CC BY
4921. Раянова Р. Н., Латыпова Л. Ф., Раянов Н. В., Крюкова А. Г. Диагностическое значение показателя фетального гемоглобина при железодефицитной анемии у новорожденных, рожденных у матерей с железодефицитной анемией // Медицинский вестник Башкортостана. 2020. Т. 15. №3 (87). С. 105-111.
22. Ломова Н. А., Дубровина Н. В., Докуева Р. С., Тютюник В. Л. Современные подходы к лечению железодефицитной анемии у беременных и родильниц // РМЖ. Мать и дитя. 2016. Т. 24. №15. С. 988-992.
23. Гуменная О. А., Хомякова А. В. Клинический случай тяжелой железодефицитной анемии в поликлинической практике // Смоленский медицинский альманах. 2017. №1. С. 101—104.
24. Железодефицитная анемия у беременных женщин: стратегия и тактика (пострелиз) // РМЖ. Мать и дитя. 2018. Т. 1. №1. С. 101—104.
25. Шерстнева Л. К., Трутнева И. А., Трефилова Н. А., Кокшарова О. В. Особенности развития детей первого года жизни, матери которых имели железодефицитную анемию в период беременности // Актуальные вопросы педиатрии: материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием (Пермь, 8 апреля 2017 г.). Пермь: Книжный формат, 2017. С. 263—266.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ (РостГМУ), г. Ростов-на-Дону.
Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №2 РостГМУ; e-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru.
Брагина Татьяна Владимировна — соискатель кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ; e-mail: tat.v.bragina@gmail.com. УДК 618.39—021.3
ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ
КАК ПРИЧИНА ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО ПРЕРЫВАНИЯ
БЕРЕМЕННОСТИ
Г. Ю. Спириденко, Ю. А. Петров
Аннотация. В настоящее время приоритетной проблемой не только врачей акушеров-гинекологов, но и государства в целом остается высокий процент репродуктивных потерь. Одной из основополагающих причин данных состояний является хронический эндометрит. Основными звеньями патогенеза самопроизвольных абортов являются морфологические и функциональные повреждения базального и функционального слоев эндометрия. Высокая распространенность, бессимптомное течение, отсутствие выраженных клинических проявлений и скрининговых исследований всех женщин репродуктивного возраста обусловливает необходимость поиска всех этиологических причин и патогенетических ме-
ханизмов данного заболевания. Это важно для профилактики развития хронического эндометрита и своевременной его терапии, способствующей предотвращению бесплодия или преждевременного прерывания беременности. При исследовании изменений иммунореактивности организма, эндокринного воздействия на эндометрий, его рецептивности возможно оценить прогноз уже сформировавшейся или только планируемой беременности.
Ключевые слова: хронический эндометрит, преждевременное прерывание беременности, эндометрий, рецептив-ность, эндометриальная дисфункция.
CHRONIC ENDOMETRITIS AS A CAUSE OF PREMATURE TERMINATION OF PREGNANCY
G. Yu. Spiridenko, Yu. A. Petrov
Annotation. Currently, high percentage of reproductive losses remains a priority problem not only for obstetricians and gynecologists, but also for the state as a whole. One of the underlying causes of these conditions is chronic endometritis. The main links in the pathogenesis of spontaneous abortions are morphological and functional damage to the basal and functional layers of the endometrium. The high prevalence, asymptomatic course, lack of pronounced clinical manifestations and screening studies of all women of reproductive age make it necessary
to search for all the etiological causes and pathogenetic mechanisms of this disease. This is important for the prevention of the development of chronic endometritis and its timely therapy, which helps to prevent infertility or premature termination of pregnancy. When studying changes in the immune response of the body, the endocrine effect on the endometrium, its receptivity, it is possible to assess the prognosis of an already formed or only planned pregnancy.
Keywords: chronic endometritis, premature termination of pregnancy, endometrium, receptivity, endometrial dysfunction.
В настоящее время актуальной остается проблема репродуктивных потерь — самопроизвольных абортов, неразвивающихся беременностей, неудачных попыток вспомогательных репродуктивных технологий. Одними из основополагающих причин данных состояний являются активное применение внутриматоч-ных методов контрацепции, широкое распространение латентно протекающих воспалительных заболеваний органов малого таза, проведение внутриматочных диагностических манипуляций и абортов, способствующих развитию хронического эндометрита. Гиподиагностика данного заболевания, связанная со стертостью клини-
ческой картины и отсутствием четких данных о причинах женского бесплодия и преждевременного прерывания беременности, обусловливает потребность в более подробном изучении вопросов этиологии, патогенеза и механизмов самопроизвольных абортов у этих пациенток [1].
Хронический эндометрит (ХЭ) — это патологический процесс, обусловленный морфофункциональными изменениями эндометрия, имеющими воспалительный генез и вызывающими нарушения циклической трансформации внутренней стенки матки и ее рецептивно-сти [2].
миыш
ИИ
Эпидемиология ХЭ не соответствует реальной картине. Это объясняется отсутствием скрининговой диагностики всех женщин репродуктивного возраста на наличие ХЭ, а также трудностями гистологической и морфологической верификации данной патологии. Распространенность заболевания варьирует от 11 до 96%. Наибольшая частота встречаемости хронического эндометрита (96%) наблюдается у женщин 25—36 лет, чей возраст представляет основной резерв реализации репродуктивного потенциала. При этом у 67% отмечается бесплодие трубного и маточного происхождения, у 61% — неудачные попытки использования методов вспомогательных репродуктивных технологий, у 74% — привычное невынашивание беременности и самопроизвольные аборты в анамнезе, у 55% — неразвивающаяся беременность и возникновение множественных осложнений беременности и родов [3, 4, 5].
При изучении этиологических факторов, способствующих развитию ХЭ, основная роль (96%) отводится первичному эндометриту, который развивается в результате непосредственного воздействия на эндометрий. В этой группе выделяется неспецифический и специфический ХЭ.
Неспецифический ХЭ обусловлен внутриматочными воздействиями (проведение диагностической гистероскопии с вакуум-аспирацией содержимого полости матки, гистеросальпингографии, биопсии эндометрия, внутриматочная контрацепция, нерезультативное использование методов вспомогательных репродуктивных технологий — экстракорпорального оплодотворения, переноса эмбрионов, интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов мужа или донорских сперматозоидов), лучевой терапией органов малого таза, дисбиозом влагалища (бактериальный вагиноз, вагинальный кандидоз), который способствует персистен-ции патогенных возбудителей и восходящему распространению их в полость матки, ВИЧ-инфекцией [6]. При этом ношение внутриматочной спирали в течение 1—5 лет значительно не увеличивает частоту развития ХЭ, тогда как при удлинении срока использования до 5—12 лет риск возрастает в 2—3 раза. Также на частоту возникновения ХЭ влияют условия, при которых производилась установка внутриматочной спирали: после искусственного аборта признаки ХЭ наблюдаются в 14% случаев, при введении вне аборта — на 4% меньше [7].
Специфический ХЭ обусловлен воздействием бактерий (Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum), вирусов (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, энтерови-русы), Mycoplasma genitalium, простейших (Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii, Schistosoma spp.), грибов, паразитов и способен развиваться на фоне сарко-идоза. Заболевание может протекать в виде моноинфекции или вызываться полимикробной ассоциацией. В 85% случаев у женщин с персистенцией условно патогенных микроорганизмов гистологически подтверждается диагноз ХЭ. В 4% случаев эндометрит вторич-
ный. Он обусловлен распространением патогенных микроорганизмов из очагов хронической инфекции гематогенным и лимфогенным путями. Важным фактором риска развития ХЭ также является социальное неблагополучие (беспорядочные половые связи, ранний дебют половой жизни, отказ от использования барьерных методов контрацепции мужчинами, половые отношения во время менструации, курение, алкоголизм, наркомания) [8, 9].
Многочисленные исследования подтверждают возникновение при ХЭ морфологических изменений как в базальном, так и в функциональном слоях эндометрия. Основным патогенетическим механизмом является хроническое воспаление, так как оно выступает универсальным защитным механизмом на действие патогенов. Постоянному поддержанию длительно текущего хронического воспаления способствует несостоятельность факторов местной противоинфекционной защиты, так как основными звеньями хронического воспалительного процесса являются дисбаланс иммунной системы и присутствие патогенов. Персистенция в полости матки микроорганизмов вызывает не только токсическое влияние на эндометрий, его деструкцию, но и подавление фагоцитарной активности полиморф-ноядерных лейкоцитов, способствующее развитию незавершенного фагоцитоза [8]. При ХЭ наблюдается развитие хронического продуктивного интерстициаль-ного воспаления с преобладанием пролиферативных процессов. Продолжительное воздействие микробных патогенов вызывает активацию провоспалительных цитокинов, в результате чего наблюдаются микро-циркуляторные нарушения, активное движение лейкоцитов в зону повреждения, активация нейтрофилов и макрофагов. Макрофаги, в свою очередь, секрети-руют VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста, который приводит к стимуляции пролиферации эндотелиальных клеток и ангиогенезу в эндометрии, что вызывает увеличение проницаемости сосудистой стенки. Наибольшая активность VEGF наблюдается в секреторную фазу менструального цикла. Макрофа-гальные клетки также осуществляют секрецию интер-лейкинов 1, 2, 5, 6, 8, которые стимулируют активацию лимфоцитов и факторов роста (туморнекротизирую-щий фактор альфа, фактор роста эндотелия сосудов, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобные факторы роста, фактор роста фибробластов, фактор роста кератиноцитов), способствующих пролиферации Т- и В-лимфоцитов, эндотелиоцитов, тромбоцитов, вызывающих секрецию активных форм кислорода и H2O2, которые, в свою очередь, способствуют развитию окислительного стресса, гиперсекреции свободных радикалов, нарушениям антиоксидантной защиты и деструктивным процессам. Усугубляют деструктивные процессы в эндометрии гидролитические ферменты — фосфатазы, протеазы и др., синтезируемые макрофагами. Они способствуют изменению структуры экстрацеллюлярного матрикса, неоангиогенезу, апоптозу эндотелиальных клеток. Эндотелиальная
дисфункция обусловливает продукцию простацикли-на и тромбоксана, стимулирующих тромбообразова-ние и нарушение микроциркуляции в эндометрии [8, 10]. Это подтверждается при доплерометрии сосудов матки женщин с ХЭ: у 91% обследованных пациенток выявляются нарушения кровотока в сосудах матки, характеризующиеся трудностью визуализации базаль-ных и спиральных артерий, в 50% случаев отмечается несимметричность кровоснабжения миометрия и снижение конечной диастолической скорости в артериях матки в 1,5—2 раза, в 40% случаев — снижение индекса резистентности на уровне базальных артерий [11]. Важную роль в процессе активации макрофагов играют также эндотоксины грамотрицательных микроорганизмов. При этом при прогрессировании ХЭ выделение эндотоксинов нарастает, и развивается порочный круг с постепенным ухудшением морфофункциональных свойств эндометрия.
В результате вышеперечисленных процессов при гистероскопии отсутствуют специфические изменения эндометрия, однако в ряде случаев визуализируется серозный, геморрагический или гнойный экссудат, увеличение толщины эндометрия, фиброзные спайки. Исследование гистероскопических картин эндометрия при ХЭ позволило выделить три морфологических типа строения слизистой оболочки матки. Наиболее часто встречающимся типом является смешанный, наблюдающийся у 47% женщин. Он характеризуется бледно-розовым цветом слизистой оболочки, неравномерным распределением окраски с преобладанием участков гиперемии — в 50% случаев, неодинаковой толщиной — в 77% случаев, чередованием участков истончения и гиперплазии эндометрия, усилением сосудистого рисунка, полиповидными разрастаниями — в 62% случаев. В 30% случаев визуализируется гиперпластический тип строения, визитной карточкой которого является сочетание отека стромы, гиперемии слизистой и микрополипов, которые наблюдаются в 82% случаев. Значительно реже фигурирует гипопластический тип (23%). При этом отмечаются бледность слизистой оболочки, неравномерность толщины с преобладанием истончения, отсутствие выраженности сосудистого рисунка, редкая встречаемость стромального отека. При этом частота распространенности среди женщин с ХЭ ранних репродуктивных потерь составила: 35% — при смешанном типе, 33% — при гиперпластическом и 32% — при гипопластическом, что свидетельствует об отсутствии зависимости между гистологическим типом ХЭ и частотой преждевременного прерывания беременности [12].
Исходя из сказанного выше, необходимо подробнее рассмотреть влияние ХЭ на течение беременности и определить ведущие причины высокой распространенности преждевременного ее прерывания.
Для правильной имплантации и дальнейшего развития беременности необходимо соблюдение трех факторов: иммуносупрессия в организме матери, генетически и морфологически правильно сформированный
эмбрион, структурная и функциональная полноценность эндометрия. Имплантация — процесс сложной интеграции плодного яйца и клеток эндометрия. При ХЭ наблюдается утрата слизистой оболочкой матки способности к правильному взаимодействию [13, 14].
В последнее время важным аспектом рассматривается рецептивность эндометрия. Это комплекс структурно-функциональных характеристик с четкими временными и пространственными константами, определяющий способность эндометрия к имплантации. Среди маркеров рецептивности выделяют факторы роста, молекулы адгезии, цитокины, пиноподии эндометрия и т. д. Именно поэтому необходимо детальное рассмотрение всех аспектов, так или иначе воздействующих на рецептивность эндометрия [15].
В норме после оплодотворения эндометрий подвергается перестройке не только структурной, но и функциональной, что способствует оптимальной имплантации и выживанию эмбриона. При ХЭ происходит десинхронизация дифференцировки, проявляющаяся мозаичностью строения слизистой оболочки матки с чередованием фиброза, полипоза и атрофии, что связано с выраженной экспрессией эстрогеновых рецепторов и снижением экспрессии к прогестероновым рецепторам, что способствует прерыванию беременности на ранних стадиях [1]. Ранее считалось, что прогестероновый фактор является ведущим в патогенезе прерывания беременности, так как прогестерон выступает главным активатором децидуальных превращений эндометрия, роста, развития, васкуля-ризации миометрия, нейтрализатором пагубного действия окситоцина в период вынашивания беременности, снижает синтез простагландинов. Действительно, в нормальном эндометрии при развитии беременности отмечается продукция лимфоцитами прогестеронин-дуцированного блокирующего фактора, который предотвращает отторжение плодного яйца посредством изменения иммунной реакции в сторону образования Т-хелперов 2 типа. При ХЭ отмечается дефицит про-гестерониндуцированного блокирующего фактора, что обусловливает активацию агрессивных натуральных киллеров (0016, 0056) и иммунного ответа посредством Т-хелперов 1 типа, а не Т-хелперов 2 типа, которые поддерживают иммунный гомеостаз на локальном уровне. При участии в иммунном ответе матери лим-фокинактивированных NK-лимфоцитов происходит эмбриотоксическое воздействие с выделением про-воспалительных цитокинов, что сопровождается нарушением пролиферации, нормальной циклической трансформации внутренней стенки матки, активацией протромбиназы, образованием гематом, тромбов, нарушением микроциркуляции в эндометрии. Туморне-кротизирующий фактор альфа и интерферон-гамма активируют апоптотический процесс в ворсинчатом цитотрофобласте. Совокупность данных факторов приводит к прерыванию беременности. Если беременность не прерывается на ранних сроках, в дальнейшем
миыш
шп
происходит развитие плацентарной недостаточности [8, 16, 17].
Однако анализ современных данных подтверждает, что прогестероновый фактор является не единственным в патогенезе самопроизвольного прерывания беременности. При хроническом воспалительном изменении эндометрия наблюдается недоразвитие железистого и стромального компонентов, что приводит к снижению секреции белков, способствующих сохранению беременности — альфа-2-микроглобулина фертильности, синтезируемого железами матки, и плацентарного альфа-1-микроглобулина, характеризующего процесс децидуализации эндометрия. Данные белки совместно с инсулиноподобными факторами роста охраняют уязвимое плодное яйцо и в дальнейшем эмбрион от воздействия на него иммунологических материнских факторов, сохраняя его оптимальное микроокружение. Важен также факт нарушений структуры стромы эндометрия, обусловленный несоответствием процентного содер-
жания коллагена 1 и 3 типов при преобладании коллагена 1 типа и появлением мерозина. Это вызвано несостоятельностью иммунного фактора эндометрия, дисбалансом факторов роста, протеаз, ингибиторов протеаз, увеличением в эндометрии количества лимфоцитов, макрофагов, фибробластов, которые вызывают ремоделирование слизистой оболочки матки с прогрессирующим коллагенообразованием и атрофией железистого аппарата, что также индуцирует самопроизвольные аборты [17].
Таким образом, широкая распространенность хронического эндометрита среди женщин репродуктивного возраста, высокая частота самопроизвольных прерываний беременности и других осложнений является важным стимулом для поиска новых, ранее неизученных иммунологических механизмов патогенеза. Это способствует большей настороженности врачей акушеров-гинекологов, активному поиску оптимальных методов диагностики, терапии и профилактики данного заболевания.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Шуршалина А. В. Хронический эндометрит: современные взгляды на проблему // Consilium Medicum. 2011. №6. С. 36—39.
2. Петров Ю. А. К вопросам патогенеза хронического эндометрита // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2011. №6. С. 386—392.
3. Рудакова Е. Б., Лобода О. А. Хронический эндометрит в аспекте результативности программ экстракорпорального оплодотворения // Лечащий врач. 2012. №11. С. 22.
4. Ковалева Т. Д., Черенкова Г. Г. Проблемы невынашивания беременности у пациенток с хроническим эндометритом // Сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-практической конференции с международным участием. 2014. №1. С. 190 — 193.
5. Феоктистов А. А., Овсянникова Т. В., Камилова Д. П. Роль хронического эндометрита в клинике женского бесплодия // Эффективная фармакотерапия. 2012. №18. С. 10 — 13.
6. Хашукоева А. З., Водяник Н. Д., Хлынова С. А., Цомаева Е. А. Хронический эндометрит — проблема и решения // Лечащий врач. 2012. №3. С. 42.
7. Петров Ю. А. Воздействие продолжительной внутриматочной контрацепции на эндометрий // Современные проблемы науки и образования. 2016. №5. С. 6.
8. Овчарук Э. А. Хронический аутоиммунный эндометрит как одна из главных причин нарушения репродуктивной функции (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. 2013. №1. С. 25—36.
9. Кобаидзе Е. Г. Особенности влагалищной и кишечной микрофлоры у больных с хроническим эндометритом в контексте исследования клеточного иммунитета // Российский вестник акушера-гинеколога. 2019. №1. С. 80—85.
10. Унанян А. Л., Сидорова И. С., Аракелов С. Э., Полонская Л. С., Коссович Ю. М., Кадырова А. Э., Бабурин Д. В. Хронический цервицит и хронический эндометрит: общие аспекты патогенеза и патогенетической терапии // Медицинский совет. 2013. №4. С. 88—94.
11. Radzinsky V. E., Kostin I. N., Polina M. L., Petrov Y. A., Gasanova B. M. Diagnostic significance of chronic endometritis macrotypes differentiation among women with reproductive losses // Gynecological Endocrinology. 2017. V. 33. S1. P. 36—40.
12. Петров Ю. А. Гистероскопическая характеристика эндометрия женщин с ранними репродуктивными потерями // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2011. №5. С. 243—247.
13. Казачков Е. Л., Воропаева Е. Е., Казачкова Э. А., Затворницкая А. В., Дуб А. А., Мирошниченко Л. Е. Морфологическая характеристика эндометрия у пациенток с миомой матки и хроническим эндометритом при бесплодии // Архив патологии. 2019. №6. С. 41 — 48.
14. Манухин И. Б., Гогсадзе Л. Г., Гогсадзе И. Г., Пономарева Ю. Н. Клинико-морфологическое обоснование прегравидарной подготовки у пациенток с хроническим эндометритом // Лечащий врач. 2014. №6. С. 76.
15. Казачков Е. Л., Казачкова Э. А., Воропаева Е. Е., Хелашвили И. Г., Мирошниченко Л. Е. Морфофункциональная характеристика рецептивности слизистой оболочки матки при хроническом эндометрите // Научные ведомости. Серия: Медицина. Фармация. 2013. №25. С. 127—131.
16. Петров Ю. А. Оценка адаптационного и иммунного резерва женщин с хроническим эндометритом в зависимости от объема реабилитационной терапии // Валеология. 2016. №2. С. 35—39.
17. Данусевич И. Н. Состояние эндокринной и иммунной систем у женщин с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2013. №8. С. 108—111.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ (РостГМУ), г. Ростов-на-Дону.
Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №2 РостГМУ;
e-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru.
Спириденко Галина Юрьевна — соискатель кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ.
www.akvarel2002.ru
