитов в формуле крови до 93 % (30.04.19).
С учетом молодого возраста, быстрого прогресси-рования заболевания, высокого риска ХЛЛ (делеция 17р13/мутация TP53) и неблагоприятного прогноза в качестве терапии первой линии назначен ибрутиниб в стандартной дозе 420 мг/сут внутрь. Терапия ибру-тинибом начата с апреля 2019 г.
Отмечено быстрое достижение положительного клинического и гематологического результатов на фоне терапии. Через полгода достигнуто существенное сокращение размеров периферических лимфатических узлов (определялись единичные лимфоузлы до 0,5 см в диаметре в паховых и подмышечных областях); печень и селезенка по-прежнему не пальпировались. Выраженная положительная динамика отмечалась и по результатам контрольных лабораторных исследований (рис. 1-3).
А 6
2 3
ср
m
Б 160
140 120
.с
^ 100
1 80
60 40 20 0
99 96
8 0
8 0
Рис. 1. Динамика (А) числа эритроцитов и (Б) концентрации гемоглобина на фоне терапии ибрутинибом у пациентки Ч.
Fig. 1. The dynamics of (A) erythrocyte count and (E) hemoglobin level on ibrutinib therapy in a female patient Ch.
5
4
& 2
0
Показатели красной крови незначительно снижались только в начале терапии ибрутинибом, что не требовало ее коррекции (см. рис. 1).
Уровень тромбоцитов за весь период наблюдения сохранялся как стабильный с тенденцией к увеличению от 100 до 350-400 тыс./мкл (см. рис. 2). Двукратное снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием геморрагического синдрома. Редукции дозы ибрутиниба или отмены препарата не потребовалось.
Число лейкоцитов в течение 4 мес. от начала приема ибрутиниба увеличилось до 156 х 109/л (см. рис. 3). Затем, в течение последующих 2 мес., этот показатель уменьшился в 3 раза, впоследствии продолжалось постепенное снижение числа лейкоцитов до субнормальных значений. По данным гемограммы (20.01.21) сохранялся умеренный лейкоцитоз (лейкоциты 12,0-13,5 х 109/л). Уровень лимфоцитов в формуле крови нормализовался через 12 мес. от начала лечения ибрутинибом.
За весь период наблюдения переносимость ибрутиниба удовлетворительная, побочных явлений не зафиксировано.
^^^ лейкоциты, *103/мкл лимфоциты, %
Рис. 3. Динамика числа леикоцитов и лимфоцитов крови на фоне терапии ибрутинибом у пациентки Ч.
Рис. 2. Динамика уровня тромбоцитов на фоне терапии ибрути-нибом у пациентки Ч.
Fig. 2. The dynamics of thrombocyte count on ibrutinib therapy in a female patient Ch.
Fig. 3. The dynamics of leukocyte and lymphocyte counts on ibrutinib therapy in a female patient Ch.
Клиническое наблюдение 2
Пациентка Р., 1945 года рождения. Дебют заболевания в возрасте 71 год. С января 2018 г. отмечалась общая слабость, быстрая утомляемость. Обратилась к участковому терапевту в мае 2018 г. В крови (08.05.18) выявлены умеренный лейкоцитоз с лимфоцитозом (лейкоциты 25 х 109/л, лимфоциты 68 %), гемоглобин 124 г/л, тромбоциты 200 х 109/л, СОЭ 28 мм/ч. Консультирована гематологом в июне 2018 г. Обнаружена лимфаденопатия (пальпировались множественные шейные лимфатические узлы до 1,0-1,5 см в диаметре, подмышечные — до 2-3 см, паховые — до 1,5 см). Печень у края реберной дуги, селезенка выступает на 2-3 см из-под края реберной дуги. КТ органов грудной клетки (28.06.18): увеличение лимфатических узлов средостения до 17 х 28 мм. КТ органов брюшной полости (28.06.18): правая доля печени 76 мм, левая доля — 64 мм; селезенка 122 х 66 х 70 мм; абдоминальные лимфатические узлы (парааортальные, брыжеечные, паракавальные) до 14,3 х 10,6 мм.
От пункции костного мозга пациентка отказалась. Находилась под наблюдением терапевта по месту жительства с мая 2018 г. по декабрь 2019 г. При повторном осмотре гематолога констатировано про-грессирование заболевания: генерализованное увеличение всех групп периферических лимфатических узлов (наиболее увеличены подмышечные слева до 3 см); значительное увеличение размеров селезенки (нижний полюс на уровне пупка), абдоминальных и забрюшинных лимфатических узлов по данным УЗИ. В анализе крови (20.12.19): анемия легкой степени (гемоглобин 98 г/л, эритроциты 2,8 х 1012/л), лейкоциты до 179,6 х 109/л за счет лимфоцитоза 85 %, умеренная тромбоцитопения (тромбоциты 130 х 109/л), СОЭ 38 мм/ч. КТ органов брюшной полости (13.12.19): правая доля печени 82 мм, левая доля — 68 мм; селезенка 229 х 82 мм; конгломераты висцеральных лимфатических узлов до 44 х 24 мм.
Обследована в НМИЦ гематологии (Москва). ИФТ лимфоцитов периферической крови (20.12.19): имму-нофенотип В-ХЛЛ. Цитогенетическое исследование (20.12.19): выявлена делеция 17р13/мутация ТР53 в 96 % ядер. Иммунохимическое исследование белков сыворотки (20.12.19): иммунодефицита нет (^ — 301 МЕ/мл, ^М — 130 МЕ/мл, ^А — 131 МЕ/мл).
Клинический диагноз: В-клеточный хронический лимфолейкоз стадии В (Вте^), III ^а^ с вовлечением периферических, внутри- и забрюшинных лимфатических узлов, селезенки. Гиперлейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения. Массивная лимфаденопатия, спле-номегалия. Группа высокого риска (делеция 17р13/ мутация ТР53). До получения ибрутиниба в январе 2020 г. пациентке проведен 1 курс BR с положительной клинико-гематологической динамикой: сократились размеры селезенки, в анализе крови отмечалось уменьшение лейкоцитоза (лейкоциты 45,8 х 109/л), оставался лимфоцитоз (94 %), сохранялась анемия (гемоглобин 92 г/л, эритроциты 2,3 х 1012/л), тромбо-цитопения (тромбоциты 80 х 109/л), СОЭ 34 мм/ч.
Начата терапия ибрутинибом в дозе 420 мг/сут внутрь с февраля 2020 г. Через 6 мес. приема препарата отмечалась регрессия периферической и висцеральной лимфаденопатии, нормализация размеров
селезенки. УЗИ органов брюшной полости (12.08.20): сокращение размеров селезенки до 125 х 57 мм. КТ органов грудной клетки через 9 мес. терапии (15.10.20): положительная динамика (увеличенных лимфатических узлов в средостении не выявляется). КТ органов брюшной полости (03.10.20): правая доля печени 184 мм, левая доля — 102 мм; селезенка 110 х 55 х 53 мм; абдоминальные и забрюшинные лимфатические узлы не увеличены.
Динамика показателей гемограммы на фоне терапии (1 год наблюдения) представлена на рис. 4-6.
За первые полгода от начала терапии ибрутинибом сохранялась анемия легкой степени, не ухудшающая качество жизни пациентки. В последующем за время наблюдения показатели красной крови были в пределах нормальных значений (см. рис. 4).
Число тромбоцитов на фоне лечения длительное время оставалось на субнормальных цифрах, достигая уровня 53-85 х 109/л (см. рис. 5), что сопровождалось умеренным геморрагическим синдромом на кожных покровах в виде петехиальной сыпи. Однако это не потребовало редукции дозы или отмены препарата. Тяжелых спонтанных кровотечений не отмечалось.
Лейкоциты и лимфоциты крови за весь период наблюдения (1 год от начала терапии) снижались равномерно (см. рис. 6). Ко времени подготовки статьи число лейкоцитов составляло 3,3-3,5 х 109/л с умеренным преходящим относительным лимфоцитозом, что не ограничивало продолжения приема ибрутиниба.
В начале лечения периодически наблюдались проявления аллергического дерматита с кожным зудом, которые регрессировали при временном снижении дозы ибрутиниба. Тяжелых проявлений гематологической токсичности не отмечалось.
Прием ибрутиниба продолжен в стандартной дозе.
Клиническое наблюдение 3
Пациентка Ф., 1957 года рождения. Дебют заболевания в возрасте 61 год. С сентября 2018 г. самостоятельно заметила увеличение лимфатического узла в паховой области слева, с июля 2019 г. — симптомы интоксикации. В анализе крови (06.08.19): гемоглобин 105 г/л, лейкоциты 16,9 х 109/л, лимфоциты 96 %, тромбоциты 100 х 109/л, СОЭ 38 мм/ч. Обратилась к онкологу в декабре 2019 г. Иммуногистохимическое исследование (11.12.19): гистологическая картина и ИФТ соответствуют В-лимфоме из малых лимфоци-тов/В-ХЛЛ.
Консультирована гематологом. Выявлена лимфа-денопатия (конгломераты подчелюстных, шейных и подмышечных лимфатических узлов 1,5-3,0 см, паховые — до 2,5 см в диаметре). Печень и селезенка не пальпировались. В миелограмме (07.02.20): пунктат костного мозга умеренно клеточный, представлен зрелыми лимфоцитами (81,4 %). Гранулоцитарный (11 %) и эритроидный (5,7 %) ростки сужены. УЗИ органов брюшной полости (11.02.20): правая доля печени 105,9 мм, левая доля — 85,5 мм; селезенка 133 х 60 мм.
Исследование FISH с ДНК-зондами (18.02.20): обнаружена делеция 17р13/мутация TP53 в 83 % ядер. ИФТ лимфоцитов периферической крови (07.02.20): иммунофенотип В-ХЛЛ. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) на мутационный статус IGHV-генов: гомология с
А 4,5
4
3,5
с ж
■6 3
ю
0
2,5
Z
1 2
о
£ 1,5 ü
m .
Б 140 120 с 100 I 80
\о о с
о 60
Е
ф
40 20
122
131
130
126
92
5 0
6 0
сп
0
5 0
6 0
СП
0
Рис. 4. Динамика (А) числа эритроцитов и (Б) концентрации гемоглобина на фоне терапии ибрутинибом у пациентки Р.
Fig. 4. The dynamics of (A) erythrocyte count and (£) hemoglobin level on ibrutinib therapy in a female patient R.
0
0
терминальным геном IGHV составляет не менее 98 % (гены IGHV не подвергались соматической мутации).
Клинический диагноз: хронический В-клеточный лимфолейкоз стадии В (Binet), II (Rai). Группа высокого риска (делеция 17р13/мутация TP53). Вариант ХЛЛ без мутации IGHV-генов. В динамике быстрое прогрессиро-вание заболевания, конституциональные симптомы, анемия, наличие неблагоприятных молекулярно-биоло-гических факторов прогноза. В анализе крови (04.03.20): гемоглобин 103 г/л, лейкоциты 17,2 х 109/л, лимфоциты 77 %, тромбоциты 220 х 109/л, СОЭ 70 мм/ч.
Учитывая наличие показаний к терапии, группу высокого риска ХЛЛ в качестве терапии первой линии назначен ибрутиниб в стандартной дозе. Начало терапии — март 2020 г. Через 9 мес. после начала приема ибрутиниба периферические лимфатические узлы сократились до 1,0-1,5 см, печень и селезенка не пальпировались. В анализе крови (17.01.21): гемоглобин 131 г/л, лейкоциты 6,7 х 109/л, лимфоциты 43 %, тромбоциты 150 х 109/л, СОЭ 28 мм/ч.
Наглядные рисунки (диаграммы), отражающие динамику показателей гемограммы на фоне терапии,
Рис. 5. Динамика числа тромбоцитов на фоне терапии ибрутинибом у пациентки Р.
Fig. 5. The dynamics of thrombocyte count on ibrutinib therapy in a female patient R.
не представлены ввиду короткого периода наблюдения за пациенткой Ф.
Побочные эффекты на фоне терапии не зафиксированы; лечение ибрутинибом продолжено в прежней дозировке.
■ лейкоциты, *103/мкл
лимфоциты, %
200
150
100
50
96 96
N N 9^ 91 93 ^— 90 82
51 68 60 58 72 70
45,8
30,1 161 15,3 8,3 6,1 5,5 45 5,3 3,3
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
01.20 02.20 03.20 04.20 05.20 06.20 07.20 08.20 09.20 10.20 11.20 12.20 01.21
Рис. 6. Динамика числа леикоцитов и лимфоцитов крови на фоне терапии ибрутинибом у пациентки Р.
0
Fig. 6. The dynamics of leukocyte and lymphocyte counts on ibrutinib therapy in a female patient R.
Клиническое наблюдение 4
Пациентка И., 1973 года рождения. Дебют заболевания в возрасте 46 лет. С марта 2020 г. отметила тяжесть в левом подреберье. Изменения в гемограмме выявлены случайно при обследовании у гинеколога перед оперативным лечением (миома матки). В анализе крови (06.06.20): гемоглобин 135 г/л, лейкоциты 18,9 х 109/л, лимфоциты 76 %, тромбоциты 190 х 109/л, СОЭ 15 мм/ч.
Консультирована гематологом. Выявлены единичные мелкие шейные лимфатические узлы до 1,5 см в диаметре. Печень и селезенка не пальпировались. В миелограмме (30.07.20): пунктат костного мозга гиперклеточный, лимфоциты 58,6 %. Гранулоцитарный росток сужен (21,8 %), эритро-идный росток 15,2 %. УЗИ органов брюшной полости (01.08.20): печень КВР 165 мм, ККР 118 мм; селезенка 110 х 37 мм.
Исследование FISH с ДНК-зондами (05.08.20): выявлена делеция 17р13/мутация TP53 в 49 % ядер. ИФТ лимфоцитов периферической крови (28.08.20): иммунофенотип В-ХЛЛ. ПЦР-анализ на мутационный статус IGHV-генов: гомология с терминальным геном IGHV составляет не менее 98 % (гены IGHV не подвергались соматической гипермутации).
Клинический диагноз: хронический В-клеточный лимфолейкоз стадии В (Binet), II (Rai). Группа высокого риска (делеция 17р13/мутация TP53). Вариант ХЛЛ без мутации IGHV-генов. Небольшая опухолевая масса в дебюте, есть конституциональные симптомы, лейкоцитоз с лимфоцитозом, наличие неблагоприятных молекулярно-биологических факторов прогноза; имеются показания для начала специфической терапии. В анализе крови (02.09.20): гемоглобин 130 г/л, лейкоциты 21,4 х 109/л, лимфоциты 71 %, тромбоциты 200 х 109/л, СОЭ 17 мм/ч.
Пациентке назначен ибрутиниб в первой линии терапии. Начало приема препарата — сентябрь 2020 г. Через 5 мес. лечения периферические лимфатические узлы сократились до 1 см в диаметре, печень и селезенка не пальпировались. В анализе крови (11.01.21) показатели в пределах нормы: гемоглобин 131 г/л, лейкоциты 8,7 х 109/л, лимфоциты 63 %, тромбоциты 260 х 109/л, СОЭ 15 мм/ч.
Наглядные рисунки (диаграммы), отражающие динамику показателей гемограммы на фоне терапии, не представлены ввиду короткого периода наблюдения за пациенткой И.
Побочные эффекты на фоне приема ибрутиниба в стандартном режиме не зафиксированы, лечение продолжено в прежней дозе.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ибрутиниб демонстрирует высокую эффективность и низкую степень токсичности в первой линии терапии ХЛЛ высокого риска. У пациентов молодого возраста отмечается более ранний положительный клинико-гематологический ответ по сравнению с лицами пожилого возраста. Переносимость препарата удовлетворительная, качество жизни пациентов не ухудшалось за весь период наблюдения и лечения.
Применение ибрутиниба в первой линии терапии позволяет эффективно снижать вероятность прогрессирования ХЛЛ, что особенно важно в группе пациентов с высоким риском (делеция 17р, мутации гена ТР53).
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: все авторы. Сбор и обработка данных: все авторы. Предоставление материалов исследования: все
авторы.
Анализ и интерпретация данных: все авторы. Подготовка рукописи: все авторы. Окончательное одобрение рукописи: все авторы.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Wierda WG, Byrd JC, Abramson JS, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia/ Small Lymphocytic Lymphoma, Version 4.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(2):185-217. doi: 10.6004/ jnccn.2020.0006.
2. Hallek MJ, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F. IwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745-60. doi: 10.1182/blood-2017-09-806398.
3. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. С. 179-200.
[Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. pp. 179-200. (In Russ)]
4. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemo-immunotherapy in previously untreated patients with CLL: Updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208-15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.
5. Thompson PA, Tam CS, O'Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mu-tated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303-9. doi: 10.1182/ blood-2015-09-667675.
6. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fluda-rabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: A randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61381-5.
7. International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779-90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
8. Pflug N, Bahlo J, Shanafelt T, Eichhorst B. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014;12(4):49-62. doi: 10.1182/blood-2014-02-556399.
9. Zenz T, Eichhorst B, Busch R, et al. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(29):4473-9. doi: 10.1200/ JCO.2009.27.8762.
10. Rossi D, Khiabanian H, Spina V, et al. Clinical impact of small TP53 mutated subclones in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014;123(14):2139-47. doi: 10.1182/blood-2013-11-539726.
11. Никитин Е.А., Судариков А.Б. Хронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечение. Клиническая онкоге-матология. 2013;6(1):59-67.
[Nikitin EA, Sudarikov AB. Highrisk chronic lymphocytic leukemia: history, definition, diagnosis, and management. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(1):59-67. (In Russ)]
12. Strati P, Shanafelt TD. Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: Diagnosis, natural history, and risk stratification. Blood. 2015;126(4):454-62. doi: 10.1182/blood-2015-02-585059.
13. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425-37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
14. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517-28. doi: 10.1056/NEJMoa1812836.
