CC BY
504
© С. И. РАПОПОРТ, 2012 УДК 616-092:612 «5»
ХРОНОМЕДИЦИНА, ЦИРКАДИАННЫЕ РИТМЫ. КОМУ ЭТО НУЖНО?
С. И. Рапопорт
ГБОУ ВПО Первый Московский медицинский университет им. И. М. Сеченова
«Цикличность биологических функций на всех уровнях является одним из условий существования живых организмов и рассматривается как одно из непременных свойств живой материи, ее неотъемлемое качество, выработанное всем ходом эволюции .... В биосистемах любого уровня сложности окислительно-восстановительные процессы протекают ритмично и согласованно с физическими и космическими ритмами. В связи с этим жизнедеятельность организмов, функционирование органов и систем, обмен веществ, энергия и информация в живых системах подчиняются закону биологически-структурно-временной дискретности» [1].
Таким образом, представление о ритмичности в живой природе является ключевым. Ритмы присутствуют в организме с момента его зарождения до смерти, приобретая при этом особые черты. Под биологическими ритмами подразумевают физиологические процессы, повторяющиеся через равные промежутки времени, отличающиеся интенсивностью и сложностью вовлекаемых структур (периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов и явлений, свойственные живой материи на всех уровнях ее организации — от молекулярных и субклеточных). В зависимости от происхождения индуцирующего агента биологические ритмы делятся на экзогенные, вызванные периодическим воздействием извне, и эндогенные, автономные, обусловленные активными процессами в самом организме.
В подавляющем большинстве случаев в клинической практике врачи редко задумываются над этим вопросом. На самом деле они являются основополагающими, так как биоритмология является фундаментальной наукой, а хрономеди-цина — очень важная ее составляющая. В частности, инициирующим моментом появления настоящей статьи явились серьезные претензии, возникшие у населения России в связи с так называемым летним и зимним временем, по сути с правильной организацией сезонной и суточной жизни человека.
Понимание важности настоящей проблемы привело к созданию в 1981 г. Проблемной комиссии РАМН «Хронобиология и хрономедицина» под председательством акад. АМН СССР Ф. И. Комарова, который на протяжении четверти века был ее руководителем. Жизнь подтвердила необходимость подобного решения. Следует сказать, что еще раньше были организованы Всемирная и Европейская организации хронобиологов. Не останавливаясь на хорошо известных фактах, в частности свидетельствующих о наличии различных видов биоритмов (сезонных, околосуточных, циркадианных, околочасовых и т. д.), хотелось бы подчеркнуть важность, необходимость изучения и внедрения в жизнь принципов хрономедицины. Практически это касается всех вопросов нашей жизни. Совсем недавно вновь разгорелась жаркая дискуссия по поводу летнего и зимнего времени, которая длится более двух десятков лет. Казалось бы, довольно простая техническая проблема: перевод стрелок на час перед наступлением лета или зимы. Между тем за этой внешней простотой скрывается чрезвычайно важная биологическая проблема — перестройка биоритмов. Биоритмология ввела принципиально новое в клиническом плане понятие «десинхроноз», которое практически не применялось в клинической практике, несмотря на заложенное в нем понимание состояния живого организма и, конечно, организма человека. Только с помощью этого понятия можно объяснить происходящие в организме вызываемые де-синхронозом перемены, которые можно предусмотреть и предупредить. Под десинхронозом понимают неблагополу-
чие организма, патологический синдром, сопровождающий десинхронизацию (рассогласование) ритмов. Различают внешний и внутренний десинхроноз, степень его выраженности — начальный, умеренный, выраженный [2]. Причиной внешнего десинхроноза чаще всего является перестройка привычного заданного времени, ведущая к конфликтам с циркадианными ритмами, их перестройка (например, при трансмеридианных перелетах, сменной и ночной работе и т. д.). Десинхроноз может также возникать как нарушение адаптации при различной патологии, старости. По механизму развития десинхроноз является стрессом [3].
Циркадианный ритм закреплен генетически и подстроен под смену дня и ночи. Его нарушение клинически проявляется усталостью, недомоганием, нарушением сна, нередко обострением заболевания или даже их возникновением. Для наглядности практическим примером возникшего десин-хроноза может служить состояние, вызываемое перелетом на дальние дистанции со сменой часовых поясов, так называемый Джет Лаг (от англ. Jet Lag). Люди, по роду своей деятельности вынужденные совершать трансмеридианные перемещения (бизнесмены, туристы, военные, спортсмены, летчики, железнодорожники) хорошо знакомы с этими расстройствами, степень выраженности которых нередко является серьезным препятствием для успешного осуществления их профессиональных обязанностей [4].
Другим, не менее редким и от этого еще более актуальным примером рассогласования биоритмов является так называемый «социальный Джет Лаг». Современные авторы к этому понятию относят комплекс симптомов, также возникающих в ходе нарушений привычного режима сон—бодрствование (как и в случае с вышеуказанным Джет Лагом), но уже вследствие не перемещения в пространстве, а других причин социального характера: затянувшиеся праздники, длинные выходные (всем известный «синдром понедельника»), студенческая сессия, отпуск, каникулы — тогда, когда присутствует смещение суточного режима сон—бодрствование более чем на 2 ч относительно привычного [5]. Ко всему прочему стоит добавить, что фактором, резко усугубляющим течение десинхроноза (а подчас и непосредственно причинным), является часто сопутствующий ему прием алкоголя — психоактивного вещества, обладающего множественным дисрегуляционным эффектом (негативное влияние на цикл сон—бодрствование, функции ЖКТ, сердечно-сосудистой системы и пр.). К настоящему времени признано, что даже однократный прием этанола вызывает в организме преходящие расстройства физиологических ритмов, могущие быть охарактеризованные как типичный сбой «биологических часов», т. е. десинхроноз [6, 7]. Для обеспечения циркадианной ритмики организма — древнейшей адаптационной системы — в организме человека существует система, состоящая из сетчатки глаза (свет, темнота), супрахиазматического ядра, гипоталамуса, эпифиза. Эта система по сути и определяет околосуточные и соответственно сезонные ритмы организма. Именно они являются определяющими в функционировании организма и возникновении десинхроноза.
Мелатонин является гормоном эпифиза и играет роль сигнальной молекулы, которая, в частности, инициирует процессы околочасового ритма синтеза белка, являющегося составной частью циркадианного ритма. По данным В. Я. Бродского и соавт. [8], мелатонин — маркер прямых межклеточных взаимодействий. Синхронизация ритма — важный процесс функционирования органов млекопитающих, показатель прямых межклеточных взаимодействий. На-
рушение клеточного взаимодействия приводит к включению механизмов клеточной гибели.
Совершенно уникальна роль мелатонина в организме. Он определяет ритмичную деятельность, т. е. по сути является универсальным адаптогеном, который «подстраивает» функции (внутренние часы) организма к постоянно изменяющимся условиям внешней и внутренней среды. Это обстоятельство является ключевым в вопросе выживаемости организма, эффективности его функционирования независимо от уровня его организации. Кроме того, антиоксидантные свойства мелатонина определяют его протективные способности при свободнорадикальном поражении ДНК, липидов, белков. Мелатонин может воздействовать на свободнорадикальные процессы в любой клетке организма. Не менее значимыми представляются и иммуномодулирующие свойства мелато-нина, обусловленные регуляцией как продукции самих им-мунокомпетентных клеток, так и секреции ими цитокинов.
Доказано, что мелатонин является мессенджером не только основного эндогенного ритма, но и его корректором относительно окружающей среды. В связи с этим любое изменение продукции мелатонина, выходящее за рамки естественных физиологических колебаний, может привести к рассогласованию биологических ритмов как организма между собой (внутренний десинхроноз), так и с ритмами окружающей среды (внешний десинхроноз). В частности, нарушение продукции мелатонина является причиной синдрома внезапной смерти, идиопатической кишечной колики новорожденных, сезонных аффективных расстройств [13].
Как было сказано, любое заболевание сопровождается десинхронозом, и чем оно тяжелее протекает, тем более ярко он выражен. Нами это было показано на примере больных ишемической болезнью сердца (ИБС), гипертонической болезнью (ГБ), язвенной болезнью и с другими заболеваниями. Маркером степени десинхроноза служат количество и ритм продукции мелатонина в течение суток. Установлено, что чем тяжелее протекает заболевание или тем чаще наступает обострение, тем меньше становится продукция мелатонина, тем больше сглаживается разница между ночной и дневной его продукцией, которая уменьшается и в тяжелых случаях практически становится одинаковой. В период ремиссии кривая продукции мелатонина возвращается к той, которая была до обострения. Тем не менее она не будет соответствовать нормальной, что подтверждает нашу точку зрения о том, что больной с хроническим заболеванием в большей или меньшей степени остается в состоянии неустойчивого равновесия.
Работы последних лет показали заметную роль мелатонина в ликвидации десинхроноза и его профилактике [9]. В настоящее время появилась лекарственная форма мелато-нина — мелаксен, позволяющий успешно проводить лечение заболеваний и их профилактику. Более того, при лечении больных с различной патологией оказалось, что сочетание «профильных» препаратов с мелаксеном при их лечении значительно эффективнее, чем традиционная терапия [10, 11]. Кроме того, бывали и неожиданные эффекты. Так, при лечении обострения язвенной болезни с наличием Helicobacter pylori без стандартной терапии с антибиотиками применение только мелатонина позволило достичь ремиссии заболевания с исчезновением этих микроорганизмов.
Важными оказались исследования, показавшие прогрессивное снижение продукции мелатонина эпифизом с увеличением возраста, приводящее к значительному уменьшению разницы между ночным и дневным уровнем гормона [12].
Особый интерес представляют сезонные обострения заболеваний внутренних органов. В период биологической весны и осени параметры циркадианных ритмов организма находятся в процессе подъема или убывания их амплитуды, т. е. в противофазе. Этот момент, с нашей точки зрения, является одним из решающих в патогенезе сезонных обострений заболевания, так как приводит к состоянию, которое можно назвать сезонным физиологическим десинхронозом.
Сезонные обострения заболеваний внутренних органов существуют. Они представляют собой сложный процесс,
в основе которого лежит фундаментальный закон, а роль «первой скрипки» играет мелатонин. Исследования, посвященные мелатонину, открыли новое направление не только в биологии, но и в медицине, лечении и профилактике обострений заболеваний, в том числе, сезонных.
Наличие циркадианной ритмики артериального и венозного давления у людей свидетельствует об участии мелато-нина в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. В пользу этого также свидетельствует присутствие рецепторов к мелатонину в межмышечном слое и эндотелии сосудов. В большинстве исследований на животных в условиях повышенного тонуса артериальных сосудов in vitro и in vivo продемонстрировано, что как физиологические, так и фармакологические дозы мелатонина дают сосудорасширяющий эффект, однако влияние мелатонина на сосудистый тонус неоднозначно и зависит не только от состояния сосудов. Механизмы, посредством которых мелатонин оказывает влияние на сосудистый тонус, включают в себя связывание мелатонина с собственными рецепторами гладкомышечных клеток и эндотелия сосудов, воздействуя на адренергические и пептидергические (вазоинтестинальный пептид, субстанция Р) окончания периваскулярных нервов и на вторичные мессенджеры в цепи адренергической стимуляции мышечного сокращения, а также ингибирования секреции серотонина структурами центральной нервной системы, вазопрессина, гипоталамуса и норадреналина надпочечниками.
Не вызывает сомнений, что нарушение продукции мела-тонина может играть значительную роль в патогенетических механизмах коронарной патологии. Об этом свидетельствуют как эффекты самого мелатонина, так и клинические исследования, в которых показано снижение ночной продукции мелатонина у больных ИБС, а также более низкая ночная его продукция у больных стенокардией напряжения [14]. Мела-тонин способен оказывать влияние на размеры очага поражения, уменьшать частоту желудочковой аритмии, снижает летальность [15].
По данным наших исследований, повышенная концентрация мелатонина у больных с нейроциркуляторной дистонией является свидетельством того, что на стадии функциональных расстройств, продукция мелатонина может повышаться, а затем, при прогрессировании заболевания наступает истощение резервных возможностей на стадии формирования соматического заболевания [13]. По мере увеличения тяжести сердечно-сосудистой патологии не только снижается продукция в целом, но и резко нарушается ритмика продукции ме-латонина с отсутствием достоверных различий между ночным и дневным уровнем. Эти результаты позволили включить мелатонин в состав традиционной терапии ГБ и ИБС. При сравнении результатов лечения этих групп больных с включением в терапию мелатонина и без него оказалось, что в группе больных, получавших мелатонин, уменьшение головной боли отмечалось у 35%, головокружения — у 15%, фотопсии — у 25%, шума в ушах — у 15%. В группе больных, получавших традиционную терапию, эти симптомы были выражены меньше — соответственно на 25, 5, 10 и 5%.
Исходя из положения, что при алкоголизме возникает резкое снижение или полное прекращение синтеза эпифизом мелатонина, отечественными исследователями в условиях стационара был проведен ряд исследований, направленных на применение мелатонина в качестве заместительной терапии для лечения некоторых проявлений алкогольного абстинентного синдрома средней степени тяжести [16, 17]. В данных работах подтвердилось, что у больных в этом состоянии имеются признаки внутреннего десинхроноза, об этом свидетельствовало отсутствие в абстиненции достоверной циркадианной ритмики систолического и диастолического артериального давления и биоритма аксиллярной температуры. Были получены позитивные результаты при назначении мелатонина (мелаксена) дозировками от 6—9 до 12 мг/сут в остром периоде алкогольного абстинентного синдрома. Так, динамика улучшения инсомнических показателей в группе пациентов, получавших мелаксен в качестве моногипнотика (6 мг в 22:00 в течение 2—4 сут пребывания в стационаре),
имела лучшие характеристики по сравнению с показателями в группе пациентов, получавших бензодиазепины. Преимуществами мелатонина являлись быстрота засыпания и более длительная продолжительность ночного сна. Также обнаружено полное отсутствие побочной симптоматики (характерной при назначении седативных препаратов — незаменимых составляющих стандартного лечения) при проводимой терапии мелаксеном даже в высоких дозах, что позволило официально рекомендовать использование препарата в составе комплексной терапии такого вида патологии [18].
При изучении механизма воздействия магнитных бурь на больных ГБ и ИБС была установлена важная роль в этих случаях эпифизарной продукции мелатонина [18]. Полученные данные позволили разработать профилактику осложнений во время магнитных бурь при включении в терапию 3 мг мелак-сена за 2—3 дня до бури [19].
Суточная и сезонная периодичность клинических проявлений при обострении язвенной болезни нашли свое объяснение в рассогласовании генетически детерминированных ритмов продукции мелатонина и ритмов внешней среды (десинхроноз).
Как показали наши клинические наблюдения, при включении мелатонина в схему лечения больных с язвой двенадцатиперстной кишки эффект заметно превосходил таковой при стандартной терапии, отчетливо улучшалась морфологическая картина слизистой оболочки желудка по результатам электронно-микроскопического и иммуногистохимического исследования, что свидетельствовало о более глубокой ремиссии в те же сроки.
Роль мелатонина в канцерогенезе старения, нарушениях сна и при ряде заболеваний чрезвычайно важна. Не менее важна роль в организации труда и отдыха.
Таким образом, какую область жизни человека ни взять, касается ли это труда, отдыха, болезни, возраста, лечения и т. д., — во всем ключевую роль играет ритмическая организация человека; она является фундаментальной основой.
Возвращаясь к вопросу о переводе часовых стрелок хотя бы на час, мы в определенной степени вызываем десинхро-ноз со всеми вытекающими последствиями, которые указаны выше. Если разница в переводе времени значительно больше,
Сведения об авторе:
Рапопорт Семен Исаакович — e-mail: sirap@list.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Агаджанян Н. А., Петров В. И., Радыш И. В., Краюш-
кин С. И. Хронофизиология, хронофармакология и хронотерапия. М.; Волгоград; 2005.
2. Рагозин О. Н., Бочкарев М. В. Влияние измененного фотопериодизма северного региона на биологические ритмы человека в норме и патологии. В кн.: Руководство по хронобиологии и хрономедицине. М.; 2012: 119—136.
3. Рапопорт С. И., Большакова Т. Д., Малиновская Н. К., Бре-ус Т. К. Магнитные бури как стресс. Биофизика. 1998; 43 (4): 632—639.
4. Vosko A. M., Colwell Ch. S., Avidan A. Y. Jet lag syndrome: circa-dian organization, pathophysiology, and management strategies. Nat. Sci. Sleep 2010; 2: 187—198.
5. Wittmann M., Dinich J., Merrow M., Roenneberg T. Social Jet lag: Misalignment of biological and social time. Chronobiology Int. 2006; 23 (1—2): 497—509.
6. Латенков В. П. Хронобиологические исследования влияния алкоголя на обмен веществ. Биологические основы алкоголизма / Сб. науч. трудов. М.; 1984. 92—99.
7. Eastman C. I., Stewart K. T., Weed M. R. Evening alcohol consumption alters the circadian rhythm of body temperature. Chronobiology Int. 1994; 11: 141—142.
8. Бродский В. Я., Рапопорт С. И., Дубовая Т. К. и др. Влияние мелатонина, введенного внутрибрюшинно крысам, и ритм синтеза белка в превичных культурах гепатоцитов. В кн.: Руководство по хронобиологии и хрономедицине. М.: Изд. МИА; 2012. 41—42.
9. Sack R. Jet Lag. N. Engl. J. Med. 2010; 362 (5): 440—447.
10. Лакшин А. А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки
то вступают в силу все механизмы дезадаптации. Прошедшая зима 2011—2012 гг. показала, насколько дискомфортно чувствовало себя население после перевода «зимнего» времени на «летнее». В течение суток стало преобладать темное время, которое, помимо дискомфорта, может вызвать развитие депрессии — факт, хорошо известный в северных странах (Швеция, Норвегия). Во всяком случае, в нашей стране перевод стрелок сопровождался заметным эмоциональным всплеском, реакцией населения вплоть до обращения к правительству. Пример яркий, но мы должны учитывать, что и многие другие обстоятельства также могут вызывать появление десинхроноза. Например, сменная работа, ночной образ жизни, длительное пребывание у экрана телевизора и т. д.
Показано, что и суточные, и сезонные ритмы жизни здорового и больного человека во многом зависят от соблюдения генетически заложенных основ жизни. Появилось понимание, что их нарушение ведет к десинхронозу со всеми вытекающими последствиями. Очевидно, что без внедрения в практику принципов хронобиологии и хроно-медицины уже нельзя жить. Свидетельством этому служит понимание необходимости обязательного по показаниям применения суточного мониторинга артериального давления, pH, желудочного сока, с помощью которых определяется подход к лечению (хронотерапия). Сейчас уже трудно представить себе обследование больных без учета этих данных. Появились специализированные журналы: «Владикавказский медико-биологический вестник», «Железнодорожная медицина — профессиональная биоритмология», в 2012 г. вышли из печати «Руководство по хронобиологии и хрономедицине», монография «Мелатонин: преспективы внедрения в клинику», в предыдущие годы издано несколько монографий, посвященных мелатонину. В конце 2012 г. предстоит II Российский съезд по хронобиологии и хрономедицине. На нем, в частности, будут рассмотрены такие принципиальные вопросы, как необходимость изучения биоритмологии в медицинских институтах в рамках как теоретических (биология, фармакология), так и клинических дисциплин. К необходимости этого шага медицина и наука подошли вплотную.
и роль мелатонина и других элементов диффузной нейроэн-докринной системы в ее патогенезе. Дис. ... канд. мед. наук. М.; 2003.
11. Рахимова О. Ю. Роль и место мелатонина в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний кишечника и рака толстой кишки. Дис. ... д-ра мед. наук; 2010.
12. Анисимов В. Н. Мелатонин. Роль в организме, применение в клинике. Ейск; 2007.
13. Комаров В. И., Рапопорт С. И., Малиновская Н. К., Анисимов В. И. и др. Мелатонин в норме и патологии. М.: Медпракти-ка; 2004.
14. DeL Zar M., Martinuzzo M. et al. Ingibition of human platlet aggregation and tromboxan B2 prodaction by melatonin evidence for diurnal variation. J. Clin. Endocrinol. met. 1999; 70: 246—257.
15. Cagnacei A., Araginos B., Angiolucci M. et al. Potential beneficial cardiovascular effects of melatonin administration of woman. J. Pineal Res. 1997; 22: 16—19.
16. Быков Ю. В., Батурин В. А. Применение мелатонина для терапии алкогольного абстинентного синдрома. Метод. рекомендации. Ставрополь: Изд. СтГМА; 2005.
17. Быков Ю. В. Хронобиологический подход к коррекции алкогольного абстинентного синдрома с использованием экзогенного мелатонина: Дис. ... канд. мед. наук. Волгоград; 2005.
18. Рапопорт С. И., Голиченков В. А. Мелатонин: теория и практика. М.: Медпрактика; 2009.
19. Рапопорт С. И., Наумчева Н. Н., Смирнова А. В., Гай -дош С. В. Средство для профилактики воздействия магнитных бурь на больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью и способ его применения. Патент № 2341309 от 20 декабря 2008 г.
Поступила 29.03.12
д-р мед. наук, проф., зав. лаб. «Хрономедицина и новые технологии в клинике внутренних болезней»;
