CC BY
32
Лямкина А. С.12, Маслова Л. М.2, Науменко О. В.3, Мельниченко Е. В.2, Обгольц Ю. Н.2, Логинова А. Б.1, Дараган Е. В.3, Нечунаева И. Н.2, Воронцова Е. В.3, Шпагина Л. А.1,2, Юданов А. В.1'3, Хальзов К. В.1, Поспелова Т. И.1'2 3
1 Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России,
2 Городская клиническая больница № 2
3 Государственная Новосибирская областная клиническая больница
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ СЕГОДНЯ: 16 ЛЕТ НАБЛЮДЕНИЯ
Lyamkina A. S.1,2, Maslova L. M.2, Naumenko O. V.3, Melnichenko E. V.2, Obgolts Y. N.2, Loginova A. B.1, Daragan E. V.3, Nechunaeva I. N.2, Vorontsova E. V.3,Shpagina L. A.2, Yudanov A. V.3, Khalzov K. V.4, Pospelova T. I.1-2 3
1 Novosibirsk State Medical University
2 City Clinical Hospital № 2, Novosibirsk
3 State Novosibirsk Regional Clinical Hospital
CHRONIC MYELOID LEUKEMIA TODAY: 16 YEARS OF OBSERVATION
Резюме. В статье проанализирована заболеваемость хроническим миелолейкозом с 2004 г. по 2020 г., которая составила 0,64 на 100 тыс. населения в год. Распространенность хронического миелолейкоза за последние 16 лет выросла с 1,88 случаев до 7,43 случаев на 100 тысяч населения. Проанализированы результаты терапии хронического миелолейкоза в группе больных (204 человека), получавших терапию иматинибом более 12 месяцев. В результате проводимой терапии полный клинико-гематологический ответ достигнут у 90,2 % больных (184 человека). Полный цито-генетический ответ (РЬ +<0%) получен у 149 человек (73 %), большой молекулярный ответ (уровень гена BCR/ABL < 0,01 %) — у 51 % (104 человека). Первичная резистентность к има-тинибу наблюдалась у 41 человека (20,1 %), вторичная (9 больных утратили ПКГО и ПЦО, 5 — ПЦО и БМО) — у 14 человек (6,9 %). Из них 18 человек были переведены на терапию ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) 2 поколения (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб). На фоне проводимой терапии ИТК 2 поколения у 17 человек сохраняется ПКО (94,4 %), у 12 достигнут ПЦО (66,7 %) и у 10 получен БМО (55,5 %). Проведена оценка общей выживаемости (ОВ) больных при терапии ИТК, медиана ОВ не достигнута, 5-летняя ОВ составила 90 %, 10-летняя ОВ составила более 77 %, расчетная 15-летняя ОВ — более 60 %.
Ключевые слова: хронический миелолей-коз, эпидемиология, полный цитогенетический ответ, большой молекулярный ответ, выживаемость.
Abstract. The incidence of chronic myeloid leukemia from 2004 to 2020 amounted to 0.64 per 100 000 people per year. The prevalence of chronic myeloid leukemia over the past 16 years has increased from 1,88 to 7.43 case per 100 000 people. We have analyzed the therapy outcomes of chronic myeloid leukemia of patients, received imatinib treatment for more than 12 months (204 patients). Complete hematologic response (CHO) is attained in 90,2 % cases (184 patients), complete cytogenetic response (CCR) (Ph + <0 %) — in 73 % cases (149 patients), major molecular response (mMr) — in 51 % cases (104 patients). The primary resistance to imatinib is observed in 20,1 % cases (41 patients), secondary — in 6,9 % cases (14 patients — 9 patients have lost the complete hematologic response (CHO) and complete cytogenetic response (CCR) and 5 patients have lost the complete cytogenetic response (CCR) and major molecular response (MMR)). The 18 patients of those, who have primary or secondary resistance to imatinib have been treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors (nilotinib, dasatinib and bosutinib) and in 94,4 % cases (17 patients) the complete hematologic response (CCR) have been obtained, 12 patients (66,7 %) have attained the complete cytogenetic response (CCR) and 10 patients (55,5 %) have achieved the major molecular response (MMR). Among all those patients, who have been treated with I and II generations tyrosine kinase inhibitors. We have estimated overall survival (OS) analysis and obtained following results: the median of OS has not been achieved, 5-years OS rate is estimated
Введение. Согласно международным рекомендациям European Leukemia Net, 2013, целью современной терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ) является достижение кли-нико-гематологического ответа (КГО), полного цитогенетического ответа (ПЦО) и максимально возможное сокращение количества клеток опухолевого клона в костном мозге: большой молекулярный ответ — БМО (MR>3.0); глубокий молекулярный ответ — ГМО (MR>4.0-5.0) и предотвращение появления опухолевых клонов, независимых от белка p210BCR-ABL (клональной эволюции), то есть достижение наибольшего уровня минимальной резидуальной болезни (МРБ) [1]. На основании исследования IRIS (International Randomized Study of Interferon versus STI571) определена современная концепция лечения ХМЛ, включающая оценку молекулярного ответа [2]. Показано, что увеличение уровня транскрипта BCR-ABL может служить ранним предиктором последующей потери ответа на терапию.
Согласно данным международных исследований, в процессе таргетной терапии полный цитогенетический ответ удается достичь у 75-90 % пациентов, получающих иматиниб в качестве терапии первой линии в хронической фазе (ХФ) [3]. В фазе акселерации (ФА) эффективность терапии значительно снижается, полный цитогенетический ответ удается получить лишь 24 % случаев, а в фазе бластного криза (БК) цитогенетический ответ достигается редко, прогноз является неблагоприятным, медиана выживаемости составляет около 6-8 месяцев.
Часть больных в ХФ также не достигают ПЦО или впоследствии его утрачивают. Риск цитогенетического рецидива и прогрессии болезни в ФА или БК при достижении БМО приближается к нулю, однако на фоне терапии иматини-бом БМО достигают только около половины пациентов. Имеются данные о развитии резистентности к иматинибу у 25-30 % пациентов [4,5,6]. С целью ее преодоления были разработаны препараты ИТК II поколения(дазатиниб, нилотиниб и бозутиниб), которые в России зарегистрированы для применения в случаях резистентности к иматинибу или при его непе-
as 90 %, 10-years OS rate — more than 77 %, calculated 15-years OS — more than 60 %.
Keywords: chronic myeloid leukemia, epidemiology, complete cytogenetic response, major molecular response, survival.
реносимости [7, 8]. Клинические исследования по применению новых ингибиторов тирозин-киназы (ИТК) — нилотиниба и дазатиниба — в ХФ ХМЛ доказали их преимущество перед иматинибом в получении ПЦО и БМО, снижении риска трансформации в ФА и БК и увеличении общей выживаемости пациентов [9].
Целью данного исследования явилось изучение заболеваемости, распространенности и результатов терапии хронического миелолейкоза вг. Новосибирске и Новосибирской области за период с 2004 г. по июнь 2020 г.
Материал и методы. С января 2004 г. в поликлиническом отделении ГБУЗ НСО ГКБ № 2 (Городском гематологическом центре) г. Новосибирска, Консультативно-диагностической поликлинике Новосибирской областной клинической больницы и отделении гематологии ГБУЗ НСО ЦКБ ВАСХНИЛ наблюдался 251 больной хроническим миелолейкозом. На момент диагностики заболевания в хронической фазе находилось (231человек), в фазе акселерации 12 человек, в фазе бластного криза — 8 пациентов.
Группа состояла из 111 лиц мужского пола (44,2 %) и 140 женщин (55,8 %). Возраст пациентов варьировал от 8 до 82 лет, средний возраст был равен 46,8 ± 7,32 года. В последние годы имеется устойчивая тенденция к выявлению хронического миелолейкоза в молодом возрасте: 79 больных в исследуемой группе (31,5 %) — это молодые люди до 40 лет (из них 5 человек — несовершеннолетние пациенты 8-16 лет).
Заболеваемость хроническим миелолейкозом в целом с 2004 г. по 2020 г. составила 0,64 случая на 100 тыс. населения в год. При детальном анализе в первые 10 лет с 2004 г. по 2013 г. заболеваемость составляла 0,55 случаев на 100 тыс. населения в год, а в последние 6 лет отмечается рост заболеваемости до 0,95 случаев на 100 тыс. населения в год, что на 72 % превышает результаты заболеваемости в предыдущие 10 лет и на 35% — результаты популяционного российского исследования в 6 регионах России (0,7:100 тыс. населения в год), но соответствуют международным данным (1-2 больных:100 тыс. населения в год) [10, 11, 12, 13].
Полученные данные, превышающие показатели 2004 г.-2013 г. и общероссийские показатели, вероятно, связаны с улучшением диагностики хронических миелопролиферативных заболеваний врачами первичного амбулаторного терапевтического звена. Врачи-терапевты поликлинических отделений г. Новосибирска и Новосибирской области имеют возможность регулярно получать информацию о заболеваниях системы крови от сотрудников кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России. Проводятся лекции, семинары, круглые столы с обсуждением клинических случаев и тактики ведения больных.
Распространенность хронического миело-лейкоза, благодаря улучшению результатов терапии и повышению общей выживаемости пациентов, за последние 16 лет также неуклонно возрастает [14]. Если в 2004 г. распространенность ХМЛ в Новосибирской области составляла 1,88 случая на 100 тыс. населения, то через 10 лет в 2013 г. уже 4,44 случая на 100 тыс. населения и соответствовала данным Российского регистра ХМЛ (4,76 случая на 100 тыс. населения), а в 2020 г. распространенность составила 7,43 случая на 100 тыс. населения, что согласуется с международными данными [13]. Распространенность хронического миелолей-коза с 2004 г. по 2020 г. представлена на рис 1.
10
Распространенность ХМЛ (чел. на 100 тыс. населения в год, 2004-2020 гг.)
7,43
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Рисунок 1. Распространенность случаев хронического миелолейкоза на 100 тыс. населения в г. Новосибирске и Новосибирской области в период с 2004 г. по 2020 г.
Больные на момент диагностики заболевания были отнесены к различным группам риска для определения дальнейшего прогноза и эффективности терапии. Использовались 2 прогностические шкалы: Бока1 (прогноз прогрессии в ФА и БК); ЕиТОБ (прогноз достижения ПЦО к 18 месяцам терапии иматинибом). Группа низкого риска по Бока1 [15] диагностирована у 128 больных (51 %), промежуточного — у 78 (31,1 %), высокого — у 45 (17,9 %). По шкале ЕиТОБ [16] группу низкого риска составили 182 пациентов (72,5 %), группу высокого риска — 69 человек (27,5 %).
Всем больным до начала лечения ИТК было проведено цитогенетическое исследование
костного мозга для выявления Ph-хромосомы, по показаниям — FISH исследование, помогающее выявить транслокацию t(9; 22). Молекулярное исследование на наличие гена BCR/ ABL при диагностике заболевания до 2014 года проводилось по показаниям, с 2014 года — всем пациентам.
Иматиниб назначался в ХФ заболевания в дозе 400 мг в сутки пациентам из низкой группы риска, 600 мг в сутки пациентам из промежуточной и высокой группы риска (Sokal, EUTOS), в фазе акселерации — 600-800 мг в сутки, бластного криза — 800 мг в сутки.
При первичной или вторичной резистентности к иматинибу пациентам назначали ИТК
8
6
4
2
0
II поколения (нилотиниб 800 мг в сутки, даза-тиниб 100-140 мг в сутки, с 2020 г.— бозутиниб 500 мг в сутки).
Для оценки выживаемости использовался метод подсчета кумулятивной доли выживших (метод Каплан-Мейера), за критерий статистической значимости принималось p < 0,05. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере типа IBM PC/AT с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 и электронных таблиц Ехсе1 2007.
Результаты. Анализ результатов терапии проводился в группе пациентов, получающих терапию ИТК (в качестве терапии первой линии в России применяется иматиниб) более 12 месяцев на 01.07.2020 года (204 человека), 36 пациентов получает терапию менее 12 месяцев, эти пациенты в анализ не включались, 11 человек получают другие виды терапии. В результате проводимой таргетной терапии ИТК
1 поколения (иматинибом) полный клинико-гематологический ответ (ПКО) достигнут у 184 человек (90,2 %). Частичный цитогенетический ответ (ЧЦО) (ph + <35%) — у 6 человек (3 % больных), полный цитогенетический ответ (ПЦО) (ph +<0 %) — у 149 человек (73 %), таким образом, большой цитогенетический ответ (БЦО) получен у 155 человек (76 % пациентов). Большой молекулярный ответ (БМО, уровень гена BCR/ABL < 0,01 %, МО30) достигнут у 104 человек (51 % больных), при этом стабильный глубокий молекулярный ответ (отсутствие выявляемого гена BCR/ABL при чувствительности метода МО40 — МО50 в течение более
2 лет) — у 56 человек (27,4 %). Полученные результаты несколько ниже результатов исследования IRIS (5-летнее наблюдение) [17], а также аналогичных российских и зарубежных исследований, однако, статистически не отличаются. Так по данным Голенкова А. К. и соавт., 2012 [18], ПГО и БЦО получен у 93,2 % и 70,5 % пациентов соответственно. В исследовании Alsobhi E. et al., 2015 [19], ПГО, ПЦО и БМО достигнут у 93,1 %, 83,2 % и 61,4 % больных соответственно. В исследовании Nakamae H. et al., 2017 [20], ПЦО и БМО достигнут у 87 % и 74 % больных соответственно. Аналогичные результаты представлены и на педиатрической популяции в исследовании Smeding C. et al., 2019 [21], (ПГО у 100 % пациентов, ПЦО — у 92,8 % и БМО — у 64,3%).
В нашем регионе не удалось получить ПЦО у 55 человек. Первичная резистентность к има-
тинибу наблюдалась у 41 обследуемого (20,1 %), вторичная — у 14 (6,9 %) человек (9 больных утратили ПКГО и ПЦО, 5 — ПЦО и БМО). При анализе выписки льготных рецептов и индивидуального ежемесячного расхода иматиниба установлено, что у 15 больных с первичной резистентностью и у всех со вторичной резистентностью (всего 29 пациентов из 55-52,7 %) неэффективность терапии возникла в связи с нарушением пациентами режима приема препарата и уменьшением дозы, что может являться причиной незначительно меньших результатов терапии.
Мутации гена BCR/ABL выявлены у 4 обследованных: у одного — Е255К, Е275К и Y253H, у второго — М244Т/731, у третьего — Т3151, у четвертого — С250Е и Т3151. В результате первичной или вторичной резистентности к иматинибу, 18 человек из 55 были переведены на терапию ингибиторами тирозинкиназы 2 поколения (ИТК): 9 человек на терапию препаратом дазатиниб (по 100-140 мг в сутки), 7 больных — на терапию препаратом нилотиниб (800 мг в сутки) и 2 больных на препарат бозутиниб. На фоне проводимой терапии ИТК 2 поколения у 17 человек из 18 сохраняется полный клинико-гематологический ответ (94,4 %), у 12 — достигнут полный цитогенетический ответ (66,7 %) и у 10 — большой молекулярный ответ (55,5 %), из них одному пациенту в ФА после достижения БМО в октябре 2018 г. проведена аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток.
В группе больных, получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы, медиана общей выживаемости (ОВ) не достигнута, 5-летняя ОВ на ИТК 1-11 поколения составила 90 %, бессобытийная выживаемость (БСВ) — 80,3 %, выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 86,7 %, 10-летняя ОВ — 77 %, расчетная 15-летняя ОВ — 62 %. Полученные результаты соответствуют данным других авторов: Ка^агДап Н. М. (2012) [22], А^оЪЫ Е. е1 а1., 2015 [19].
Летальность пациентов за период с 2004 г. по 2020 г. составила 37 человек из 251 (14,7 %). У 20 пациентов из 37 (54 %) это было обусловлено постоянным нарушением больными рекомендаций врача и режима приема ИТК, вследствие чего развилась резистентность к терапии и прогрессирование основного заболевания. У 9 человек (24,3 % случаев) летальность была связана с имеющейся у пациента сопутствующей патологией при достижении полного цитоге-нетического и большого молекулярного ответа
(вторые опухоли — у трёх человек (солидные опухоли молочной железы, толстого кишечника, простаты), патология сердечно-сосудистой системы диагностирована у шести). Только в 21,6 % случаев (8 больных из 37), летальность была связана с первичной резистентностью к ИТК и прогрессированием ХМЛ.
Заключение. Полученные эпидемиологические данные свидетельствуют о неуклонном значительном повышении распространенности хронического миелолейкоза, что связано с увеличением продолжительности и улучшением качества жизни больных, с достижением длитель-
ной стойкой цитогенетической и молекулярной ремиссии и максимального уровня минимальной резидуальной болезни (глубокого молекулярного ответа МО4,0-50). Регулярное наблюдение за эффективностью терапии необходимо осуществлять, согласно рекомендациям European Leukemia Net, 2013 г. [1]. Неудача терапии, про-грессирование в фазу акселерации и бластного криза связаны с первичной и вторичной резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы, при этом в половине случаев причиной резистентности является плохая приверженность пациентов к проводимому лечению.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. Источник финансирования Исследование не имело спонсорской поддержки Вклад авторов
Концепция и дизайн: Лямкина А. С. Сбор и обработка данных: все авторы Представление материалов исследования: все авторы Анализ и интерпретация: Лямкина А. С. Подготовка рукописи: Лямкина А. С. Окончательное одобрение рукописи: Поспелова Т. И.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Baccarani M., Deininger M. W., Rosti G. et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia // Blood.— 2013.— № 122.— P. 872-884
2. Hughes T., Deininger M., Hochhaus A. et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results // Blood.— 2006.— Vol. 108, № 1.— P. 28-37.
3. Туркина А. Г., Хорошко Н. Д. Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом // Москва.— 2008.— С. 3-6.
4. Зарицкий А. Ю., Ломаиа Е. Г., Виноградова О. Ю. и др. Факторы прогноза при терапии имати-ниба мезилатом у больных в хронической фазе Ph-позитивного хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного исследования в России // Терапевтический архив.— 2007.— Т. 79, № 8.— С. 17-22.
5. Apperley J. F.: Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia // Lancet Oncol.— 2007.— № 8.— P. 1018-1029.
6. Apperley J. F.: Part II: Management of resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia // Lancet Oncol.— 2007.— № 8.— P. 1116-1129.
7. Hochhaus A., Baccarani M., Deininger M. et al. Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib // Leukemia.— 2008.— № 22.—P. 1200-1206.
8. Kantarjian H. M., Giles F., Gattermann N., et al. Nilotinib (AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance // Blood.— 2008.— № 110.—P. 3540-3546.
9. Волкова М. А. Новые возможности в терапии хронического миелолейкоза: дазатиниб // Клиническая онкогематология.— 2008.— Т. 1, № 3.— С. 218-226.
10. Куликов С. М., Виноградова О. Ю., Челышева Е. Ю. и др. Заболеваемость хроническим миело-лейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009-2012 г. г. // Терапевтический архив.— 2014.— Т. 86, № 7.— С. 24-30.
11. Лазарева О. В., Туркина А. Г., Челышева Е. Ю. и др. Клиническая и гематологическая характеристика больных хроническим миелолейкозом в современных условиях: результаты российской части международного многоцентрового проспективного популяционного исследования EUTOS Population-based CML Study // Клиническая онкогематология.— 2017.— Т. 10, № 1.— С. 65-74.
12. Туркина А. Г., Голенков А. К., Напсо Л. И. и др. Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике: итоги многолетней работы // Эффективная фармакотерапия.— 2015.— № 10.— С. 10-15.
13. Hoffmann V. S., Baccarani M., Hasford J. et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European countries // Leukemia.— 2015.— Vol. 29, № 6.—P. 1336-1343.
14. Hehlmann R. Innovation in hematology. Perspectives: CML 2016 // Haematologica.— 2016.— Vol. 101, № 6.—P. 657-659.
15. Sokal J. E., Cox E. B., Baccarani M. et al. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia // Blood.— 1984.— № 63.— P. 789-799.
16. Hasford J., Baccarani M, Hoffmann V. et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score // Blood. —
2011.—Vol. 118, № 3.—P. 686-692.
17. Gambacorti C., Talpaz M., Sawyers C. et al. Five-year follow-up results of a phase II trial in patients with late chronic phase chronic myeloid leukemia treated with Imatinib who are refractory/intolerant of interferon alfa // Blood.— 2005.— Vol. 106, № 317а.— Abstr. 1089.
18. Голенков А. К., Высоцкая Л. Л., Трифонова Е. В. и др. Эффективность лечения больных хроническим миелолейкозом иматинибом в широкой клинической практике // Онкогематология.—
2012.— № 3.— С. 17-21.
19. Alsobhi E., Abrar M. B., Abdelaal M. et al. Response to imatinib therapy in adult patients with chronic myeloid leukemia in Saudi population: a single-center study // Leuk. Lymphoma.— 2015.—Vol. 56, № 4.—P. 882-886.
20. Nakamae H., Fujisawa S., Ogura M. et al. Dasatinib versus imatinib in Japanese patients with newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the DASISION5-year final report // Int J. Hematol.— 2017.— Vol. 105, № 6.—P. 792-804.
21. Smeding C., Szydlo A., Pieluszczak K. et al. Efficacy and safety of imatinib in paediatric CML — a single centre study // In Vivo.— 2019.— № 33.—P. 869-875.
22. Kantarjian H., O'Brien S., Garcia-Manero G. et al. Very long-term follow-up results of imatinib mesylate therapy in chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of interferon alpha therapy // Cancer.— 2012.— Vol. 118, № 12.— P. 3116-3122.
