CC BY
81ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
© С.Н. Стрельник, Д.В. Романов, 2008 УДК 616.89-008.454:615.86
Для корреспонденции
Романов Дмитрий Валентинович - кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии Самарского государственного медицинского университета Адрес: 443016, г. Самара, ул. Нагорная, д. 78 Телефон: (846) 951-80-08
С.Н. Стрельник, Д.В. Романов
Хронобиологический подход к терапии депрессивных расстройств
Самарский государственный медицинский университет, кафедра психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии
Обсуждаются различные аспекты хронобиологического подхода к пониманию патогенеза эндогенных депрессий. Значение мелатони-новой нейромедиации рассматривается в рамках основных рабочих гипотез хронобиологической модели депрессии. Показаны механизмы антидепрессивного эффекта мелатонина, трудности терапевтического использования мелатонина; также рассматриваются новые пути нормализующего влияния на систему мелатониновойрегуляции при депрессии.
Chronobiological approach to depressive disorders therapy
S.N. Strelnik, D.V. Romanov
Various aspects of chronobiological approach to understanding of endrogene depressions pathogenesis are discussed. Melatonin neuromediation value is considered within the basic working hypothesis of chronobiological depression model. It indicates the mechanisms of melatonin antidepressive effect, difficulties of therapeutic melatonin utilization, along with new ways of normalizing influence on the melatonin regulation system for treatment of depression.
Начиная с 80-х годов ХХ века широкое распространение получил хронобиологический подход в изучении патогенеза психических расстройств, прежде всего аффективной психической патологии [3, 12, 17, 22]. Временная организация психопатологии с тех пор понимается уже не только в плане колебаний во времени клинических проявлений (депрессивной симптоматики, рецидивов заболевания и др.), но как важный, а в некоторых случаях - как ведущий механизм этиопатогенеза аффективных расстройств. Хронобиологическая гипотеза генеза депрессии органично дополнила существовавшие ранее концепции, прежде всего моноаминовую, согласно которой в основе возникновения депрессивных расстройств лежит нарушение функции серотонина, норадреналина и, возможно, дофамина [1, 23]. Изначально разработка хронобиологического подхода в изучении патогенеза и поиск новых методов хронотерапии депрессий были связаны с ролью регуляции околосуточного (циркадианного) ритма. Изучение влияния фотопериодических факторов (смена длины светового дня и ночи) на возникновение депрессии привело к появлению таких методов терапии депрессии, как фототерапия, депри-вация и удлинение ночного сна, терапия «темнотой» [16]. В ходе исследований биохимических основ циркадианной регуляции были открыты новые перспективные направления, связанные с системой мелатониновой регуляции. При изучении сезонных аффективных расстройств была показана роль мелатонина, на основе чего возникла мелатониновая теория депрессий, основоположником
84
которой стал А. Lewy (1979) [28]. Открытие новых свойств гормона эпифиза, существенное расширение диапазона его биологических функций на современном этапе позволили не только сформулировать новые концепции патогенеза, но обосновать и создать принципиально новые методы психофармакотерапии депрессивных расстройств. Новейший подход к терапии депрессии открывает первый антидепрессант со свойствами агониста мелатонина - Вальдоксан (агомелатин) [1, 10].
Иерархическая организация биоритмов и мелатониновая регуляция
Хронобиологию иногда определяют как раздел науки, изучающий циркадианные ритмы организма. Однако изучение временных закономерностей протекания физиологических и патологических процессов уже давно не ограничено только околосуточными ритмами. Центральным моментом в понимании хронобиологической организации является определение ее как иерархически организованной многочастотной пространственно-временной системы биоритмов [2, 7, 18, 19]. Возникло представление о хрономе как системе взаимосвязанных и иерархически организованных биологических ритмов, имеющих в свою очередь возрастную динамику, что сопровождается в отдельные моменты времени определенным хронориском (периодами наибольшей подверженности заболеванию) в отношении развития специфической патологии [24]. В психиатрии данный подход получает все большее отражение в исследованиях, включая изучение депрессивных расстройств [12, 21].
Исследования в области мелатониновой регуляции биоритмов привели в настоящий момент к построению концепции, способной отчасти объяснить взаимосвязь биоритмов разного периода. Главные ее положения сводятся к следующему. Мелатонин - основной гормон эпифиза, производное серотонина, в свою очередь образующийся из поступающей с пищей аминокислоты триптофана. Активность ферментов, участвующих в превращении серотонина в мелатонин, подавляется освещением. Таким образом, максимальная концентрация мелатонина в крови обнаруживается в темное время суток, а в утренние и дневные часы она минимальна. В организме присутствует и экстрапинеальный мелатонин, эффекты которого реализуются в месте выработки (желудочно-кишечный тракт, печень, почки, надпочечники, плацента, тимус, клетки крови и другие органы), но вопрос о фотонезависимости данного пути синтеза мелатонина остается открытым.
Мелатонин в системе циркадианной регуляции играет роль посредника, передающего на периферию сигналы основного суточного водителя
ритма в организме, расположенного в супрахи-азматических ядрах гипоталамуса. Молекулярной основой этого основного суточного осциллятора являются так называемые «часовые» гены нейронов этого ядра. Однако колебания концентрации мелатонина подвержены не только суточному ритму и имеют не только циркадианные, но и инфрадианные эффекты [2]. В связи с четким суточным ритмом секреции и зависимостью ее от длительности фотопериода мелатонин считается координатором сезонного ритма [6]. В зимнее время секреция мелатонина закономерно увеличивается [14]. У здоровых детей младшего школьного возраста ночная концентрация мелатонина в крови в 40-50 раз выше, чем дневная. В этом возрасте с мелатонином связывают большую длительность ночного сна и подавление синтеза половых гормонов. Количество циркулирующего гормона наиболее отчетливо снижается в период наступления половой зрелости (13-15 лет), в чем видят один из основных механизмов наступления полового созревания. Разница между дневной и ночной концентрацией сокращается до 10 раз. В 40-45 лет в плазме крови содержится около половины концентрации мелатонина в сравнении с юношеским возрастом. У лиц в возрасте с 60 лет (в среднем) некоторые физиологические показатели претерпевают положительный фазовый сдвиг (1,5-2 ч вперед), что связывают с угнетением функций эпифиза в старости и дальнейшим падением разности дневной и ночной концентраций мелатонина в крови. Качественная динамика секреции мелатонина в этом возрасте проявляется в изменении свойственной человеку всю предшествующую жизнь суточной ритмики, в самом же эпифизе отмечаются прогрессирующие морфологические изменения [4].
Неблагоприятные воздействия на описанную систему мелатониновой регуляции в течение жизни (сменная работа, мутации «часовых» генов, экспериментальные данные, полученные в условиях постоянного освещения или постоянной темноты), по всей видимости, являются одной из причин канцерогенеза, сердечно-сосудистой патологии, иммунных сдвигов, усиления свободно-радикального окисления, снижения антистрес-сорной защиты организма и иных «атрибутов» старения, включая старение нервной ткани [4, 11, 26, 31]. Нарушения мелатониновой регуляции таким образом являются элементом множества нарушений, объединяемых понятием «хронопатология», т.е. таких расстройств, для возникновения которых существенную либо основную роль играет нарушение временной (биоритмической) организации физиологических процессов. Одним из первых доказанных хронобиологических эффектов введения мелатонина стало наличие у него хронотропных синхронизирующих, ритм-стабили-
85
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
зирующих свойств, проявляющихся в восстановлении (ресинхронизации) нарушенной циркади-анной ритмики, в частности ритма сна-бодрствования [8, 25].
Несомненно, в ряд хронопатологии должны быть помещены и депрессивные расстройства. Уже в 60-х гг. ХХ века Ф. Халберг [29], во многом создавший основной концептуальный аппарат современной хронобиологии, рассматривал депрессии как одну из основных моделей хронопатологии.
Депрессия и патология цирка-и инфрадианных биоритмов
К 1980-м гг. гипотеза хронобиологического гене-за депрессии уже получила широкое распространение в психиатрических исследованиях. На тот момент основным содержанием ее является положение, согласно которому причиной депрессии может быть дефект циркадианных колебаний различных физиологических функций [34]. Изучение циркадианной системы в ЦНС привело, в частности, к пониманию того, что наряду с наличием главного ритмозадающего (осциллирующего) образования, в качестве которого выступает супрахиазмати-ческое ядро гипоталамуса, существуют и другие осцилляторы, в разной степени зависимые либо автономные от основного, регулирующие циркади-анные ритмы отдельных физиологических функций. Так, к относительно автономной регуляторной системе была отнесена регуляция сна, включающая несколько центров (ядра шва, дорсолатеральный гипоталамус, вентро-латеральная преоптическая область) и связанная с некоторыми моноаминами (в частности, серотонином) [33]. Активное использование в терапии депрессий таких хронотерапев-тических методик, как депривация сна, фототерапия, подкрепляло эмпирическое представление о том, что некоторые подсистемы циркадианной регуляции ЦНС тесным образом связаны с фоном настроения. Так, временные соотношения между циклом «сон-бодрствование» и уровнем настроения нашли множество подтверждений как для здоровых людей, так и для больных с депрессией [33]. Изучение цикла «сон-бодрствование» при депрессиях доминирует среди оценок других циркадиан-ных биоритмов [20], хотя сегодня они понимаются уже только как часть сложной циркадианной системы. Суточные колебания настроения поддаются манипуляции путем смещения или депривации сна, воздействием видимым светом и спектром света, включающим элементы ультрафиолетового диапазона в разное время суток (чаще в утренние или вечерние часы) при различных методиках проведения фототерапии.
Главный вопрос хронобиологической гипотезы депрессий - как циркадианные ритмы связаны с
депрессией - пока не имеет однозначного ответа [15]. Одной из последних гипотез по этому вопросу стала двойная модель депрессии. Согласно этой гипотезе, для возникновения депрессии необходимо наличие двух предпосылок: с одной стороны - нарушений в циркадианной системе регуляции, с другой - нейробиологической уязвимости, в основном в виде снижения серотонинергической функции [27].
Хотя околосуточные ритмы до сегодняшнего дня привлекают основное внимание исследователей, периодические явления в течении аффективных расстройств, как уже указывалось, не ограничиваются циркадианной ритмичностью. Инфрадианная периодичность представлена широко изучаемой сезонной периодичностью обострений, околомесячной периодичностью, «микроциклическими» колебаниями с периодами от 3-6 до 12-15 дней [30]. С точки зрения иерархической организации разнопериодических ритмов в течении депрессивных расстройств теряет свою актуальность традиционный линейный подход к изучению, например, возрастных закономерностей депрессивных расстройств. Недостаточно, в частности, лишь констатации определенной частоты заболеваемости депрессиями в отдельных произвольно взятых возрастных интервалах (например, по 10 лет). Требуется изучение взаимосвязи возрастных закономерностей возникновения депрессий с другими временными характеристиками, в частности, с нарушениями суточных, сезонных и иных ритмов. Это было одной из задач нашего клинико-хронобиологического исследования [21], в котором были изучены 1058 пациентов с рецидивами эндогенных депрессивных расстройств в возрасте от 15 до 60 лет и длительностью заболевания от 10 до 42 лет. В результате исследования описана многоуровневая иерархическая временная организация процесса рецидивирования эндогенных депрессий. Для возникновения рецидивов выявлена роль ритмов с различным периодом: многолетних (5,5; 7; 8; 15; 29 лет), в том числе определяющих возрастные критические периоды наибольшего риска рецидива (возраст около 15, 30, 45 и 60 лет); с периодом 1 год и менее (12 и 6 мес - «сезонный» ритм, зоны риска «индивидуального» года), для которых обнаруживается закономерная связь с нарушениями циркадианных ритмов. Все названные ритмы в процессе заболевания взаимодействуют друг с другом, создавая индивидуальную хронологическую картину течения болезни.
Депрессия и мелатонин
Изучение нарушений функции эпифиза и хронобиологии депрессивных расстройств на протяжении
86
длительного времени и во многом по сей день осуществляется параллельно. Это не вполне отвечает актуальным научным и практическим задачам и накопленным сведениям [14]. Современное состояние знания о связи депрессивных расстройств и мелатониновой регуляции свидетельствует о высокой практической направленности и ценности дальнейших разработок данной проблемы.
Исследования мелатониновой системы привели к открытию ряда фактов, свидетельствующих о тесной связи депрессий с нарушениями мелатониновой регуляции. Многочисленные исследования свидетельствуют о нарушении секреции мелато-нина при депрессии. В частности, установлено, что у больных с депрессией отмечается снижение концентрации мелатонина в крови в ночные часы. Высказывается предположение, что такое снижение содержания мелатонина является маркером баланса норадреналина и серотонина в мозге [9]. Была создана концепция «синдрома низкого мелатонина» [35], согласно которой сниженная секреция мелатонина может быть биологическим маркером предрасположенности к депрессии. Однако более поздние исследования показали неоднозначность изменений в мелатониновой системе при депрессии. Полученные разноречивые данные могут быть объяснены наличием разнообразных клинико-биохимических вариантов депрессии. Идентификация этих типов является актуальной научной задачей, решение которой очень важно для дифференцированной психофармакотерапии [14, 35, 36].
Существует гипотеза, согласно которой нарушение секреции мелатонина эпифизом может находиться в различных соотношениях с общими нарушениями в эндокринной системе, выявляющимися у части пациентов с депрессиями. Первая точка зрения состоит в том, что нарушения функции эпифиза вторичны по отношению к нарушению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Вместе с тем это не исключает наличия такой подгруппы пациентов, у которых изменения секреции мелатонина первичны [6, 13]. Другим объяснением неоднозначности данных об уровне мелатонина у пациентов с депрессиями является то, что не только происходит количественное изменение секреции, но и нарушается ее суточный ритм, чему также посвящен ряд исследований.
Широко изучается действие мелатонина на депрессивные и коморбидные депрессии симптомы (тревога, расстройства сна). Исследования по данному вопросу осуществляются в нескольких направлениях. Во-первых, показано, что при терапии антидепрессантами происходит изменение секреции мелатонина. Например, было выявлено, что количество и амплитуда секреции мелато-нина повышаются при лечении дезипрамином и имипрамином в течение 2-3 нед, что, однако, не
подтвердилось в ряде других исследований [32]. Большинство антидепрессантов даже в традиционных схемах применения оказывают выраженные хронотропные эффекты, в частности, на суточные колебания содержания норадреналина и других нейротрансмиттеров, увеличение латентной фазы REM-сна, уменьшение общей продолжительности этой стадии сна. Предполагается, что это действие антидепрессантов связано с их активацией пине-алоцитов, опосредованное прямым влиянием на их (3-адренорецепторы [5]. Во-вторых, предпринимаются многочисленные попытки использовать мелатонин в качестве антидепрессанта, что не вполне оправдалось, судя по результатам обзора этих исследований [14]. Мелатонин либо не оказывал влияния на депрессивную симптоматику, либо его влияние было весьма незначительным. В механизмах возможного антидепрессивного действия мелатонина существует два основных элемента: 1) регуляция циркадианных и сезонных ритмов при их десинхронозе; 2) ингибирование мелато-нином гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
В этой связи снова встает вопрос о разработке дифференцированного подхода к терапии различных депрессивных расстройств, в частности - предварительной лабораторной оценки пине-альной функции и статуса гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой системы при депрессиях. Ожидать эффекта мелатонина можно у пациентов с выявленной недостаточностью секреции мела-тонина и с гормональным дисбалансом. Эффект мелатонина, как никакого другого психофармакологического средства, зависит от времени его приема. Существуют и другие сложности терапии мелатонином, в частности, возможное неблагоприятное воздействие на эндокринные функции при длительном применении.
В связи со сказанным большой интерес представляет применение не самого мелатонина, а его агонистов с антидепрессивным действием. Таким агонистом является Вальдоксан - первый антидепрессант, воздействующий на мелатониновые рецепторы МТ-1 и МТ-2 и антагонист серотониновых рецепторов 5-НТ2с. В настоящее время сравнительная эффективность и безопасность Вальдоксана продолжают активно изучаться в рамках пострегистрационных исследований. Обзору основных обнаруженных свойств этого нового препарата посвящены несколько последних публикаций [1, 14]. Основные эффекты Вальдоксана заключаются в собственно антидепрессивной активности, улучшении сна пациентов с депрессией без сонливости в дневное время, с повышением эффективности (качества) сна и улучшением качества показателя «пробуждение» (вопросник для оценки качества сна Leeds), способности ресинхронизировать цир-кадианные ритмы активности и температуры тела.
87
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
Хронотропная активность Вальдоксана включает смещение фаз циркадианных ритмов секреции мелатонина, колебаний температуры тела, концентрации кортизола (у пожилых) на более раннее время. Антидепрессивный эффект Вальдоксана подтвержден как в лабораторных экспериментах на моделях депрессии у лабораторных животных, так и в кли-
нических исследованиях у пациентов с депрессией [10]. Следует согласиться с авторами упомянутых статей как в том, что применение Вальдоксана существенно углубляет хронобиологический подход к этиопатогенезу и терапии депрессий, так и в том, что рассмотренная проблема требует дальнейшего интенсивного изучения.
Литература
1. Амон М, Буае П.-А, Моке Е. Перспективы в изучении патогенеза и терапии аффективных расстройств: роль мелатонина и серотонина // Журн. неврол. и психиатр. -2007. - Т. 107, № 11. - С. 77-83.
2. Анисимов В.Н. Хронометр жизни // Природа. - 2007. - № 7.
3. Арушанян Э.Б., Батурин В.А. Депрессия, антидепрессанты и биологические часы // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 1995. - Т. 97, № 3. - С. 85-89.
4. Арушанян Э.Б. Хронобиологическая природа нарушений познавательной деятельности мозга // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2005. - Т. 105, № 11. -С. 73-78.
5. Арушанян Э.Б, Чудновский В.С. Депрессия и нарушения суточного ритма // Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 1988. - Т. 88, № 4. - С. 126-131.
6. Арушанян Э.Б. Эпифиз и депрессия // Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 1991. - Т. 91, № 6. -С. 108-112.
7. Ашофф Ю. Обзор биоритмов // Биологические ритмы. В 2 Т. - Т. 1. / Под ред. Ю. Ашоффа. - М., 1984. - С. 12-21.
8. Батурин В.А., Арушанян Э.Б. Особенности синхронизирующего действия мелатонина на динамику циркадианной подвижности крыс // Журн. высш. нервн. деят. - 1990. -Т. 40, № 4. - С. 681-687.
9. Белкин А.И., Лакуста В.И. Биологическая терапия психических заболеваний. - Кишинев, 1983.
10. Горвуд П. Депрессия и нарушение циркадианных ритмов (расширенный реферат) // Обозр. психиатрии и мед. пси-хол. - 2007. - № 3. - С. 37-41.
11. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. и др. Мела-тонин в норме и патологии. - М., 2004.
12. Корнетов А.Н., Самохвалов В.П., Корнетов Н.А. Ритмологи-ческие и экологические исследования при психических заболеваниях. - Киев: Здоровье, 1988.
13. Кочетков Я.А. Депрессия и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система: новые стратегии изучения // Современные проблемы психиатрической эндокринологии. - М., 2004. - С. 161-175.
14. Кочетков Я.А. Мелатонин и депрессия // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2007. - № 6. - С. 79-83.
15. Купфер Д. Депрессия и циркадианные ритмы: современное состояние проблемы и новые перспективы терапии аффективных расстройств // Рос. психиатр. журн. - 2007. -№ 5. - С. 79-82.
16. Носачев Г.Н., Носачев И.Г. Возможности и перспективы хронотерапии и хронопрофилактики эндогенных психозов //
Материалы XIII съезда психиатров России 10-13 октября 2000 года. - М., 2000. - С. 189.
17. Носачев Г.Н., Носачев И.Г. Хронобиологическая модель эндогенных депрессий // Материалы междунар. конф. психиатров. - М., 1998. - С. 275-276.
18. Романов Ю.А. Временная организация биологических систем // Биологические ритмы. - М.: Наука, 1980. - С. 10-56.
19. Романов Ю.А. Теория биологических систем и проблема их временной организации // Пробл. хронобиологии. - 1990. -Т. 1, № 3-4. - С. 105-122.
20. Смералди Е. Циркадианные ритмы и биполярная депрессия // Рос. психиатр. журн. - 2007. - № 6. - С. 46-53.
21. СтрельникС.Н. Макроритмы рецидивов эндогенных депрессий (сравнительный и прогностический аспекты): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Оренбург, 2006.
22. Стрельник С.Н., Носачев Г.Н. Маниакально-депрессивный психоз как модель хронопатологии // Актуальные вопросы современной медицины: Сб. тез. и ст. XXXVIII итоговой науч.-практ. конф. научно-педагогического состава СамВМИ. - Самара, 2005. - С. 295-296.
23. Тиганов А.С., Снежневский А.В., Орловская Д.Д. и др. Руководство по психиатрии. В 2 т. / Под ред. А.С. Тиганова. -М.: Медицина, 1999. - Т. 1. - С. 594-597.
24. Халберг Ф., Корнелиссен Ж, Хилман Д. и др. Хроном-выяв-ление связи многочастотных ритмов с возрастными трендами и хронориском и роль хронома в профилактической медицине // Хронобиология и хрономедицина и влияние гелиогеофизических факторов на организм человека. -М., 1992. - С. 83-124.
25. ArmstrongS.M. Melatonin the internal Zeitgeber of mammals? // Pineal Res. Rev. - 1989. - Vol. 7. - P. 157-202.
26. Dilman V.M., Anisimov V.N. // Exp. Gerontol. - 1979. - Vol. 14. -P. 161-174.
27. Lam R.W., Tarn E.M., Yatham L.N. et al. Seasonal depression: the dual vulnerability hypotheses revisited // J. Affect. Disord. -2001. - Vol. 63. - P. 123-132.
28. Lewy A.J., Wehr T.A., Gold P.W. Plasma melatonin in manic depressive-illness // Cateholamines. - N.Y.: Pergamon Press, 1979.
29. Halberg F. Symposium on «Some current research methods and results with special reference to the central nervous system» Physiopathological approach // Am. J. Ment. Pefic. -1960. - Vol. 65. - P. 156-171.
30. Huba G.L., Laulor W.G., Stallone F. The use of autocorrelation analysis in the longitudinal study of mood patterns in depressed patients // Br. J. Psychiatry. - 1973. - Vol. 128. - P. 146-155.
88
31. Schernhammer E.S., Laden F., Spezer F.E. etal. // J. Natl. Cancer N 3. - P. 223-227.
Inst. - 2003. - Vol. 95. - P. 825-828. 34. Wehr T.A., Goodin F.K. Circadian Rhythmsin Psychiatry. -
32. Srinivasan V, Smits M, Spens W. et al. Melatonin in mood Pacific Grove, 1982. - P. 129-184.
disorders // World J. Biol. Psychiatry. - 2006. - Vol. 7, N 3. - 35. Wetterberg L. Clinical importance of melatonin // Prog. Brain P. 138-152. Res. - 1979. - Vol. 52. - P. 539-547.
33. Wirz-Justice A. Chronobiological strategies for unmet needs in 36. Wetterberg L. Melatonin and application // Reprod. Nutr. Dev. -the treatment of depression // Medicografia. - 2005. - Vol. 27, 1999. - Vol. 39. - P. 367-382.
$
Российский психиатрический журнал № 6, 2008 89
