CC BY
16Хронический панкреатит: проблемы терапии и возможности их решения
Профессор А.М. Осадчук, профессор И.Д. Лоранская
ФГБОУ ВПО РМАНПО Минздрава России, Москва
РЕЗЮМЕ
Хронический панкреатит (ХП) является тяжелым заболеванием и сопровождается резким снижением качества жизни, инвали-дизацией и ранней смертностью. В настоящее время определяется значительный рост заболеваемости ХП и «омоложение» этого заболевания. Трудности лечения ХП могут быть обусловлены развитием многочисленных симптомов болезни вследствие ее про-грессирования и возникновения осложнений. Несмотря на многообразие лекарственных средств, используемых для лечения ХП, спазмолитическая терапия тримебутином может быть показана для лечения основных проявлений ХП: панкреатогенной боли, относительной внешнесекреторной недостаточности, с учетом вклада в нее нарушения моторной функции желудочно-кишечного тракта, и профилактики развития осложнений ХП. Это становится особенно актуальным в свете проведенных в последние годы исследований, свидетельствующих не только о спазмолитическом, прокинетическом и обезболивающем эффектах тримебутина, но и о противовоспалительной, нейропротективной и антибактериальной активности. Мультитаргетное действие тримебутина представляет большой интерес для дальнейших исследований. Однако имеющиеся на сегодняшний день знания позволяют предполагать, что использование тримебутина в комплексной терапии пациентов с ХП, а также при наличии сопутствующих функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта может снижать проявления относительной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, выраженность панкреатогенной боли и предупреждать рецидивы заболевания. Ключевые слова: хронический панкреатит, тримебутин, панкреатогенная боль, мультитаргетное действие, внешнесекреторная недостаточность, перспективы лечения.
Для цитирования: Осадчук А.М., Лоранская И.Д. Хронический панкреатит: проблемы терапии и возможности их решения. РМЖ. 2023;10:68-71.
ABSTRACT
Chronic pancreatitis: treatment issues and possible solutions A.M. Osadchuk, I.D. Loranskaya
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow
Chronic pancreatitis (CP) is a serious condition accompanied by a significant decrease in quality of life, disability, and early mortality. Currently, there is a significant increase in the incidence of CP and its rejuvenation. Difficulties in treating CP are accounted for by numerous symptoms due to disease progression and its complications. Despite the use of various drugs for CP, antispasmodic therapy with trimebutine is recommended for its principal manifestations, i.e., pancreatogenic pain and relative exocrine insufficiency (given its contribution to impaired gastrointestinal motor function), and prevention of CP complications. This is particularly relevant in light of recent studies demonstrating not only the antispasmodic, prokinetic, and analgesic effects of trimebutine but also its anti-inflammatory, neuroprotective, and antibacterial effects. The multitarget action of trimebutine is of great interest for further research. However, the current knowledge suggests that trimebutine as a part of complex therapy for CP and concomitant functional gastrointestinal disorders reduces manifestations of relative exocrine pancreatic insufficiency and severity of pancreatogenic pain and prevents recurrences.
Keywords: chronic pancreatitis, trimebutine, pancreatogenic pain, multitarget effect, exocrine insufficiency, treatment prospects. For citation: Osadchuk A.M., Loranskaya I.D. Chronic pancreatitis: treatment issues and possible solutions. RMJ. 2023;10:68-71.
Введение
Распространенность хронического панкреатита (ХП) в мире составляет в среднем 50 человек на 100 тыс . населения [1]. В последние десятилетия наблюдается рост числа заболевших ХП в 2 раза и значительное «омоложение» болезни . Средний возраст больных с первично поставленным диагнозом ХП составляет 39 лет, тогда как еще 30 лет назад он превышал 50 лет. Ситуация осложняется тем, что ХП значительно снижает продолжительность жизни, ее качество, а первичная инвалидизация при установлении диагноза достигает 15% [2]. Это связано с тем, что у пациентов с ХП развивается хронический болевой синдром, порой трудно поддающийся лечению Панкреатическая боль нередко включает два компонента: воспалительный и дис-
кинетический, обусловленный нарушениями моторики, связанными с наличием сопутствующих функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ФР ЖКТ), таких как функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника (СРК), дисфункция сфинктера Одди. С другой стороны, при ХП могут формироваться внеш-несекреторная недостаточность поджелудочной железы (ВН ПЖ), предопределяющая развитие нутритивной недостаточности, и инкреаторная недостаточность ПЖ, лежащая в основе появления инсулинозависимого сахарного диабета. При этом хронический болевой синдром и ВН ПЖ могут возникнуть уже на самых ранних этапах развития заболевания, когда функционально активная ткань ПЖ еще сохранена Показано, что на этапе так называ-
Клинические рекомендации и алгоритмы <^РМЖ
Гастроэнтерология
емого раннего панкреатита наблюдается гиперплазия нейроэндокринных клеток двенадцатиперстной кишки, способная негативно влиять на моторику желудка, сопровождаться постпрандиальным дистресс-синдромом и развитием относительной ВН ПЖ [3]. При этом относительная ВН ПЖ в ряде случаев верифицируется при отсутствии диагностических признаков ХП и может быть следствием ФР ЖКТ [4]. Так, нарушения моторики желче-выводящих путей мешают своевременному и полноценному поступлению желчи и ферментов в тонкую кишку, замедление моторики ЖКТ при СРК, гастро- или дуоде-ностазе препятствует нормальному смешиванию ферментов с пищевым химусом, в то время как быстрый транзит кишечного содержимого способствует снижению концентрации ферментов в результате их разведения [5]. Изменение моторики кишечника в межпищеварительный период индуцирует развитие синдрома избыточного бактериального роста (СИБР), что также может сопровождаться ВН ПЖ и приводить к нутритивной недостаточности [6]. С другой стороны, ВН ПЖ у пациентов с ХП ассоциируется с нарушением продукции гастроинтестинальных гормонов и, как следствие этого, изменением моторной функции ЖКТ и формированием вторичных ФР ЖКТ [7, 8]. Таким образом, при лечении пациента с ХП врач, как правило, имеет дело с несколькими симптомами заболевания, требующими соответствующего лечения: болью, диареей, СИБР, нутритивной недостаточностью, похуданием. В их развитии принимают участие многочисленные патогенетические механизмы, требующие назначения различных препаратов: панкреатина, ингибиторов протонной помпы (ИПП), спазмолитиков (тримебутин), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), парацетамола, пробиотиков, витаминов, минералов, антиоксидантов, антидепрессантов, прегабалина, опиоидов Тем не менее на сегодняшний день нет однозначных рекомендаций, в которых указывалось бы, какое сочетание средств терапевтического лечения следует применить в каждом конкретном случае ХП При этом информация по использованию отдельных лекарственных препаратов в терапии ХП носит противоречивый характер [9].
Целью статьи является представление существующих возможностей и перспектив терапии ХП
Лечение панкреатогенной воли и ВН ПЖ. Сложные и нерешенные вопросы терапии
Для купирования панкреатогенной боли используются НПВП, парацетамол, ИПП, спазмолитические и ферментные препараты При недостаточном эффекте перечисленных средств могут назначаться неселективные трицикли-ческие антидепрессанты, прегабалин, трамадол [2].
Последние исследования свидетельствуют о том, что ферментная терапия обладает невысоким потенциалом купирования панкреатической боли и с целью устранения болевого синдрома ферментные препараты не должны применяться При этом на фоне применения панкреатина может снижаться выраженность абдоминального дискомфорта, обусловленного синдромом мальабсорбции и СРК-подобным синдромом . Если пациент испытывает облегчение болевого синдрома на фоне применения ферментной заместительной терапии, то ее следует продолжать [9]. Ферментные препараты типа панкреатина необходимы для купирования ВН ПЖ, однако их недостаточный
эффект может быть связан со вторичными причинами ВН ПЖ При этом возможны две стратегии: увеличение дозы панкреатина и добавление ИПП Нет серьезных доказательств того, какая из них более эффективна [9]
Назначение ИПП может улучшать трофологический статус пациентов с ХП и абсолютной ВН ПЖ, получающих заместительную ферментную терапию [2]. Положительная роль ИПП в лечении пациентов с относительной ВН ПЖ, получающих заместительную ферментную терапию, не столь очевидна. Это связано с тем, что применение ИПП может усиливать проявления ВН ПЖ, способствовать развитию СИБР и диареи В ряде случаев у пациентов с ХП на фоне лечения ИПП может замедляться моторика верхних отделов ЖКТ, что индуцирует развитие синдрома диспепсии [10]. Известно, что риск возникновения микроскопического колита у пациентов, длительно получающих ИПП, многократно возрастает [11].
Нестероидные противовоспалительные препараты являются эффективным средством лечения панкреато-генной боли. Однако их прием может осложняться развитием эрозивно-язвенных поражений ЖКТ на всем его протяжении, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, нарушением моторной функции органов пищеварительного тракта, проявляющейся синдромом диспепсии, запорами или диареей [12]. В свою очередь, НПВП способны усугублять ВН ПЖ, что связано с их ингибирующим влиянием на митоз ацинарных клеток [13]. Ухудшение эк-зокринной функции ПЖ у пациентов с ХП на фоне применения НПВП доказывается значительным снижением концентрации эластазы 1 в кале у этой категории пациентов [14]. Кроме того, прием НПВП может сопровождаться усилением моторной функции ЖКТ, что ассоциируется с развитием относительной ВН ПЖ [15]. Прием ИПП у пациентов, получающих лечение НПВП, может приводить к еще большему повреждению слизистой оболочки тонкой кишки путем индукции СИБР [16].
Назначение парацетамола для купирования панкреа-тогенной боли вызывает определенные опасения в связи с недостаточностью его обезболивающего эффекта, уменьшающегося с течением времени Считается, что парацетамол уступает по эффективности НПВП, что обусловлено его преимущественным влиянием на воспалительный процесс в нервной ткани и, в меньшей степени, в органах пищеварения и в ПЖ С другой стороны, использование парацетамола для купирования болевого синдрома не лишено рисков Так, парацетамол в дозах 2 г и более в день повышает риск язвенных кровотечений в 3,6 раза При этом применение ИПП лишь снижает риск язвенных кровотечений, но не устраняет его полностью Было показано, что лечение парацетамолом в дозе до 3 г в день на фоне одновременного применения ИПП увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений в 1,2 раза, а при использовании парацетамола в дозе более 3 г в день риск кровотечений возрастает в 1,6 раза . При одновременном приеме НПВП и ИПП средний риск кровотечений выше, чем при лечении парацетамолом и ИПП, и составляет 2,55 Однако при сочетанном применении НПВП и парацетамола риск желудочно-кишечных кровотечений увеличивается еще больше, чем при изолированном лечении НПВП Все это свидетельствует о том, что пациентам с высоким риском эрозивно-язвенных кровотечений с ХП необходимо назначать ИПП при приеме не только НПВП, но и парацетамола [17].
При развитии относительной ВН ПЖ эффект ферментных препаратов не имеет хорошей доказательной базы, а достижение клинического результата требует применения высоких доз панкреатина. В свою очередь, это может способствовать увеличению числа побочных эффектов лечения препаратами панкреатина (диспепсия, диарея, тошнота, фиброзирующая колопатия) [18, 19].
Антидепрессанты, прегабалин и трамадол являются эффективными средствами лечения панкреатогенной боли, но данные препараты могут вызывать зависимость и их прием часто сопровождается различными нежелательными явлениями [20-23].
Перспективы применения тримебутина для лечения хп
С учетом вклада ФР ЖКТ, сопутствующих ХП, и висцеральной гиперчувствительности в формирование абдоминального болевого синдрома и ВН ПЖ возможности применения спазмолитической терапии в лечении ХП представляются недооцененными Так, в случаях, когда панкреатическая боль возникает вследствие повышения давления в главном панкреатическом протоке ПЖ, а у пациента отсутствуют показания к эндоскопическому или хирургическому лечению, спазмолитические препараты являются средствами выбора [24]. Тримебутин (Тримедат®) — единственный препарат, который гармонизирует моторику на всем протяжении ЖКТ, включая желчевыводящие пути, действуя как прокинетик или как спазмолитик — в зависимости от исходного типа нарушения моторики. Гармонизация мотор-но-тонической функции на всем протяжении ЖКТ и желчных путей происходит в результате примерно равнозначного выделения как возбуждающих, так и тормозных медиаторов в энтеральной нервной системе под действием тримебути-на Результирующее действие такого влияния будет зависеть от исходной экспрессии и соотношения этих медиаторов и окажется модулирующим: спазмолитическим — при исходном преобладании возбуждающих стимулов и прокине-тическим — при исходном преобладании тормозных [25]. Исследование [26] показало, что добавление тримебутина к стандартной терапии приводило к более быстрому и выраженному регрессу абдоминальной боли и диспептического синдрома у пациентов с ХП
Спазмолитическая терапия тримебутином, согласно положениям Римского консенсуса IV, может быть рекомендована для лечения дисфункции сфинктера Одди, лежащей в основе развития рецидивирующего панкреатита Убедительно доказано, что лечение тримебутином позволило избежать сфинктеротомии у 77% пациентов [27]. Применение тримебутина в терапии ХП, а также при наличии сопутствующих ФР ЖКТ и желчных путей тем более оправдано в свете недавно проведенных исследований, свидетельствующих о мультитаргетном действии препарата: противовоспалительном, антимикробном, регенераторном в отношении нервной и эпителиальной ткани Доказывается, что тримебутин реализует свой противовоспалительный эффект, подавляя продукцию провоспа-лительных цитокинов (интерлейкины 1, 6, 23, фактор некроза опухоли а) и ядерного фактора NF-kB [28-30]. Было показано, что тримебутин способен нормализовать уровень панкреатической эластазы и вазоинтестинального пептида, что может быть использовано для терапии ХП, сопровождающегося вторичными кишечными расстрой-
ствами, или для лечения относительной ВН ПЖ, связанной со вторично развившимися ФР ЖКТ [31]. Предполагается, что такой эффект тримебутина обусловлен его модулирующим влиянием на диффузную эндокринную систему, кишечную микробиоту и моторику ЖКТ [26, 32] СИБР может лежать в основе развития относительной ВН ПЖ [33] Получены данные, что тримебутин способен подавлять жизнедеятельность различных штаммов S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, E. faecalis [34]. Однако механизм антимикробного эффекта тримебутина остается неизвестным В исследовании травмы спинного мозга у мышей выявлено, что применение тримебутина приводило к уменьшению глиального рубца и усилению спраутинга аксонов и способствовало восстановлению подвижности [35]. Данный эффект тримебутина все еще нуждается в дополнительном изучении, однако он может быть весьма полезным для терапии пациентов с ХП, учитывая нейропатический ге-нез боли у данной категории больных [36].
Приведенные выше данные подтверждают мультитар-гетное (мультимодальное) действие тримебутина и позволяют рассматривать его в лечении ХП, сопровождающегося как панкреатогенной болью, так и ВН ПЖ, а также в качестве препарата выбора при наличии сопутствующих ФР ЖКТ, включая дисфункцию сфинктера Одди При этом успешное лечение тримебутином болевого синдрома при ХП может объясняться не только его действием на соответствующие рецепторы энкефалинергической системы ЖКТ, нормализацией работы сфинктера Одди, но и нейрорегенератор-ным и противовоспалительным эффектом препарата [37] Представляется перспективным применение тримебутина (Тримедат®) в составе комплексного лечения ВН ПЖ в дополнение к терапии панкреатином и ИПП в качестве препарата, способного оптимизировать моторную функцию ЖКТ и улучшать показатели кишечной микробиоты
Для комплексной терапии панкреатогенной боли может рекомендоваться назначение пролонгированной формы тримебутина — тримебутина малеата (Тримедат Форте®) с целью повышения приверженности пациентов лечению. Препарат в таблетках по 300 мг назначается 2 р/сут в течение 4 нед Далее, по показаниям, может быть рекомендована поддерживающая терапия тримебутином (Тримедат®) [38-40]. Пациентам могут назначаться длительные курсы терапии тримебутином, что обусловлено высокой безопасностью препарата Количество нежелательных явлений при приеме тримебутина в терапевтических дозах не превышает таковые у пациентов, получающих плацебо [41].
разрабатываемые направления терапии хп и альтернативные средства лечения хп
В настоящее время представлены обнадеживающие результаты использования берберина — природного изо-хинолинового алкалоида, экстрагированного из корней и корневищ различных растений семейства Berberidaceae, в терапии ХП. Показано, что данный препарат блокирует рекрутирование и инфильтрацию макрофагами ткани ПЖ и активирует аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу, что ингибирует воспаление и уменьшает выраженность фиброза [42]. Он также обладает антиканцерогенным эффектом, что может найти применение при ХП [43] Проведены исследования, подтверждающие эффективность антиоксидантов (полифенолов) в терапии панкреатогенной боли и профилактике рака ПЖ [44]
Клинические рекомендации и алгоритмы <^РМЖ
У 40% пациентов с панкреатогенной болью отмечается клинически выраженный тревожно-депрессивный синдром, что заставляет искать новые пути лечения этого состояния В настоящее время, кроме хорошо зарекомендовавших себя трициклических антидепрессантов, в терапии болевого синдрома у пациентов с ХП предлагается использовать когнитивно-поведенческую терапию На стадии исследования находятся возможности применения амидов жирных кислот (пальмитоилэтано-ламид, анандамид), обладающих каннабиноидоподобным эффектом в терапии боли при ХП [45] Как альтернатива опиоидам в терапии боли у пациентов с ХП может быть использован кетамин [46]
I Заключение
Лечение ХП представляет трудную задачу, что связано с большим количеством симптомов заболевания, их рефрактерностью к имеющимся методам лечения, частыми осложнениями. Порой только назначение больному с ХП трех — пяти или даже большего числа препаратов способно значимо повысить качество жизни. С другой стороны, полипрагмазия увеличивает риск появления побочных эффектов лечения, неся с собой существенные риски. Ключевыми препаратами для лечения боли являются парацетамол, НПВП, антидепрессанты. Однако этот список не будет полным без спазмолитической терапии три-мебутином (Тримедат®), так как одним из компонентов панкреатогенной боли и рецидивирования ХП является дисфункция сфинктера Одди и другие ФР ЖКТ, нормализующиеся под воздействием препарата. Кроме того, три-мебутин за счет воздействия на энкефалинергическую систему снижает висцеральную чувствительность [37], которая часто бывает повышенной у пациентов с хроническим болевым синдромом Последние исследования доказывают, что тримебутин обладает противовоспалительным и нейропротективном эффектом, что также может способствовать купированию боли при панкреатите, учитывая нейропатический характер болевого синдрома [28, 29]. Терапия ВН ПЖ требует назначения панкреатина, ИПП. Однако частое сочетание у пациентов с ХП абсолютной и относительной ВН ПЖ или даже наличие только изолированной относительной ВН ПЖ делает терапию панкреатином недостаточно эффективной. А лечение ИПП в ряде случаев может приводить к моторным нарушениям ЖКТ, развитию СИБР и, напротив, усугублять проявления относительной ВН ПЖ В связи с этим оптимизация терапии ВН ПЖ может также потребовать назначения тримебутина . Это тем более важно, что без нормализации моторики ЖКТ порой невозможно устранить относительную ВН ПЖ Современные исследования, свидетельствующие о противовоспалительном эффекте и антибактериальной активности тримебутина, а также его положительном влиянии на структуру и функцию диффузной эндокринной системы ЖКТ, создают предпосылки для расширения показаний к назначению данного препарата [26, 34]. ▲
Литература
1. Masamune A., Society F.T.J.P., Kikuta K. et al. Nationwide epidemiological survey of chronic pancreatitis in Japan: Introduction and validation of the new Japanese diagnostic criteria 2019. J Gastroenterol. 2020;55(11):1062-1071. DOI: 10.1007/s00535-020-01704-9.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
РМЖ, 2023 № 10
ТРИ МЕДицинских
и бута
СПАЗМОЛИТИК1
Снимает спазмы гладкой мускулатуры ЖКТ
(2)
ПРОКИНЕТИК1-
Восстанавливает естественный ритм моторики ЖКТ
ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЕ1
При абдоминальном болевом синдроме за счет нормализации висцеральной чувствительности
1. ИМП Тримедат® форте ЛП-004600.
РЕКЛАМА
